本申請是中國專利申請?zhí)?01280054425.x(申請日：2012年11月14日；發(fā)明名稱：抗il-36r抗體)的分案申請。序列表本申請案含有已以ascii格式經(jīng)由efs-web遞交的序列表且其以引用的方式整體并入本文中。該ascii拷貝在2012年11月12日創(chuàng)建，命名為09-0583wo.txt且大小為147,390個(gè)字節(jié)?！景l(fā)明所屬的
技術(shù)領(lǐng)域：
】一般而言，本發(fā)明是關(guān)于用于診斷及治療用途的抗il-36r抗體。該等抗體可用于包含該等化合物的醫(yī)藥組合物及套組中。該等抗體可用于治療人類中的各種疾病或病癥(例如免疫學(xué)疾病、發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、纖維變性疾病及呼吸疾病)的方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞因子的il-1家族是由11個(gè)不同配體組成，即il-1α(亦稱為il-1f1)、il-1β(il-1f2)、il-1受體拮抗劑(il-1ra或il-1f3)、il-18(il-1f4)、il-1f5至il-1f10及il-1f11(或il-33)。已知il-1α及il-1β誘導(dǎo)與i型il-1受體(il-1ri)結(jié)合的促發(fā)炎活性及常見共受體il-1受體輔助蛋白(il-1racp)的募集，而il-1ra作為與il-1ri結(jié)合的il-1的競爭性抑制劑起作用，從而發(fā)揮抗發(fā)炎活性。大量研究報(bào)導(dǎo)il-18是為ifn-γ的誘導(dǎo)物的促發(fā)炎細(xì)胞因子，而il-33是闡述為參與(具體而言)th2反應(yīng)的控制的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。藉助在dna數(shù)據(jù)庫中搜索il-1的同系物來識別-1家族的新成員(包括il-1f5、il-1f6、il-1f8及il-1f9)。在人類及小鼠中，所有編碼該等細(xì)胞因子的基因映像至小于300kb的染色體2q，其中其由il1a、il1b及il1rn基因側(cè)接。il-1f6、il-1f8及il-1f9與il-1及il-1ra共享21％至37％氨基酸序列同源性，而il-1f5與il-1ra展示52％氨基酸序列同源性，此表明il-1f5可代表內(nèi)源性受體拮抗劑。il-1f6、il-1f8及il-1f9與il-1rrp2(il-1r家族的受體)結(jié)合，且使用il-1racp作為共受體來刺激與那些由il-1誘導(dǎo)的信號類似的細(xì)胞內(nèi)信號，而顯示il-1f5抑制過表達(dá)il-1rrp2的jurkatt細(xì)胞中il-1f9誘導(dǎo)的nf-κb活化。如il-1β一般，所有該等il-1同系物缺少前導(dǎo)肽且不能藉助常規(guī)分泌途徑來釋放，但研究表明il-1rrp2激動(dòng)劑的釋放可藉由與那些調(diào)節(jié)il-1β分泌的機(jī)制不同的機(jī)制來控制。為認(rèn)可該等細(xì)胞因子的具體生物學(xué)效應(yīng)并確認(rèn)其全部與同一受體結(jié)合，最近已提出修正il-1同系物的命名法。因此，il-1rrp2現(xiàn)稱為il-36r，且其配體命名為il-36α(il-1f6)、il-36β(il-1f8)及il-36γ(il-1f9)。另外，已顯示發(fā)揮受體拮抗劑活性的il-1f5已重命名為il-36ra。il-36α、il-36β及il-36γ的信使rna在若干組織中、具體而言在暴露于病原體及皮膚中的內(nèi)部上皮組織中大量表達(dá)。令人感興趣的，il-36ra及il-36α的表達(dá)在il-1β/tnf-α刺激的人類角化細(xì)胞中顯著上調(diào)，且il-36ra及il-36γmrna在牛皮癬損傷皮膚中極大增加。此外，在tnf-α及ifn-γ刺激后，人類角化細(xì)胞中的il-36γ蛋白質(zhì)產(chǎn)生提高。在慢性腎病中亦報(bào)導(dǎo)升高的il-36αmrna及蛋白質(zhì)表達(dá)。在角化細(xì)胞中過表達(dá)il-36α的轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)與牛皮癬共有一些特征的發(fā)炎性皮膚損傷。當(dāng)轉(zhuǎn)基因小鼠與缺乏il-36ra的小鼠雜交時(shí)，此表現(xiàn)型更嚴(yán)重，此支持il-36ra在活體內(nèi)的調(diào)節(jié)功能。若利用12-o-十四?；鸩ù?3-乙酸酯治療角化細(xì)胞特異性il-36α轉(zhuǎn)基因小鼠，則該等小鼠中的發(fā)炎皮膚病狀與人類牛皮癬甚至更類似，其在組織學(xué)上、分子上及在其對治療法的反應(yīng)上與人類疾病類似。此外，當(dāng)利用抗il-36r抗體治療免疫缺陷型小鼠時(shí)，移植至該小鼠的人類牛皮癬損傷皮膚正?；?，此證明需要il-36軸來維持人類牛皮癬皮膚中的損傷表現(xiàn)型。該等數(shù)據(jù)合起來指示il-36r配體(包括il-36α、il-36β及il-36γ)在活體外及活體內(nèi)發(fā)揮促發(fā)炎效應(yīng)且il-36ra作為天然拮抗劑起作用，由此模擬il-1/il-1ra系統(tǒng)。因此，有證據(jù)證明許多疾病病狀中涉及il-36r配體，且業(yè)內(nèi)需要靶向此途徑、具體而言用于治療發(fā)炎性疾病的新治療劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明藉由提供與il-36r結(jié)合的生物治療藥物、具體而言抗體來解決上文需要。在一方面中，本發(fā)明抗體阻斷il36配體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)(α、β及/或γ)。在一方面中，本發(fā)明抗體可用于(例如)治療諸如牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、硬皮病、copd及慢性腎病等疾病中上皮介導(dǎo)的發(fā)炎/纖維變性。在一方面中，本發(fā)明提供抗具有一或多種以下性質(zhì)的il-36r抗體。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有較高分子/細(xì)胞結(jié)合效能。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體以kd<0.1nm與人類il-36r結(jié)合。在又一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體、具體而言人類化抗il-36r抗體以kd<50pm與人類il-36r結(jié)合。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體以ec90<5nm與il-36r表達(dá)細(xì)胞結(jié)合。在另一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有較高的基于細(xì)胞的功能阻斷效能。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體在疾病相關(guān)細(xì)胞以及原代細(xì)胞中以ic90<5nm阻斷所有三種il-36r激動(dòng)配體(α、β、γ)。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有上文所述的分子/細(xì)胞結(jié)合效能及基于細(xì)胞的功能阻斷效能。在又一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體對人類il-1r1或il-36r陰性細(xì)胞是具有高選擇性、例如大于1000倍的選擇性。在又一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體不與人類il-1r1或il-36r陰性細(xì)胞是結(jié)合。在實(shí)施方案一中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其以等于或<0.1nm的kd與人類il-36r結(jié)合。在實(shí)施方案二中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或抗原結(jié)合片段是單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。在實(shí)施方案三中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一或二的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或抗原結(jié)合片段是人類化的抗體或其抗原結(jié)合片段。在實(shí)施方案四中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案三的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其以等于或<50pm的kd與人類il-36r結(jié)合。在實(shí)施方案五中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一至實(shí)施方案四中任一者的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其不與人類il-1r1結(jié)合。在實(shí)施方案六中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35、102、103、104、105、106或140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案七中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:102(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案八中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案九中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案十中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:105(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案十一中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:106(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案十二中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案六的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案十三中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含seqidno:76、77、78、79、80、81、82或83中的任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；及包含seqidno:87、88、89、90、91、92、93、94或95中的任一者的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案十四中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案十三的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:87的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:88的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:89的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案十五中，本發(fā)明提供抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:87的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:88的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:89的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案十六中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63或64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。在實(shí)施方案十七中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含seqidno:84、85或86中的任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；及包含seqidno:96、97、98、99、100或101中的任一者的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案十八中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案十七的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:85的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:100的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:85的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:101的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案十九中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案十七的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:86的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:100的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:86的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:101的重鏈可變區(qū)。在實(shí)施方案二十中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含seqidno:114、115、116、117、118、119、120或121中任一者的氨基酸序列的輕鏈；及包含seqidno:125、126、127、128、129、130、131、132或133中的任一者的氨基酸序列的重鏈。在實(shí)施方案二十一中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。在實(shí)施方案二十二中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。在實(shí)施方案二十三中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。在實(shí)施方案二十四中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。在實(shí)施方案二十五中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。在實(shí)施方案二十六中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。在實(shí)施方案二十七中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含seqidno:122、123或124中的任一者的氨基酸序列的輕鏈；及包含seqidno:134、135、136、137、138或139中的任一者的氨基酸序列的重鏈。在實(shí)施方案二十八中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十七的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。在實(shí)施方案二十九中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案二十七的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:139的重鏈。在實(shí)施方案三十中，本發(fā)明提供根據(jù)二十七的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:124的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。在實(shí)施方案三十一中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案三十二中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。在實(shí)施方案三十三中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。在實(shí)施方案三十四中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案一的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。在一實(shí)施方案中，根據(jù)實(shí)施方案一至三十四中的任一者的抗體或其抗原結(jié)合片段是單克隆抗體。在一實(shí)施方案中，根據(jù)實(shí)施方案一至三十四中的任一者的抗體或其抗原結(jié)合片段是人類化的抗體。在一實(shí)施方案中，根據(jù)實(shí)施方案一至三十四中的任一者的抗體或其抗原結(jié)合片段是單克隆人源化抗體。在實(shí)施方案三十五中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:21(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:30(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:39(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:48(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:57(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:67(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:22(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:31(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:40(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:49(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:58(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:68(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:23(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:32(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:41(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:50(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:59(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:69(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:24(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:33(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:42(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:51(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:60(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:70(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:25(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:34(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:43(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:52(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:61(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:71(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:28(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:37(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:46(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:55(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:65(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:74(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:29(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:38(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:47(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:56(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:66(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:75(h-cdr3)。在實(shí)施方案三十六中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:1的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:11的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:2的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:12的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:3的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:13的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:4的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:14的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:5的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:15；的重鏈可變區(qū)或包含氨基酸序列seqidno:6的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:16的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:7的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:17的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:8的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:18的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:9的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:19的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:10的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:20的重鏈可變區(qū)。在又一實(shí)施方案三十七中，本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)先前實(shí)施方案中的任一者的抗體或抗原結(jié)合片段及醫(yī)藥上可接受的載劑。在又一實(shí)施方案三十八中，本發(fā)明提供根據(jù)先前實(shí)施方案中的任一者的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其用于醫(yī)學(xué)中。在又一實(shí)施方案三十九中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案1至37中任一者的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其中該用途是治療發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性或癌癥。在又一實(shí)施方案四十中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案1至37中任一者的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其中該用途是用于治療牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘或關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎。在又一實(shí)施方案四十一中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案1至37中任一者的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其中該用途是用于治療發(fā)炎性腸疾病。在再一實(shí)施方案四十二中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案41的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其中該疾病是克隆氏病(crohnsdisease)。在另一實(shí)施方案四十三中，本發(fā)明提供治療疾病的方法，該方法包含向有需要的患者投與根據(jù)實(shí)施方案1至37中任一者的抗體或抗原結(jié)合片段或醫(yī)藥組合物，其中該疾病是選自發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性及癌癥。在另一實(shí)施方案四十四中，本發(fā)明提供根據(jù)實(shí)施方案43的方法，其中該疾病是選自牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘及關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎。在再一實(shí)施方案四十五中，本發(fā)明提供治療克隆氏病的方法。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涵蓋：-分離多核苷酸，其包含編碼本發(fā)明的抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段的序列，較佳dna或rna序列；-本發(fā)明的分離多核苷酸，其編碼藉由seqidno.1至140中的一或多者定義的序列；-載體，其包含本發(fā)明的多核苷酸，較佳為表達(dá)載體，更佳為包含本發(fā)明多核苷酸與表達(dá)控制序列功能聯(lián)結(jié)的載體；-宿主細(xì)胞，其包含本發(fā)明多核苷酸及/或本發(fā)明載體；-產(chǎn)生本發(fā)明的抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段的方法，較佳重組產(chǎn)生方法，其包含使用本發(fā)明多核苷酸及/或本發(fā)明載體及/或本發(fā)明宿主細(xì)胞；-此一方法較佳包含以下步驟：(a)在允許抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段表達(dá)的條件下培養(yǎng)宿主細(xì)胞及(b)回收抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段；-診斷套組或診斷方法，其包含本發(fā)明的抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段或其使用；-本發(fā)明的診斷套組或診斷方法，其用于診斷發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性、癌癥、牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎或克隆氏病?！靖綀D簡述】圖1：il-36拮抗配體(il-36ra/il1f5、il-38/ilf10)抑制信號傳導(dǎo)級聯(lián)。圖2：基因芯片分析表明il-36r配體在牛皮癬皮膚中上調(diào)(il-36ra、il-36α及il-36γ)。圖3：使用人類皮膚切片的表現(xiàn)剖面。經(jīng)福爾馬林(formalin)固定，石蠟包埋且使用抗體33d10進(jìn)行抗體滴定。圖4：評估人類皮膚切片的表皮厚度的方法?！緦?shí)施方式】本發(fā)明是關(guān)于抗il-36r抗體。在一方面中，本發(fā)明抗體在(例如)人類中是用于診斷及治療用途。本發(fā)明提供與il-36r、具體而言人類il-36r結(jié)合的抗體。本發(fā)明亦是關(guān)于結(jié)合il-36r的人源化抗體。在具體實(shí)施方案中，已基于某些主要小鼠抗體的序列確定該等人源化抗體的序列。不希望受此理論限制，認(rèn)為抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段與人類il-36r結(jié)合且從而干擾il-36激動(dòng)劑的結(jié)合，且這樣做時(shí)至少部分地阻斷自il-36r至發(fā)炎媒介物的信號傳導(dǎo)級聯(lián)。此藉由圖1來圖解說明。在一方面中，本發(fā)明抗體是用于人類疾病模型。il-36r亦稱為il-1rl2及il-1rrp2。已報(bào)導(dǎo)，il-36激動(dòng)配體(α、β或γ)藉由接合il-36受體、然后與il-1受體輔助蛋白(il-1racp)形成異源二聚體來起始信號傳導(dǎo)級聯(lián)。il-36拮抗配體(il-36ra/il1f5、il-38/ilf10)抑制信號傳導(dǎo)級聯(lián)(參見圖1)。在一方面中，本發(fā)明提供抗具有一或多種以下性質(zhì)的il-36r抗體。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有較高分子/細(xì)胞結(jié)合效能。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體以kd<0.1nm與人類il-36r結(jié)合。在又一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體、具體而言人類化抗il-36r抗體以kd<50pm與人類il-36r結(jié)合。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體以ec90<5nm與il-36r表達(dá)細(xì)胞結(jié)合。在另一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有較高的基于細(xì)胞的功能阻斷效能。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體在疾病相關(guān)細(xì)胞以及原代細(xì)胞中以ic90≤5nm阻斷所有三種il-36r激動(dòng)配體(α、β、γ)。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體具有上文所述的分子/細(xì)胞結(jié)合效能及基于細(xì)胞的功能阻斷效能。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體是人源化抗體。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體是單克隆抗體。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體是全長抗體。在一方面中，本發(fā)明的抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體，例如全長人類化單克隆抗體。本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段識別特異性“il-36r抗原表位”或“il-36r表位”。如本文所用，該等術(shù)語是指能夠與抗il-36r抗體產(chǎn)生免疫反應(yīng)性的分子(例如，肽)或分子片段。最常見表位是蛋白質(zhì)、短寡肽、寡肽模擬物(即，模擬il-36r抗原的抗體結(jié)合性質(zhì)的有機(jī)化合物)或其組合。認(rèn)為抗體的肽或多肽表位的最小尺寸是約4個(gè)至5個(gè)氨基酸。肽或多肽表位含有(例如)至少7個(gè)氨基酸或(例如)至少9個(gè)氨基酸或(例如)介于約15個(gè)至約20個(gè)之間的氨基酸。由于抗體可識別呈三級形式的抗原肽或多肽，故包含表位的氨基酸不需為鄰接的，且在一些情形下，可甚至不在同一肽鏈上。表位可藉由業(yè)內(nèi)已知的各種技術(shù)來測定，例如x射線結(jié)晶學(xué)、氫/氘交換質(zhì)譜法(hxms)、定點(diǎn)誘變、丙胺酸掃描誘變及肽篩選法?？贵w或免疫球蛋白的一般化結(jié)構(gòu)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。該等分子是通常為約150,000道耳頓(dalton)的異源四聚體糖蛋白，其由兩個(gè)相同輕(l)鏈及兩個(gè)相同重(h)鏈組成且通常稱為全長抗體。每一輕鏈?zhǔn)墙逵梢粋€(gè)二硫鍵與重鏈共價(jià)連接而形成異源二聚體，且異源四聚體分子是藉助異源二聚體中兩個(gè)相同重鏈之間的共價(jià)二硫鍵來形成。盡管輕鏈及重鏈?zhǔn)墙逵梢粋€(gè)二硫鍵連接在一起，但兩個(gè)重鏈間的二硫鍵數(shù)可隨免疫球蛋白同型而變。每一重鏈及輕鏈亦具有規(guī)則間隔的鏈內(nèi)二硫鍵。每一重鏈在胺基末端具有可變結(jié)構(gòu)域(vh)，的后是三個(gè)或四個(gè)恒定結(jié)構(gòu)域(ch1、ch2、ch3及ch4)，以及ch1與ch2之間的鉸鏈區(qū)。每一輕鏈具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，即胺基末端可變結(jié)構(gòu)域(vl)及羧基末端恒定結(jié)構(gòu)域(cl)。vl結(jié)構(gòu)域與vh結(jié)構(gòu)域非共價(jià)結(jié)合，而cl結(jié)構(gòu)域通常經(jīng)由二硫鍵與ch1結(jié)構(gòu)域共價(jià)連接。據(jù)信，特定氨基酸殘基在輕鏈可變結(jié)構(gòu)域與重鏈可變結(jié)構(gòu)域的間形成接口(chothia等人，1985,j.mol.biol.186:651-663)?？勺兘Y(jié)構(gòu)域在本文中亦稱為可變區(qū)。在不同抗體間，可變結(jié)構(gòu)域內(nèi)的某些結(jié)構(gòu)域廣泛不同，即具有“超變性”。該等超變結(jié)構(gòu)域含有直接參與每一特定抗體與其特異性抗原決定簇的結(jié)合及特異性的殘基。輕鏈可變結(jié)構(gòu)域與重鏈可變結(jié)構(gòu)域二者中的超變性均集中于三個(gè)稱為互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)或超變環(huán)(hvl)的區(qū)段中。cdr是藉由以下文獻(xiàn)中的序列比較來定義：kabat等人，1991，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest，第5版，publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.，而hvl(在本文中亦稱為cdr)是根據(jù)可變結(jié)構(gòu)域的三維結(jié)構(gòu)在結(jié)構(gòu)上定義，如chothia及l(fā)esk,1987,j.mol.biol.196:901-917中所述。其中該兩種方法識別的cdr略有不同。如由kabat所定義，在輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中，cdr-l1大致位于殘基24-34處，cdr-l2大致位于殘基50-56處，且cdr-l3大致位于殘基89-97處；在重鏈可變結(jié)構(gòu)域中，cdr-h1大致位于殘基31-35處，cdr-h2大致位于殘基50-65處，且cdr-h3大致位于殘基95-102處。涵蓋特定cdr的確切殘基數(shù)將視cdr的序列及尺寸而變。給定抗體的可變區(qū)氨基酸序列，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以常規(guī)方式確定哪些殘基包含特定cdr。重鏈及輕鏈的cdr1、cdr2、cdr3由此界定對于給定抗體具有特異性的獨(dú)特功能性質(zhì)。每一重鏈及輕鏈內(nèi)的三個(gè)cdr是由框架區(qū)(fr)來間隔，框架區(qū)含有可變性往往較低的序列。自重鏈及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的胺基末端至羧基末端，fr及cdr是以以下順序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3及fr4。fr的較大β-折迭構(gòu)型使每一鏈內(nèi)的cdr彼此緊鄰且與另一鏈中的cdr緊鄰。所得構(gòu)象有助于抗原結(jié)合位點(diǎn)(參見kabat等人，1991,nihpubl.第91-3242號，第i卷，第647頁-第669頁)，但并非所有cdr殘基均必須直接參與抗原結(jié)合。fr殘基及ig恒定結(jié)構(gòu)域并不直接參與抗原結(jié)合，但有助于抗原結(jié)合及/或介導(dǎo)抗體效應(yīng)子功能。人們認(rèn)為，一些fr殘基以至少三種方式對抗原結(jié)合產(chǎn)生顯著效應(yīng)：直接與表位非共價(jià)結(jié)合，與一或多個(gè)cdr殘基相互作用，及影響重鏈與輕鏈之間的接口。恒定結(jié)構(gòu)域并不直接參與抗原結(jié)合，但介導(dǎo)各種ig效應(yīng)子功能，例如介導(dǎo)抗體參與抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)及抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(adcp)?？苫诤愣ńY(jié)構(gòu)域的氨基酸序列將脊椎動(dòng)物免疫球蛋白的輕鏈分配至兩個(gè)顯著不同的類別(卡帕(κ)及蘭布達(dá)(λ))中的一類中。藉由比較，根據(jù)恒定結(jié)構(gòu)域的序列將哺乳動(dòng)物免疫球蛋白的重鏈分配至五個(gè)主要類別中的一類中：iga、igd、ige、igg及igm。將igg及iga進(jìn)一步分為亞類(同型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1及iga2。與免疫球蛋白的不同類別相對應(yīng)的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域分別稱為α、β、ε、γ及μ。各天然免疫球蛋白類別的亞單元結(jié)構(gòu)及三維構(gòu)型為人所熟知。術(shù)語“抗體”、“抗il-36r抗體”、“人類化抗il-36r抗體”、“人類化抗il-36r表位抗體”及“變體人類化抗il-36r表位抗體”具體涵蓋單克隆抗體(包括全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，例如抗體中呈現(xiàn)期望生物學(xué)活性(例如，il-36r結(jié)合)的可變結(jié)構(gòu)域及其它部分。術(shù)語“單克隆抗體”(mab)是指具有高度特異性且針對單一抗原決定簇(“表位”)的抗體。因此，修飾詞“單克隆”指示針對相同表位的抗體，且不應(yīng)理解為需要藉由任何特定方法來產(chǎn)生該抗體。應(yīng)理解，單克隆抗體可藉由業(yè)內(nèi)已知的任何技術(shù)或方法來制備；包括(例如)融合瘤方法(kohler等人，1975,nature256:495)，或業(yè)內(nèi)已知的重組dna方法(例如，參見美國專利第4,816,567號)，或使用噬菌體抗體文庫并使用以下文獻(xiàn)中所述技術(shù)分離以重組方式產(chǎn)生的單克隆抗體的方法：clackson等人，1991,nature352:624-628；及marks等人，1991,j.mol.biol.222:581-597。術(shù)語“單體”是指抗體的均質(zhì)形式。例如，對于全長抗體而言，單體意指具有兩個(gè)相同重鏈及兩個(gè)相同輕鏈的單體抗體。嵌合抗體是由來自一物種(例如，非人類哺乳動(dòng)物，例如小鼠)的抗體的重鏈及輕鏈可變區(qū)及另一物種(例如，人類)抗體的重鏈及輕鏈恒定區(qū)組成，且可藉由以下方式來獲得：連接來自第一物種(例如，小鼠)的編碼抗體可變區(qū)的dna序列與來自第二物種(例如人類)的編碼抗體恒定區(qū)的dna序列，并用含有該等經(jīng)連接序列的表達(dá)載體轉(zhuǎn)化宿主，從而使其產(chǎn)生嵌合抗體?；蛘撸逗峡贵w亦可是其中重鏈及/或輕鏈中的一或多個(gè)區(qū)域或結(jié)構(gòu)域與來自另一免疫球蛋白類別或同型的單克隆抗體中的對應(yīng)序列相同、同源或是其變體，或來自共有序列或種是序列者。嵌合抗體可包括該等抗體的片段，限制條件是抗體片段呈現(xiàn)其親代抗體的期望生物學(xué)活性，例如與相同表位結(jié)合(例如，參見美國專利第4,816,567號；及morrison等人，1984,proc.natl.acad.sci.usa81:6851-6855)。術(shù)語“抗體片段”、“抗il-36r抗體片段”、“抗il-36r表位抗體片段”、“人類化抗il-36r抗體片段”、“人類化抗il-36r表位抗體片段”、“變體人類化抗il-36r表位抗體片段”是指全長抗il-36r抗體的一部分，其中保留可變區(qū)或功能能力，例如，特異性il-36r表位結(jié)合?？贵w片段的實(shí)例包括(但不限于)fab、fab'、f(ab')2、fd、fv、scfv及scfv-fc片段、雙鏈抗體、線性抗體、單鏈抗體、微小抗體、自抗體片段形成的雙鏈抗體及自抗體片段形成的多特異性抗體。可用諸如木瓜酶或胃蛋白酶等酶處理全長抗體以生成可用抗體片段。使用木瓜酶消化來產(chǎn)生兩個(gè)相同的稱作“fab”片段的抗原結(jié)合抗體片段(各自具有單一抗原結(jié)合位點(diǎn))及殘留“fc”片段。fab片段亦含有輕鏈的恒定結(jié)構(gòu)域及重鏈的ch1結(jié)構(gòu)域。胃蛋白酶處理產(chǎn)生f(ab')2片段，其具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)且仍能交聯(lián)抗原。fab'片段與fab片段的不同的處在于在ch1結(jié)構(gòu)域的c末端存在額外殘基，包括一或多個(gè)來自抗體鉸鏈區(qū)的半胱胺酸。f(ab')2抗體片段是藉由鉸鏈區(qū)中的半胱胺酸殘基連接的fab'片段對。亦已知抗體片段的其它化學(xué)偶合?！癴v”片段含有完整抗原識別及結(jié)合位點(diǎn)，該位點(diǎn)是由一個(gè)重鏈可變結(jié)構(gòu)域與一個(gè)輕鏈可變結(jié)構(gòu)域呈緊密非共價(jià)連接的二聚體組成。在此構(gòu)型中，每一可變結(jié)構(gòu)域的三個(gè)cdr相互作用，從而在該vh-vl二聚體的表面上界定抗原結(jié)合位點(diǎn)。該六個(gè)cdr共同賦予該抗體抗原結(jié)合特異性。“單鏈fv”或“scfv”抗體片段是包含抗體的vh及vl結(jié)構(gòu)域的單鏈fv變體，其中該等結(jié)構(gòu)域存于單一多肽鏈中。單鏈fv能識別并結(jié)合抗原。scfv多肽視情況亦可含有位于vh結(jié)構(gòu)域與vl結(jié)構(gòu)域之間的多肽連接體，以促進(jìn)scfv形成用于抗原結(jié)合的期望三維結(jié)構(gòu)(例如，參見pluckthun,1994,inthepharmacologyofmonoclonalantibodies，第113卷，rosenburg及moore編輯，springer-verlag,newyork,第269頁-第315頁)?！半p鏈抗體”是指具有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)的小抗體片段，該等片段包含在同一多肽鏈(vh-vl或vl-vh)中連接至輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(vl)的重鏈可變結(jié)構(gòu)域(vh)。雙鏈抗體是更充分地闡述于(例如)holliger等人(1993)proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448中。其它已識別抗體片段包括那些包含串聯(lián)fd區(qū)段(vh-ch1-vh-ch1)對以形成抗原結(jié)合區(qū)對者。該等“線性抗體”可具有雙特異性或單特異性，如于(例如)zapata等人，1995,proteineng.8(10):1057-1062中所闡述。“人源化抗體”或“人源化抗體片段”是特定類型的嵌合抗體，其包括免疫球蛋白氨基酸序列變體或其片段，其能與預(yù)定抗原結(jié)合，且其包含一或多個(gè)實(shí)質(zhì)上具有人類免疫球蛋白氨基酸序列的fr及一或多個(gè)實(shí)質(zhì)上具有非人類免疫球蛋白氨基酸序列的cdr。此常稱作“導(dǎo)入”序列的非人類氨基酸序列通常取自“導(dǎo)入”抗體結(jié)構(gòu)域，具體而言可變結(jié)構(gòu)域。通常，人源化抗體至少包括非人類抗體的cdr或hvl，其插入人類重鏈或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的fr的間。本發(fā)明闡述具體人類化抗il-36r抗體，其含有源自小鼠單克隆抗體的cdr或人類化cdr，該等cdr插入人類種是序列重鏈及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的fr的間。應(yīng)理解，某些小鼠fr殘基可對人源化抗體的功能具有重要意義，且因此修飾某些人類種是序列重鏈及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域殘基以使其與對應(yīng)小鼠序列中的那些相同。在另一方面中，人類化抗il-36r抗體包含實(shí)質(zhì)上所有的至少一個(gè)(且通常兩個(gè))可變結(jié)構(gòu)域(例如含于(例如)fab、fab'、f(ab')2、fabc及fv片段中者)，其中所有或?qū)嵸|(zhì)上所有cdr均與非人類免疫球蛋白中的那些相對應(yīng)，且在本文中具體而言，所有cdr均是下文中所詳述的小鼠或人類化序列，且所有或?qū)嵸|(zhì)上所有fr均是人類免疫球蛋白共有序列或種是序列中的那些。在另一方面中，人類化抗il-36r抗體亦包括免疫球蛋白fc區(qū)的至少一部分，通常是人類免疫球蛋白中者。通常，抗體可含有輕鏈以及至少重鏈的可變結(jié)構(gòu)域二者。若適宜，抗體亦可包括重鏈的ch1、鉸鏈、ch2、ch3及/或ch4區(qū)中的一或多者。人類化抗il-36r抗體可選自任一免疫球蛋白類別(包括igm、igg、igd、iga及ige)及任一同型(包括igg1、igg2、igg3、igg4、iga1及iga2)。例如，恒定結(jié)構(gòu)域可是補(bǔ)體固定的恒定結(jié)構(gòu)域，其中期望人源化抗體呈現(xiàn)細(xì)胞毒性活性，且同型通常是igg1。若不期望該細(xì)胞毒性活性，則恒定結(jié)構(gòu)域可為另一同型，例如igg2。替代性人類化抗il-36r抗體可包含來自不止一個(gè)免疫球蛋白類別或同型的序列，且本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇特定恒定結(jié)構(gòu)域來優(yōu)化期望效應(yīng)子功能。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供抗體是igg1抗體，且更具體而言是剔除效應(yīng)子功能的igg1抗體。人類化抗il-36r抗體的fr及cdr或hvl不需要與親代序列精確對應(yīng)。例如，可藉由取代、插入或缺失來改變(例如，誘變處理)導(dǎo)入cdr或hvl或共有或種是fr序列中的一或多個(gè)殘基，從而使得所得氨基酸殘基不再與任一親代序列中對應(yīng)位置的原始?xì)埢嗤?，但抗體仍保留與il-36r結(jié)合的功能。該改變通常可并非廣泛改變且可是保守改變。通常，至少75％的人源化抗體殘基可與親代共有或種是fr及導(dǎo)入cdr序列中的那些殘基相對應(yīng)，更通常有至少90％、且最通常有超過95％或超過98％或超過99％的殘基相對應(yīng)。影響重鏈與輕鏈可變區(qū)之間的接口(“vl-vh接口”)的免疫球蛋白殘基是那些影響兩條鏈相對于彼此的接近或定向者。某些可能參與鏈間相互作用的殘基包括vl殘基34、36、38、44、46、87、89、91、96及98以及vh殘基35、37、39、45、47、91、93、95、100及103(采用kabat等人，sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.,1987)中所述的編號系統(tǒng))。美國專利第6,407,213號亦論述，諸如vl殘基43及85以及vh殘基43及60等殘基亦可能參與此相互作用。盡管僅針對人類igg闡述該等殘基，但其亦適用于其它物種。選擇合理地預(yù)期參與鏈間相互作用的重要抗體殘基用于共有序列中的取代。術(shù)語“共有序列”及“共有抗體”是指在任一特定類別、同型或亞單元結(jié)構(gòu)的所有免疫球蛋白(例如人類免疫球蛋白可變結(jié)構(gòu)域)中的每一位置處包含最常出現(xiàn)的氨基酸殘基的氨基酸序列。共有序列可是基于特定物種或多個(gè)物種的免疫球蛋白。“共有”序列、結(jié)構(gòu)或抗體可理解為涵蓋某些實(shí)施方案中所述的共有人類序列，且是指在任一特定類別、同型或亞單元結(jié)構(gòu)的所有人類免疫球蛋白中的每一位置處包含最常出現(xiàn)的氨基酸殘基的氨基酸序列。因此，共有序列含有在每一位置處具有存于一或多種已知免疫球蛋白中的氨基酸的氨基酸序列，但其可能并不完全復(fù)制任一單一免疫球蛋白的整個(gè)氨基酸序列。可變區(qū)共有序列并非自任一天然產(chǎn)生的抗體或免疫球蛋白獲得。kabat等人,1991,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第5版，publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.及其變化形式。人類種是序列天然存于人類種群中。該等種是基因的組合產(chǎn)生抗體多樣性?？贵w輕鏈的種是抗體序列來自保守人類種是κ或λv-基因及j-基因。類似地，重鏈序列來自種是v-、d-及j-基因(lefranc,m-p及l(fā)efranc,g，“theimmunoglobulinfactsbook”academicpress,2001)。如本文所用，“變體”、“抗il-36r變體”、“人類化抗il-36r變體”或“變體人類化抗il-36r”各自是指至少具有輕鏈可變鼠類cdr的人類化抗il-36r抗體。變體包括那些在輕鏈或重鏈可變結(jié)構(gòu)域的一或兩者中具有一或多處氨基酸變化者，限制條件是該等氨基酸變化不會(huì)實(shí)質(zhì)上損害抗體與il-36r的結(jié)合。“經(jīng)分離”抗體是已經(jīng)識別且已自其天然環(huán)境的組份中分離及/或回收的抗體。抗體天然環(huán)境中的污染物組份是那些可干擾抗體的診斷或治療用途的材料，且可是酶、激素或其它蛋白質(zhì)性或非蛋白質(zhì)性溶質(zhì)。在一方面中，可將抗體純化至以抗體重量計(jì)至少大于95％的分離度。由于抗體天然環(huán)境中的至少一種組份不會(huì)存在，故分離抗體包括產(chǎn)生其的重組細(xì)胞內(nèi)的原位抗體。然而，分離抗體通?？山逵芍辽僖粋€(gè)純化步驟來制備，其中移除重組細(xì)胞材料。術(shù)語“抗體性能”是指有助于抗體識別抗原或抗體的活體內(nèi)效力的因素?？贵w的氨基酸序列的變化可影響諸如折迭等抗體性質(zhì)，且可影響諸如以下等物理因素：抗體與抗原結(jié)合的初始速率(ka)、抗體與抗原的解離常數(shù)(kd)、抗體對抗原的親和常數(shù)(kd)、抗體構(gòu)象、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及抗體半衰期。本文所用術(shù)語“經(jīng)表位標(biāo)記”是指抗il-36r抗體與“表位標(biāo)簽”融合?！氨砦粯?biāo)簽”是具有足量氨基酸以為抗體產(chǎn)生提供表位的多肽，且其經(jīng)設(shè)計(jì)以使得其不干擾人類化抗il-36r抗體的期望活性。表位標(biāo)簽通常具有充分獨(dú)特性以使得針對該表位標(biāo)簽產(chǎn)生的抗體實(shí)質(zhì)上不會(huì)與其它表位發(fā)生交叉反應(yīng)。適宜標(biāo)簽多肽通常含有至少6個(gè)氨基酸殘基且通常含有約8個(gè)至50個(gè)氨基酸殘基或約9個(gè)至30個(gè)殘基。表位卷標(biāo)及結(jié)合表位的抗體的實(shí)例包括流感ha卷標(biāo)多肽及其抗體12ca5(field等人，1988mol.cell.biol.8:2159-2165)；c-myc標(biāo)簽及其8f9、3c7、6e10、g4、b7及9e10抗體(evan等人，1985,mol.cell.biol.5(12):3610-3616)；及皰疹單純型病毒糖蛋白d(gd)標(biāo)簽及其抗體(paborsky等人，1990,proteinengineering3(6):547-553)。在某些實(shí)施方案中，表位標(biāo)簽是“補(bǔ)救受體結(jié)合表位”。本文所用術(shù)語“補(bǔ)救受體結(jié)合表位”是指igg分子(例如igg1、igg2、igg3或igg4)的fc區(qū)中的表位，其負(fù)責(zé)延長igg分子的活體內(nèi)血清半衰期。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明抗體可與細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)。此是抑制或防止細(xì)胞功能及/或引起細(xì)胞破壞的任何物質(zhì)。該術(shù)語意欲包括放射性同位素(例如i131、i125、y90及re186)、化學(xué)治療劑及毒素(例如細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物源的酶促活性毒素)及其片段。該等細(xì)胞毒性劑可使用標(biāo)準(zhǔn)程序與本發(fā)明的人源化抗體偶合，且可用于(例如)治療適用抗體療法的患者?！盎瘜W(xué)治療劑”是可用于治療癌癥的化學(xué)化合物?；瘜W(xué)治療劑有多種實(shí)例可與本發(fā)明的治療性抗體偶聯(lián)。該等化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷基化劑，例如噻替哌(thiotepa)及環(huán)磷酰胺；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環(huán)丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)及烏瑞替哌(uredepa)；伸乙亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺、三伸乙基磷酰胺、三伸乙基硫代磷酰胺及三羥甲基密胺；番荔枝內(nèi)酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹堿(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；cc-1065(包括其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡澤來新(carzelesin)及比澤來新(bizelesin))；克利特非辛(cryptophycin)(尤其是克利特非辛1及克利特非辛8)；尾海兔素(dolastatin)；奧里斯他汀(auristatin)(包括類似物單甲基-奧里斯他汀e及單甲基-奧里斯他汀f)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成類似物kw-2189及cbi-tmi)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉堿(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogenmustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、霉法蘭(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)；曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γ1i及卡奇霉素(例如，參見agnew,chem.intl.ed.engl.,33:183-186)；達(dá)內(nèi)霉素(dynemicin)，包括達(dá)內(nèi)霉素a；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素發(fā)色團(tuán)(neocarzinostatinchromophore)及相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素發(fā)色團(tuán))、阿克拉霉素(aclacinomycin)、放線菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊霉素(bleomycin)、放線菌素c(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋紅霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放線菌素d(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側(cè)氧基-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(adriamycintm)(包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脫氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、麻西羅霉素(marcellomycin)、絲裂霉素(mitomycin)(例如絲裂霉素c)、霉酚酸(mycophenolicacid)、諾拉霉素(nogalamycin)、橄欖霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三鐵阿霉素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑霉素(streptonigrin)、鏈脲霉素(streptozocin)、殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、凈司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-fu)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達(dá)拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脫氧尿苷、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補(bǔ)充劑，例如亞葉酸；乙酰葡醛酸內(nèi)酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；胺基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；地磷酰胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(eflomithine)；依利醋銨(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達(dá)明(lonidamine)；類美坦辛(maytansinoid)，例如美坦辛(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達(dá)醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴托他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細(xì)格孢氮雜酸(tenuazonicacid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；新月毒素(尤其是t-2毒素、疣皰菌素a(verracurina)、桿孢菌素(roridina)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitabronitol)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶薩托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“ara-c”)；環(huán)磷酰胺；噻替哌；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇(paclitaxel)(bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)及多西紫杉醇(doxetaxel)(rhone-poulencrorer,antony,france)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)(gemzartm)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，例如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花堿(vinblastine)；鉑；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春新堿(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)(navelbinetm)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；道諾霉素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(dá)(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；cpt-11；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑rfs2000；二氟甲基鳥胺酸(dmfo)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；及上述藥劑中任一者的醫(yī)藥上可接受的鹽、酸或衍生物。此定義中亦包括用于調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，例如抗雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)，包括(例如)他莫昔芬(tamoxifen)(包括nolvadextm)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(farestontm)；抑制酶芳香酶的芳香酶抑制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中的雌激素產(chǎn)生，例如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)(megacetm)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole)(rivisortm)、來曲唑(letrozole)(femaratm)及阿那曲唑(anastrozole)(arimidextm)；及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；及上述藥劑中任一者的醫(yī)藥上可接受的鹽、酸或衍生物。該等藥劑中的任何一或多者可與本發(fā)明人源化抗體偶聯(lián)以提供用于治療各種病癥的有用治療劑。亦可使抗體與前藥偶聯(lián)?！扒八帯笔轻t(yī)藥活性物質(zhì)的前體或衍生物形式，其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性與母體藥物相比較小，且能酶促活化或轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的形式。例如，參見wilman,1986,“prodrugsincancerchemotherapy”，biochemicalsocietytransactions,14，第375頁-第382頁，615thmeetingbelfast；及stella等人，1985，“prodrugs:achemicalapproachtotargeteddrugdelivery”，directeddrugdelivery,borchardt等人(編輯)，第247頁-第267頁，humanapress。有用前藥包括(但不限于)含有磷酸根的前藥、含有硫代磷酸根的前藥、含有硫酸根的前藥、含有肽的前藥、經(jīng)d-氨基酸修飾的前藥、糖基化前藥、含有β-內(nèi)酰胺的前藥、含有視情況經(jīng)取代的苯氧基乙酰胺的前藥及含有視情況經(jīng)取代的苯基乙酰胺的前藥、5-氟胞嘧啶前藥及其它5-氟尿苷前藥，其可轉(zhuǎn)化成具有更高活性的無細(xì)胞毒性藥物?？裳苌鸀榍八幮问降募?xì)胞毒性藥物的實(shí)例包括(但不限于)那些上文所述的化學(xué)治療劑。出于診斷性以及治療性監(jiān)測目的，亦可使本發(fā)明抗體與標(biāo)記(單獨(dú)的標(biāo)記或標(biāo)記及額外第二藥劑(前藥、化學(xué)治療劑及諸如此類))偶聯(lián)。標(biāo)記與其它第二藥劑不同，其是指可檢測化合物或組合物藥劑，且其可與本發(fā)明人源化抗體直接或間接偶聯(lián)。標(biāo)記可是自身可檢測(例如，放射性同位素標(biāo)記或熒光標(biāo)記)，或在酶標(biāo)記情形下，標(biāo)記可催化受質(zhì)化合物或組合物發(fā)生可檢測的化學(xué)變化?？芍苽浣?jīng)標(biāo)記人類化抗il-36r抗體并用于各種應(yīng)用中，包括活體外及活體內(nèi)診斷學(xué)?？蓪⒈景l(fā)明抗體調(diào)配為脂質(zhì)體制劑的一部分以影響其活體內(nèi)遞送?！爸|(zhì)體”是由各種類別的脂質(zhì)、磷脂及/或表面活性劑組成的小囊泡。脂質(zhì)體可用于向哺乳動(dòng)物遞送化合物或調(diào)配物，例如本文所揭示的人類化抗il-36r抗體，該抗體視情況與一或多種醫(yī)藥活性劑及/或標(biāo)記偶合或組合。脂質(zhì)體的組份通常以雙層結(jié)構(gòu)排列，此與生物膜的脂質(zhì)排列類似。本發(fā)明某些方面是關(guān)于分離核酸，其編碼本發(fā)明人源化抗體的一或多個(gè)結(jié)構(gòu)域。“經(jīng)分離”核酸分子是自至少一種污染物核酸分子識別并分離的核酸分子，其在抗體核酸的天然來源中通常與該污染物核酸分子相結(jié)合。分離核酸分子與存于天然細(xì)胞中的核酸分子不同。在本發(fā)明的各種方面中，可重組表達(dá)人源化抗體的一或多個(gè)結(jié)構(gòu)域。該重組表達(dá)可采用一或多種控制序列，即在特定宿主生物體中表達(dá)可操作連接的編碼序列所需的多核苷酸序列。適用于原核細(xì)胞中的控制序列包括(例如)啟動(dòng)子、操縱子及核糖體結(jié)合位點(diǎn)序列。真核控制序列包括(但不限于)啟動(dòng)子、聚腺苷酸化信號及增強(qiáng)子。該等控制序列可用于在原核及真核宿主細(xì)胞中表達(dá)及產(chǎn)生人類化抗il-36r抗體。在使核酸序列與另一核酸序列具有功能性聯(lián)是時(shí)，該核酸序列經(jīng)“可操作地連接”。例如，若核酸前序列或分泌前導(dǎo)序列表達(dá)為參與多肽分泌的前蛋白，則該核酸前序列或分泌前導(dǎo)序列與編碼該多肽的核酸可操作地連接；若啟動(dòng)子或增強(qiáng)子影響編碼序列的轉(zhuǎn)錄，則該啟動(dòng)子或增強(qiáng)子與該序列可操作地連接；或若核糖體結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)定位以促進(jìn)轉(zhuǎn)譯，則該核糖體結(jié)合位點(diǎn)與編碼序列可操作地連接。通常，“可操作連接”意指所連接的dna序列是鄰接序列，且在分泌前導(dǎo)序列情形下是鄰接序列且位于讀碼框內(nèi)。然而，增強(qiáng)子視情況鄰接?？山逵稍诒憬莸南拗莆稽c(diǎn)處接合來完成連接。若不存在該等位點(diǎn)，則可使用合成寡核苷酸銜接子或連接體。本文所用表達(dá)“細(xì)胞”、“細(xì)胞是”及“細(xì)胞培養(yǎng)物”可互換使用，且所有該等名稱均包括其子代。因此，“轉(zhuǎn)化體”及“轉(zhuǎn)化細(xì)胞”包括原代個(gè)體細(xì)胞及源自其的培養(yǎng)物而不考慮轉(zhuǎn)移次數(shù)。用于治療目的的術(shù)語“哺乳動(dòng)物”是指任何歸類為哺乳動(dòng)物的動(dòng)物，包括人類、家畜及農(nóng)場動(dòng)物，以及動(dòng)物園動(dòng)物、運(yùn)動(dòng)用動(dòng)物或?qū)櫸?，例如狗、馬、貓、牛及諸如此類。較佳地，哺乳動(dòng)物是人類。本文所用“病癥”是可受益于利用本文所述人類化抗il-36r抗體治療的任何病狀。該術(shù)語包括慢性及急性病癥或疾病，包括那些使哺乳動(dòng)物易患所述病癥的病理學(xué)病狀。本文欲治療的非限制性實(shí)例或病癥包括發(fā)炎性病癥、血管生成病癥、自體免疫病癥及免疫性病癥、呼吸病癥、癌癥、血液惡性腫瘤、良性腫瘤及惡性腫瘤、白血病及淋巴惡性腫瘤。術(shù)語“癌癥”及“癌性”是指或描述哺乳動(dòng)物中特征通常在于細(xì)胞生長失調(diào)的生理學(xué)病狀。癌癥的實(shí)例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、母細(xì)胞瘤、肉瘤及白血病。il-36r相關(guān)病癥亦包括免疫系統(tǒng)疾病及病癥，例如自體免疫病癥及發(fā)炎性病癥。該等病狀包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、硬皮癥、休格倫氏癥候群(sjogren'ssyndrome)、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸疾病(例如，潰瘍性結(jié)腸炎及克隆氏病(crohn'sdisease))、肺炎、氣喘及特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、上皮性發(fā)炎病癥、纖維變性及關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎。術(shù)語“靜脈內(nèi)輸注”是指藥劑引入動(dòng)物或人類患者的靜脈中經(jīng)大于約15分鐘、通常介于約30分鐘至90分鐘之間的時(shí)間。術(shù)語“靜脈內(nèi)快速濃注(bolus)”或“靜脈內(nèi)推注”是指藥物投與動(dòng)物或人類的靜脈中以使身體在約15分鐘或更短、通常5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)接受藥物。術(shù)語“皮下投與”是指藥物引入動(dòng)物或人類患者的皮膚下、較佳在皮膚與基底組織之間的囊內(nèi)，由藥物貯器相當(dāng)緩慢持續(xù)遞送。將皮膚向上捏離或拉離基底組織可產(chǎn)生囊。術(shù)語“皮下輸注”是指藥物引入動(dòng)物或人類患者的皮膚下、較佳在皮膚與基底組織之間的囊內(nèi)，由藥物貯器相當(dāng)緩慢持續(xù)遞送一段時(shí)間，包括(但不限于)30分鐘或更短、或90分鐘或更短。視情況，可由皮下植入藥物遞送幫浦植入動(dòng)物或人類患者的皮膚下來實(shí)施輸注，其中該幫浦遞送預(yù)定量的藥物經(jīng)預(yù)定時(shí)間，例如30分鐘、90分鐘或跨越整個(gè)治療方案的時(shí)間。術(shù)語“皮下快速濃注”是指藥物投與動(dòng)物或人類患者的皮膚下，其中快速濃注藥物遞送短于約15分鐘；在另一方面中，短于5分鐘；且在又一方面中，短于60秒。在再一方面中，投與皮膚與基底組織之間的囊內(nèi)，其中該囊可由將皮膚向上捏離或拉離基底組織來產(chǎn)生。所用術(shù)語“治療有效量”是指活性劑緩解或改善所治療病癥的一或多種癥狀的量。在另一方面中，治療有效量是指已顯示可有效例如減慢疾病進(jìn)展的目標(biāo)血清濃度?？梢猿Ｒ?guī)方式測量功效，視欲治療病狀而定。本文所用“治療”及“療法”及諸如此類意欲包括針對疾病或病癥的治療性以及預(yù)防性或抑制性措施，其產(chǎn)生任何臨床上期望或有益的效應(yīng)，包括(但不限于)減輕或緩解疾病或病癥的一或多個(gè)癥狀、使疾病或病癥消退、減慢或停止疾病或病癥的進(jìn)展。因此，例如，術(shù)語治療包括在疾病或病癥的癥狀發(fā)作的前或的后投與藥劑，由此預(yù)防或消除疾病或病癥的一或多個(gè)體征。作為另一實(shí)例，該術(shù)語包括在疾病的臨床表現(xiàn)后投與藥劑，從而抵抗該疾病的癥狀。此外，在發(fā)作后及在已出現(xiàn)臨床癥狀后投與藥劑包含本文所用“治療”或“療法”，其中不論該治療是否引起疾病改善，投與均影響疾病或病癥的臨床參數(shù)，例如組織損傷度或轉(zhuǎn)移的量或程度。此外，只要單獨(dú)或與另一治療劑組合的本發(fā)明組合物與未使用人類化il-36r抗體組合物時(shí)相比減輕或改善所治療病癥的至少一個(gè)癥狀，不論是否減輕該病癥的所有癥狀，該結(jié)果即應(yīng)視為可有效治療潛在病癥。所用術(shù)語“包裝插頁”是指通常包括于治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝內(nèi)的說明書，其含有關(guān)于適應(yīng)癥、用法、投與、禁忌及/或關(guān)于使用該等治療產(chǎn)品的警告的信息?？贵w在一方面中，本文闡述并揭示抗il-36r抗體、具體而言人類化抗il-36r抗體，及包含本發(fā)明的一或多種抗il-36r抗體、具體而言一或多種人類化抗il-36r抗體的組合物及制品。亦闡述包括抗il-36抗體、具體而言人類化抗il-36r抗體的抗原結(jié)合片段的結(jié)合劑。本發(fā)明的代表性抗體的可變區(qū)及cdr是揭示于下文中：抗il-36r小鼠抗體序列本發(fā)明的代表性小鼠前導(dǎo)抗體的可變區(qū)及cdr(小鼠前導(dǎo)序列)是顯示于下文中：輕鏈可變區(qū)(vk)氨基酸序列____________________________________重鏈可變區(qū)(vh)氨基酸序列____________________________________輕鏈cdr-1(l-cdr1)氨基酸序列>33d10g1l-cdr1tasssvsssylh(seqidno:21)>172c8b12l-cdr1lasqtigtwla(seqidno:22)>67e7e8l-cdr1lasqtigtwlg(seqidno:23)>78c8d1l-cdr1rssqnivhsngntylq(seqidno:24)>81a1d1l-cdr1rasqdiykyln(seqidno:25)>81b4e11l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>73c5c10l-cdr1kasqdvgtnvl(seqidno:27)>73f6f8l-cdr1kasqdvgtnvl(seqidno:27)>76e10e8l-cdr1kasqnvgrava(seqidno:28)>89a12b8l-cdr1lasqtigtwlg(seqidno:29)___________________________________輕鏈cdr-2(l-cdr2)氨基酸序列>33d10b12l-cdr2stsnlas(seqidno:30)>172c8b12l-cdr2aatslad(seqidno:31)>67e7e8l-cdr2rsttlad(seqidno:32)>78c8d1l-cdr2kvsnrfs(seqidno:33)>81a1d1l-cdr2ytsglhs(seqidno:34)>81b4e11l-cdr2rtsnlas(seqidno:35)>73c5c10l-cdr2sasyrhs(seqidno:36)>73f6f8l-cdr2sasyrhs(seqidno:36)>76e10e8l-cdr2sasnryt(seqidno:37)>89a12b8l-cdr2ratslad(seqidno:38)______________________________________輕鏈cdr-3(l-cdr3)氨基酸序列>33d10b12l-cdr3hqhhrspvt(seqidno:39)>172c8b12l-cdr3qqvyttplt(seqidno:40)>67e7e8l-cdr3qqlysapyt(seqidno:41)>78c8d1l-cdr3fqgshvpft(seqidno:42)>81a1d1l-cdr3qqdskfpwt(seqidno:43)>81b4e11l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>73c5c10l-cdr3qqysryplt(seqidno:45)>73f6f8l-cdr3qqysryplt(seqidno:45)>76e10e8l-cdr3qqyssyplt(seqidno:46)>89a12b8l-cdr3qqlysgpyt(seqidno:47)________________________________________重鏈cdr-1(h-cdr1)氨基酸序列>33d10b12h-cdr1gntvtsywmh(seqidno:48)>172c8b12h-cdr1gytftdnymn(seqidno:49)>67e7e8h-cdr1gfnikddyih(seqidno:50)>78c8d1h-cdr1gfsltkfgvh(seqidno:51)>81a1d1h-cdr1gfslssyein(seqidno:52)>81b4e11h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>73c5c10h-cdr1gfsltnyavh(seqidno:54)>73f6f8h-cdr1gfsltnyavh(seqidno:54)>76e10e8h-cdr1gfsltnygvh(seqidno:55)>89a12b8h-cdr1gfnikddyih(seqidno:56)_____________________________________重鏈cdr-2(h-cdr2)氨基酸序列>33d10b12h-cdr2eilpstgrtnynenfkg(seqidno:57)>172c8b12h-cdr2rvnpsngdtkynqnfkg(seqidno:58)>67e7e8h-cdr2ridpangntkyapkfqd(seqidno:59)>78c8d1h-cdr2viwaggptnynsalms(seqidno:60)>81a1d1h-cdr2viwtgittnynsalis(seqidno:61)>81b4e11h-cdr2einpgnvrtnynenf(seqidno:62)>73c5c10h-cdr2viwsdgstdfnapfks(seqidno:63)>73f6f8h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)>76e10e8h-cdr2viwpvgstnynsalms(seqidno:65)>89a12b8h-cdr2ridpangntkydprfqd(seqidno:66)___________________________________重鏈cdr-3(h-cdr3)氨基酸序列>33d10b12h-cdr3vyfgnpwfay(seqidno:67)>172c8b12h-cdr3tknfyssysyddamdy(seqidno:68)>67e7e8h-cdr3sfpnnyysyddafay(seqidno:69)>78c8d1h-cdr3qiyystlvdy(seqidno:70)>81a1d1h-cdr3gtgtgfyyamdy(seqidno:71)>81b4e11h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>73c5c10h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73f6f8h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>76e10e8h-cdr3mdwddffdy(seqidno:74)>89a12b8h-cdr3sfpdnyysyddafay(seqidno:75)_________________________________________抗il-36r小鼠cdr序列主要小鼠抗體的cdr序列的概述是顯示于下文中：抗il-36r人源化抗體序列基于框架同源性、cdr結(jié)構(gòu)、保守標(biāo)準(zhǔn)殘基、保守接口封裝殘基及其它參數(shù)來選擇小鼠前導(dǎo)序列的人類框架序列以產(chǎn)生人類化可變區(qū)(參見實(shí)例5)。源自抗體81b4及73c5的代表性人類化可變區(qū)是顯示于下文中。輕鏈可變區(qū)(vk)氨基酸序列重鏈可變區(qū)(vh)氨基酸序列上文所示源自抗體81b4及73c5的人類化可變區(qū)的cdr序列是描述于下文中。l-cdr1氨基酸序列>81b4vk32_3l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_105l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_116l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_127l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_138l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_140l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_141l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>81b4vk32_147l-cdr1tasssvsssyfh(seqidno:26)>73c5vk39_2l-cdr1kasqdvgtnvl(seqidno:27)>73c5vk39_7l-cdr1kasqdvgtnvl(seqidno:27)>73c5vk39_15l-cdr1kasqdvgtnvl(seqidno:27)l-cdr2氨基酸序列>81b4vk32_3l-cdr2(seqid102)rtstlas>81b4vk32_105l-cdr2(seqid103)rtsilas>81b4vk32_116l-cdr2(seqid104)rtsrlas>81b4vk32_127l-cdr2(seqid104)rtsrlas>81b4vk32_138l-cdr2(seqid104)rtsrlas>81b4vk32_140l-cdr2(seqid105)rtsqlas>81b4vk32_141l-cdr2(seqid106)rtsklas>81b4vk32_147l-cdr2(seqid140)rtshlas>73c5vk39_2l-cdr2sasyrhs(seqidno:36)>73c5vk39_7l-cdr2sasyrhs(seqidno:36)>73c5vk39_15l-cdr2sasyrhs(seqidno:36)l-cdr3氨基酸序列>81b4vk32_3l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_105l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_116l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_127l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_138l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_140l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_141l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>81b4vk32_147l-cdr3hqfhrsplt(seqidno:44)>73c5vk39_2l-cdr3qqysryplt(seqidno:45)>73c5vk39_7l-cdr3qqysryplt(seqidno:45)>73c5vk39_15l-cdr3qqysryplt(seqidno:45)h-cdr1氨基酸序列>81b4vh33_49h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh33_85th-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh33_90h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh33_93h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh50_22h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh50_30h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh51_13h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh51_15h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>81b4vh52_83h-cdr1gysftsswih(seqidno:53)>73c5vh46_4h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)>73c5vh46_19h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)>73c5vh46_40h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)>73c5vh47_65h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)>73c5vh47_77h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)>73c5vh58_91h-cdr1gfsltdyavh(seqidno:107)________________________________h-cdr2氨基酸序列>81b4vh33_49h-cdr2einpgnvrtnynenf(seqidno:62)>81b4vh33_85th-cdr2einpgnvrtnynenf(seqidno:62)>81b4vh33_90h-cdr2einpgnvrtnynenf(seqidno:62)>81b4vh33_93h-cdr2einpgnvrtnynenf(seqidno:62)>81b4vh50_22h-cdr2eilpgvvrtnynenf(seqidno:108)>81b4vh50_30h-cdr2einpgavrtnynenf(seqidno:109)>81b4vh51_13h-cdr2einpglvrtnynenf(seqidno:110)>81b4vh51_15h-cdr2einpgavrtnynenf(seqidno:109)>81b4vh52_83h-cdr2einpgsvrtnynenf(seqidno:111)>73c5vh46_4h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)>73c5vh46_19h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)>73c5vh46_40h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)>73c5vh47_65h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)>73c5vh47_77h-cdr2viwsdgstdfnapfks(seqidno:63)>73c5vh58_91h-cdr2viwsdgstdynapfks(seqidno:64)______________________________h-cdr3氨基酸序列>81b4vh33_49h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh33_85th-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh33_90h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh33_93h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh50_22h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh50_30h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh51_13h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh51_15h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>81b4vh52_83h-cdr3vfygepyfpy(seqidno:72)>73c5vh46_4h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73c5vh46_19h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73c5vh46_40h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73c5vh47_65h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73c5vh47_77h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)>73c5vh58_91h-cdr3kggysgswfay(seqidno:73)在一方面中，本發(fā)明的可變區(qū)與恒定區(qū)連接。例如，本發(fā)明的可變區(qū)與下文所示恒定區(qū)連接，從而形成抗體的重鏈或輕鏈。本發(fā)明的代表性輕鏈及重鏈序列是顯示于下文中(源自抗體81b4及73c5的人類化可變區(qū)與恒定區(qū)連接)。輕鏈氨基酸序列重鏈氨基酸序列上文所列示的cdr是使用chothia編號系統(tǒng)(al-lazikani等人，(1997)jmb273,927-948)來界定。在一方面中，本發(fā)明抗體包含3個(gè)輕鏈cdr及3個(gè)重鏈cdr，例如上文所述。在一方面中，本發(fā)明抗體包含上文所述的輕鏈及重鏈可變區(qū)。在一方面中，本發(fā)明的輕鏈可變區(qū)與輕鏈恒定區(qū)(例如κ或λ恒定區(qū))融合。在一方面中，本發(fā)明的重鏈可變區(qū)與重鏈恒定區(qū)(例如iga、igd、ige、igg或igm、具體而言igg1、igg2、igg3或igg4)融合。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b1)：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b2)：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b3)：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b4)：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b5)：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體b6)：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體c3)：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體c2)：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:139的重鏈。本發(fā)明提供包含以下的抗il-36r抗體(抗體c1)：包含氨基酸序列seqidno:124的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。本發(fā)明的代表性抗體是顯示于下文中。表a.表b本發(fā)明抗體可用于治療人類中的各種疾病或病癥(例如免疫學(xué)疾病、發(fā)炎性疾病、自體免疫疾病及呼吸疾病)的方法。例如，本發(fā)明抗體可用于治療牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸疾病或牛皮癬性關(guān)節(jié)炎的方法。例如，本發(fā)明抗體可用于治療慢性阻塞性肺病(copd)或氣喘的方法。例如，本發(fā)明抗體可用于治療硬皮病、掌跖膿皰病、泛發(fā)性膿皰型牛皮癬、糖尿病腎病、狼瘡腎炎、硬皮病、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎、il-36受體拮抗劑缺陷自體免疫疾病(ditra)、il-1受體拮抗劑缺陷自體免疫疾病(dira)或cryopyrin相關(guān)周期性癥候群(caps)的方法。在一些方面中，人源化抗體展示阻斷活性，藉此其使il-36配體與il-36受體的結(jié)合降低至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。抗體阻斷il-36配體與il-36受體結(jié)合的能力可使用業(yè)內(nèi)已知的競爭性結(jié)合分析來量測。或者，抗體的阻斷活性可藉由評價(jià)il-36的生物學(xué)效應(yīng)(例如il-8、il-6及gm-csf的產(chǎn)生)以確定由il-36受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)是否受到抑制來量測。在又一方面中，本發(fā)明提供具有有利生物物理性質(zhì)的人類化抗il-36r抗體。在一方面中，本發(fā)明的人類化抗il-36r抗體以至少90％單體形式或以至少92％單體形式或以至少95％單體形式存于緩沖液中。在又一方面中，本發(fā)明的人類化抗il-36r抗體以至少90％單體形式或以至少92％單體形式或以至少95％單體形式于緩沖液中保留1個(gè)月或4個(gè)月。在一方面中，本發(fā)明的人源化抗體是抗體b1、抗體b2、抗體b3、抗體b4、抗體b5、抗體b6、抗體c1、抗體c2或抗體c3。因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:125(抗體b1)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:126(抗體b2)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:127(抗體b3)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:125(抗體b4)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:126(抗體b5)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:127(抗體b6)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:124及重鏈序列seqidno:138(抗體c1)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:123及重鏈序列seqidno:139(抗體c2)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體包含輕鏈序列seqidno:123及重鏈序列seqidno:138(抗體c3)。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:125組成(抗體b1)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:126組成(抗體b2)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:115及重鏈序列seqidno:127組成(抗體b3)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:125組成(抗體b4)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:126組成(抗體b5)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:118及重鏈序列seqidno:127組成(抗體b6)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:124及重鏈序列seqidno:138組成(抗體c1)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:123及重鏈序列seqidno:139組成(抗體c2)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的人源化抗體是由輕鏈序列seqidno:123及重鏈序列seqidno:138組成(抗體c3)。在一些實(shí)施方案中，包括其抗原結(jié)合片段(重鏈及輕鏈可變區(qū))的人類化抗il-36r抗體包含源自抗體b1、抗體b2、抗體b3、抗體b4、抗體b5、抗體b6、抗體c1、抗體c2或抗體c3的殘基的氨基酸序列。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供與本發(fā)明抗體(例如，本文所述的抗體b1、抗體b2、抗體b3、抗體b4、抗體b5、抗體b6、抗體c1、抗體c2或抗體c3)競爭性結(jié)合人類il-36r的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段?？贵w或抗原結(jié)合片段與il-36r競爭性結(jié)合的能力可使用業(yè)內(nèi)已知的競爭性結(jié)合分析來量測。人類化抗il-36r抗體視情況在共有或種系框架區(qū)中包括特異性氨基酸取代。在該等框架位置處的特異性氨基酸殘基取代可相對于藉由將cdr或hvl“直接交換”至人類種是框架區(qū)中所形成的人源化抗體中所示者改良各方面抗體性能，包括結(jié)合親和性及/或穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明闡述輕鏈可變區(qū)具有seqidno:1-10中的任一者中所述氨基酸序列的其它單克隆抗體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明闡述重鏈可變區(qū)具有seqidno:11-20中的任一者中所述氨基酸序列的其它單克隆抗體。將cdr置于人類共有重鏈及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的fr中可產(chǎn)生有用的本發(fā)明人源化抗體。具體而言，本發(fā)明提供具有seqidno:1/11、2/12、3/13、4/14、5/15、6/16、7/17、8/18、9/19、10/20的輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)的組合的單克隆抗體。該等可變區(qū)可與人類恒定區(qū)組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明闡述輕鏈可變區(qū)序列具有seqidno:76-86中的任一者中所述氨基酸序列的其它人源化抗體。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明闡述可變區(qū)序列具有seqidno:87-101中的任一者中所述氨基酸序列的其它人源化抗體重鏈。具體而言，本發(fā)明提供具有seqidno:77/89、80/88、80/89、77/87、77/88、80/87、86/100、85/101、85/100的輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)的組合的單克隆抗體。該等可變區(qū)可與人類恒定區(qū)組合。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:77的cdr及氨基酸序列與seqidno:77的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:89的cdr及氨基酸序列與seqidno:89的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:80的cdrs及氨基酸序列與seqidno:80的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:88的cdrs及氨基酸序列與seqidno:88的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:80的cdrs及氨基酸序列與seqidno:80的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:89的cdrs及氨基酸序列與seqidno:89的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:77的cdrs及氨基酸序列與seqidno:77的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域，該域包含seqidno:87的cdrs及氨基酸序列與seqidno:87的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:77的cdr及氨基酸序列與seqidno:77的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:88的cdr及氨基酸序列與seqidno:88的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:80的cdr及氨基酸序列與seqidno:80的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:87的cdr及氨基酸序列與seqidno:87的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:86的cdr及氨基酸序列與seqidno:86的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:100的cdr及氨基酸序列與seqidno:100的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:85的cdr及氨基酸序列與seqidno:85的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:101的cdr及氨基酸序列與seqidno:101的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明是關(guān)于包含人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，該人類化輕鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:85的cdr及氨基酸序列與seqidno:85的可變結(jié)構(gòu)域輕鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)，該人類化重鏈可變結(jié)構(gòu)域包含seqidno:100的cdr及氨基酸序列與seqidno:100的可變結(jié)構(gòu)域重鏈氨基酸序列的框架區(qū)的氨基酸序列具有至少90％一致性、至少93％一致性或至少95％一致性的框架區(qū)。在一實(shí)施方案中，該抗il-36r抗體是人類化單克隆抗體。在某些具體實(shí)施方案中，本文所揭示的人類化抗il-36r抗體至少包含具有上文所揭示鼠類單克隆抗體或人源化抗體的cdr或hvl的重鏈或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域及人類種系重鏈及輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的fr。在又一方面中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含seqidno:21-29中的任一者的輕鏈cdr1(l-cdr1)序列；seqidno:30-38中的任一者的輕鏈cdr2(l-cdr2)序列；seqidno:39-47中的任一者的輕鏈cdr3(l-cdr3)序列；seqidno:48-56中的任一者的重鏈cdr1(h-cdr1)序列；seqidno:57-66中的任一者的重鏈cdr2(h-cdr2)序列；及seqidno:67-75中的任一者的重鏈cdr3(h-cdr3)序列。在一方面中，該抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含上文所列示l-cdr1、上文所列示l-cdr2及上文所列示l-cdr3，該重鏈可變區(qū)包含上文所列示h-cdr1、上文所列示h-cdr2及上文所列示h-cdr3。在又一方面中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含：a)分別seqidno:21、30、39、48、57及67的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或b)分別seqidno:22、31、40、49、58及68的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或c)分別seqidno:23、32、41、50、59及69的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或d)分別seqidno:24、33、42、51、60及70的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或e)分別seqidno:25、34、43、52、61及71的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或f)分別seqidno:26、35、44、53、62及72的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或g)分別seqidno:27、36、45、54、63及73的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或h)分別seqidno:27、36、45、54、64及74的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或i)分別seqidno:27、36、45、54、64及73的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或j)分別seqidno:28、37、46、55、65及74的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或k)分別seqidno:29、38、47、56、66及75的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列。在又一方面中，本發(fā)明提供抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含：a)分別seqidno:26、103、44、53、62及72的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或b)分別seqidno:26、104、44、53、62及72的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或c)分別seqidno:27、36、45、107、63及73的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列；或d)分別seqidno:27、36、45、107、64或73的l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3序列。在一方面中，該抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含上文所列示的l-cdr1、l-cdr2及l(fā)-cdr3組合，該重鏈可變區(qū)包含上文所列示的h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3組合。在具體實(shí)施方案中，預(yù)期具有該等例示性免疫球蛋白之間的經(jīng)交換cdr區(qū)(即(例如)將小鼠抗體或源自其的人源化抗體中的一者的一或兩個(gè)cdr與來自另一小鼠抗體或源自其的人源化抗體的類似cdr交換)的嵌合抗體可產(chǎn)生有用抗體。在某些實(shí)施方案中，人類化抗il-36r抗體是抗體片段。上文已概述各種抗體片段且已研發(fā)出多種技術(shù)來產(chǎn)生抗體片段。可經(jīng)由蛋白水解消化完整抗體來獲得片段(例如，參見morimoto等人，1992,journalofbiochemicalandbiophysicalmethods24:107-117；及brennan等人，1985,science229:81)。或者，可在重組宿主細(xì)胞中直接產(chǎn)生片段。例如，可直接自大腸桿菌(e.coli)回收fab'-sh片段，并實(shí)施化學(xué)偶合以形成f(ab')2片段(例如，參見carter等人，1992,bio/technology10:163-167)。藉由另一方法，可直接自重組宿主細(xì)胞培養(yǎng)物中分離f(ab')2片段。本領(lǐng)域技術(shù)人員可了解產(chǎn)生抗體片段的其它技術(shù)。因此，在一方面中，本發(fā)明提供包含本文所述cdr、具體而言本文所述l-cdr1、l-cdr2、l-cdr3、h-cdr1、h-cdr2及h-cdr3的組合中的一者的抗體片段。在又一方面中，本發(fā)明提供包含本文所述可變區(qū)、例如本文所述輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)的組合中的一者的抗體片段。某些實(shí)施方案包括人類化抗il-36r抗體的f(ab')2片段，該f(ab')2片段包含seqidno:115或118中的任一者的輕鏈序列與seqidno:125、126或127中的任一者的重鏈序列的組合。該等實(shí)施方案可包括包含此一f(ab')2的完整抗體。某些實(shí)施方案包括人類化抗il-36r抗體的f(ab')2片段，該f(ab')2片段包含seqidno:123或124中的任一者的輕鏈序列與seqidno:138或139中的任一者的重鏈序列的組合。該等實(shí)施方案可包括包含此一f(ab')2的完整抗體。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗體片段包括介導(dǎo)效應(yīng)子功能的恒定區(qū)。恒定區(qū)可提供針對表達(dá)il-36r的標(biāo)靶細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(adcp)及/或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(cdc)反應(yīng)。效應(yīng)子結(jié)構(gòu)域可為(例如)ig分子的fc區(qū)?？贵w的效應(yīng)子結(jié)構(gòu)域可來自任何適宜脊椎動(dòng)物物種及同型。來自不同動(dòng)物物種的同型介導(dǎo)效應(yīng)子功能的能力不同。例如，人類免疫球蛋白介導(dǎo)cdc及adcc/adcp的能力通常分別具有以下次序：igm≈igg1≈igg3>igg2>igg4及igg1≈igg3>igg2/igm/igg4。鼠類免疫球蛋白通常分別以以下次序來介導(dǎo)cdc及adcc/adcp：鼠類igm≈igg3>>igg2b>igg2a>>igg1及igg2b>igg2a>igg1>>igg3。在另一實(shí)例中，鼠類igg2a介導(dǎo)adcc，而鼠類igg2a及igm二者介導(dǎo)cdc。抗體修飾人類化抗il-36r抗體及藥劑可包括對人類化抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段的修飾。例如，可期望在效應(yīng)子功能方面修飾抗體，以增強(qiáng)抗體在治療癌癥中的效力。一該修飾是將半胱胺酸殘基引入fc區(qū)中，由此使得在此區(qū)域中可形成鏈間二硫鍵。由此生成的同二聚抗體可具有經(jīng)改良的內(nèi)化能力及/或增強(qiáng)的補(bǔ)體介導(dǎo)細(xì)胞殺傷及/或抗體依賴性細(xì)胞毒性(adcc)。例如，參見caron等人，1992,j.expmed.176:1191-1195；及shopes,1992,j.immunol.148:2918-2922。亦可使用異雙功能性交聯(lián)劑來制備具有增強(qiáng)的抗腫瘤活性的同二聚抗體，如wolff等人，1993,cancerresearch53:2560-2565中所述。或者，抗體可經(jīng)改造以含有雙重fc區(qū)，從而增強(qiáng)抗體的補(bǔ)體溶解及adcc能力。參見stevenson等人，1989,anti-cancerdrugdesign3:219-230。已藉由修改抗體fc區(qū)的糖基化模式來生成支持adcc的能力經(jīng)改良的抗體。此是可能的，此乃因抗體在ch2結(jié)構(gòu)域中天冬酰胺殘基n297處的糖基化參與adcc必需的igg與fcγ受體之間的相互作用。宿主細(xì)胞是已經(jīng)改造以表達(dá)具有經(jīng)改變糖基化(例如增加二等分型n-乙?；咸前坊驕p少巖藻糖)的抗體。減少巖藻糖比增加二等分型n-乙?；咸前返拇嬖诟蟪潭鹊卦鰪?qiáng)adcc活性。此外，低巖藻糖抗體的adcc增強(qiáng)與fcγriiiav/f多態(tài)性無關(guān)。修飾抗體fc區(qū)中的氨基酸序列是增強(qiáng)adcc的糖基化改造的替代方案。已藉由廣泛突變分析來確定fcγ受體在人類igg1上的結(jié)合位點(diǎn)。此導(dǎo)致生成具有fc突變的人類化igg1抗體，該等突變提高對fcγriiia的結(jié)合親和性并增強(qiáng)活體外adcc。另外，已獲得結(jié)合特性具有多種不同變更的fc變體，例如與特異性fcγr受體的結(jié)合增強(qiáng)且與其它fcγr受體的結(jié)合不變或減小。另一方面包括免疫偶聯(lián)物，其包含與細(xì)胞毒性劑偶聯(lián)的人源化抗體或其片段，該細(xì)胞毒性劑是(例如)化學(xué)治療劑、毒素(例如，細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物源的酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素(即，放射性偶聯(lián)物)。上文已闡述可用于產(chǎn)生該等免疫偶聯(lián)物的化學(xué)治療劑。可用于形成有用免疫偶聯(lián)物的酶促活性毒素及其片段包括白喉a鏈、白喉毒素的非結(jié)合活性片段、外毒素a鏈(來自綠膿桿菌(pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒素(ricin)a鏈、相思豆毒素(abrin)a鏈、蒴蓮根毒素(modeccin)a鏈、α-八迭球素(alpha-sarcin)、光桐(aleuritesfordii)蛋白、石柱素(dianthin)蛋白、美洲商陸(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii及pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制劑、麻風(fēng)樹毒素(curcin)、巴豆毒素(crotin)、皂質(zhì)草(saponariaofficinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、米托潔林(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依諾霉素(enomycin)、單端孢霉烯族毒素(tricothecene)及諸如此類。多種放射性核素可用于產(chǎn)生放射性偶聯(lián)的人類化抗il-36r抗體。實(shí)例包括212bi、131i、131in、90y及186re。人類化抗il-36r抗體與細(xì)胞毒性劑或化學(xué)治療劑的偶聯(lián)物可藉由已知方法使用多種雙功能蛋白質(zhì)偶合劑制得，例如3-(2-吡啶基二巰基)丙酸n-琥珀酰亞胺酯(spdp)、亞胺基硫(it)、亞胺酸酯的雙功能衍生物(例如己二酸二甲酯hcl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亞胺酯)、醛(例如戊二醛)、雙迭氮基化合物(例如雙(對-迭氮基苯甲?；?已二胺)、雙重氮衍生物(例如雙(對重氮苯甲?；?-乙二胺)、二異氰酸酯(例如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒素免疫毒素可如vitetta等人，1987,science238:1098中所述來制備。經(jīng)碳-14標(biāo)記的1-異硫氰基芐基-3-甲基二伸乙基三胺基五乙酸(mx-dtpa)是偶聯(lián)放射性核苷酸與抗體的實(shí)例性螯合劑。偶聯(lián)物亦可使用可裂解連接體來形成。亦可將本文所揭示的人類化抗il-36r抗體調(diào)配為免疫脂質(zhì)體。含有抗體的脂質(zhì)體是藉由業(yè)內(nèi)已知的方法來制備，例如以下文獻(xiàn)中所闡述：epstein等人，1985,proc.natl.acad.sci.usa82:3688；hwang等人，1980,proc.natl.acad.sci.usa77:4030；及美國專利第4,485,045號及第4,544,545號。循環(huán)時(shí)間延長的脂質(zhì)體是揭示于(例如)美國專利第5,013,556號中。尤其有用的脂質(zhì)體可使用包含磷脂酰膽堿、膽固醇及peg衍生的磷脂酰乙醇胺(peg-pe)的脂質(zhì)組合物藉由逆相蒸發(fā)法來生成。經(jīng)由具有指定孔徑的濾膜擠出脂質(zhì)體以獲得具有期望直徑的脂質(zhì)體?？山?jīng)由二硫化物互換反應(yīng)使本文所揭示抗體的fab'片段與脂質(zhì)體偶聯(lián)，如martin等人，1982,j.biol.chem.257:286-288中所述。化學(xué)治療劑(例如多柔比星)視情況含于脂質(zhì)體內(nèi)。例如，參見gabizon等人，1989,j.nationalcancerinst.81(19):1484。本文所闡述并揭示的抗體亦可藉由使抗體與活化前藥的酶偶聯(lián)來用于adept(抗體導(dǎo)向酶前藥療法)程序，該酶將前藥(例如，肽基化學(xué)治療劑)轉(zhuǎn)化為活性抗癌藥物。例如，參見wo81/01145、wo88/07378及美國專利第4,975,278號?？捎糜赼dept的免疫偶聯(lián)物中的酶組份是能作用于前藥而將其轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的細(xì)胞毒性形式的酶?？捎糜赼dept的具體酶包括(但不限于)堿性磷酸酶，其用于將含磷酸酯前藥轉(zhuǎn)化為游離藥物；芳基硫酸酯酶，其用于將含硫酸酯前藥轉(zhuǎn)化為游離藥物；胞嘧啶去胺酶，其用于將非毒性5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)化為抗癌藥物5-氟尿嘧啶；蛋白酶，例如沙雷氏菌(serratia)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、羧肽酶及組織蛋白酶(例如組織蛋白酶b及l(fā))，其用于將含肽前藥轉(zhuǎn)化為游離藥物；d-內(nèi)胺酰羧肽酶，其用于轉(zhuǎn)化含有d-氨基酸取代基的前藥；碳水化合物裂解酶，例如β-半乳糖苷酶及神經(jīng)胺酸酶，其用于將糖基化前藥轉(zhuǎn)化為游離藥物；β-內(nèi)酰胺酶，其用于將經(jīng)β-內(nèi)酰胺衍生的藥物轉(zhuǎn)化為游離藥物；及青霉素酰胺酶，例如青霉素v酰胺酶或青霉素g酰胺酶，其用于將胺氮處分別經(jīng)苯氧基乙?；虮交阴；苌乃幬镛D(zhuǎn)化為游離藥物?；蛘撸墒褂镁哂忻复倩钚缘目贵w(“抗體酶”)來將前藥轉(zhuǎn)化為游離活性藥物(例如，參見massey,1987,nature328:457-458)?？山逵梢阎椒▉碇苽淇贵w-抗體酶偶聯(lián)物以供將抗體酶遞送至腫瘤細(xì)胞群，例如，藉由使酶與上文所述人類化抗il-36r抗體/異雙功能性交聯(lián)試劑共價(jià)結(jié)合來制備?；蛘?，可使用重組dna技術(shù)構(gòu)造融合蛋白，其包含本文所揭示抗體的至少抗原結(jié)合區(qū)及與的相連的上文所述酶的至少功能活性部分(例如，參見neuberger等人，1984,nature312:604-608)。在某些實(shí)施方案中，可期望使用人類化抗il-36r抗體片段而非完整抗體以(例如)促進(jìn)腫瘤滲透?？善谕揎椏贵w片段以延長其血清半衰期。此可藉由(例如)將補(bǔ)救受體結(jié)合表位納入抗體片段中來達(dá)成。在一方法中，可改變(例如，突變)抗體片段中的適宜區(qū)域，或可藉由(例如)dna或肽合成將表位納入肽標(biāo)簽中，然后使該標(biāo)簽在任一末端或在中部與抗體片段融合。例如，參見wo96/32478。在其它實(shí)施方案中，亦包括人類化抗il-36r抗體的共價(jià)修飾。共價(jià)修飾包括對以下基團(tuán)的修飾：半胱胺酰基殘基、組胺?；鶜埢?、離胺?；鞍坊┒藲埢?、精胺?；鶜埢?、酪胺酰基殘基、羧基側(cè)基團(tuán)(天冬胺酰基或麩胺?；?、麩酰胺?；疤於０孵；鶜埢蚪z胺?；蛱K胺酰基殘基。另一共價(jià)修飾類型涉及使糖苷與抗體化學(xué)或酶促偶合。若適用，該等修飾可藉由化學(xué)合成或藉由抗體的酶促或化學(xué)裂解來制備?？山逵墒箍贵w的靶向氨基酸殘基與能與選定側(cè)鏈或胺基-或羧基-末端殘基反應(yīng)的有機(jī)衍生劑反應(yīng)來將抗體的其它共價(jià)修飾類型引入分子中?？贵w上存在的任何碳水化合物部分的移除可以化學(xué)或酶促方式來完成?；瘜W(xué)去糖基化是闡述于以下文獻(xiàn)中：hakimuddin等人，1987,arch.biochem.biophys.259:52及edge等人，1981,anal.biochem.,118:131。抗體上碳水化合物部分的酶促裂解可藉由使用多種內(nèi)切糖苷酶及外切糖苷酶來達(dá)成，如thotakura等人，1987,meth.enzymol138:350中所述?？捎霉矁r(jià)修飾的另一類型包含使抗體與多種非蛋白質(zhì)性聚合物(例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯)中的一者以以下文獻(xiàn)中的一或多者中所述的方式連接：美國專利第4,640,835號、美國專利第4,496,689號、美國專利第4,301,144號、美國專利第4,670,417號、美國專利第4,791,192號及美國專利第4,179,337號。人類化及氨基酸序列變體抗il-36r抗體的氨基酸序列變體可藉由將適宜核苷酸變化引入抗il-36r抗體dna中或藉由肽合成來制備。該等變體包括(例如)本文實(shí)例中抗il-36r抗體氨基酸序列內(nèi)殘基的缺失及/或插入及/或取代。實(shí)施缺失、插入及取代的任一組合以獲得最終構(gòu)造物，限制條件是最終構(gòu)造物具有期望特征。氨基酸變化亦可改變?nèi)祟惢蜃凅w抗il-36r抗體的轉(zhuǎn)譯后過程，例如改變糖基化位點(diǎn)的數(shù)目或位置?？捎糜谧R別抗il-36r抗體中是較佳誘變位置的某些殘基或區(qū)域的方法是稱作“丙胺酸掃描誘變”，如cunningham及wells(science,244:1081-1085(1989))中所述。此處，殘基或標(biāo)靶殘基群(例如帶電荷殘基，例如arg、asp、his、lys及glu)已確定且經(jīng)中性或帶負(fù)電荷氨基酸(通常是丙胺酸)替代以影響氨基酸與il-36r抗原的相互作用。然后藉由在取代位點(diǎn)或針對取代位點(diǎn)引入另外或其它變體來改良那些顯示對取代具有功能敏感性的氨基酸位置。因此，在預(yù)先確定引入氨基酸序列變異的位點(diǎn)時(shí)，無需預(yù)先確定突變本身的性質(zhì)。例如，為分析給定位點(diǎn)處突變的性能，在標(biāo)靶密碼子或區(qū)域處實(shí)施丙胺酸掃描誘變或隨機(jī)誘變并針對期望活性篩選所表達(dá)的抗il-36r抗體變體。氨基酸序列插入包括胺基-及/或羧基末端融合(長度在一個(gè)殘基至含有上百或更多殘基的多肽的范圍內(nèi))以及單一或多個(gè)氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的實(shí)例包括與表位卷標(biāo)融合的抗il-36r抗體?？筰l-36r抗體分子的其它插入性變體包括可提高抗體血清半衰期的酶或多肽與抗il-36r抗體n-或c-末端的融合。另一變體類型是氨基酸取代變體。該等變體在抗il-36r抗體分子中移除至少一個(gè)氨基酸殘基并在該位置處插入不同殘基。用于取代誘變的最受關(guān)注的位點(diǎn)包括超變區(qū)，但亦涵蓋fr改變。保守取代是顯示于表5的“較佳取代”標(biāo)題下。若該等取代引起生物活性改變，則可引入更重要的改變(命名為“實(shí)例性取代”，或如下文參照氨基酸類別所進(jìn)一步闡述)，并篩選產(chǎn)物。表c：在蛋白質(zhì)化學(xué)中，通常公認(rèn)抗體的生物學(xué)特性可藉由選擇維持以下特性的效應(yīng)顯著不同的取代來達(dá)成：(a)取代區(qū)域中多肽骨架的結(jié)構(gòu)，例如呈折迭或螺旋構(gòu)象，(b)分子在標(biāo)靶位點(diǎn)處的電荷或疏水性，或(c)側(cè)鏈體積?；诔Ｒ妭?cè)鏈性質(zhì)將天然存在的殘基分為以下各類：(1)疏水性：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；(2)中性親水性：cys、ser、thr；(3)酸性：asp、glu；(4)堿性：asn、gin、his、lys、arg；(5)影響鏈定向的殘基：gly、pro；及(6)芳香族：trp、tyr、phe。非保守性取代可使得需要將該等類別中一者的成員交換為另一類別。亦可取代(通常用絲胺酸)維持人類化或變體抗il-36r抗體的適當(dāng)構(gòu)象時(shí)未涉及的任何半胱胺酸殘基，從而提高分子的氧化穩(wěn)定性，防止異常交聯(lián)，或提供與細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制化合物的已確認(rèn)偶聯(lián)點(diǎn)。相反，可將半胱胺酸鍵添加至抗體以提高其穩(wěn)定性(尤其在抗體是諸如fv片段等抗體片段時(shí))。一類取代型變體涉及取代親代抗體(例如人類化或人類抗體)中的一或多個(gè)超變區(qū)殘基。通常，所選用于進(jìn)一步研發(fā)的所得變體可相對于產(chǎn)生該等變體的親代抗體具有經(jīng)改良的生物性質(zhì)。產(chǎn)生該等取代型變體的便捷方法是使用噬菌體展示實(shí)施的親和性成熟。簡言的，使若干超變區(qū)位點(diǎn)(例如6個(gè)至7個(gè)位點(diǎn))突變以在每一位點(diǎn)產(chǎn)生所有可能的氨基酸取代。由此產(chǎn)生的抗體變體以單價(jià)方式以與每一顆粒內(nèi)所封裝的m13基因iii產(chǎn)物的融合形式自絲狀噬菌體顆粒展示出來。然后針對生物學(xué)活性(例如結(jié)合親和性)來篩選噬菌體展示的變體。為確定修飾的候選超變區(qū)位點(diǎn)，可實(shí)施丙胺酸掃描誘變以確定顯著促進(jìn)抗原結(jié)合的超變區(qū)殘基?；蛘呋蛄硗猓欣氖欠治隹乖?抗體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)以確定抗體與人類il-36r之間的接觸點(diǎn)。該等接觸殘基及附近殘基是根據(jù)本文所述技術(shù)的候選取代殘基。在產(chǎn)生該等變體后，立即如本文所述對變體組進(jìn)行篩選，且可選擇在一或多個(gè)相關(guān)分析中具有優(yōu)越性質(zhì)的抗體以供進(jìn)一步研發(fā)?？贵w的另一類氨基酸變體改變抗體的初始糖基化模式。“改變”意指缺失一或多個(gè)存于抗體中的碳水化合物部分及/或添加一或多個(gè)抗體中不存在的糖基化位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，可期望修飾本發(fā)明抗體以添加糖基化位點(diǎn)。抗體的糖基化通常是n-連接或o-連接。n-連接是指碳水化合物部分附接至天冬酰胺殘基側(cè)鏈。三肽序列天冬酰胺-x-絲胺酸及天冬酰胺-x-蘇胺酸(其中x是除脯胺酸外的任何氨基酸)是碳水化合物部分與天冬酰胺側(cè)鏈酶促附接的識別序列。因此，多肽中存在該等三肽序列中的任一者均可產(chǎn)生潛在糖基化位點(diǎn)。o-連接糖基化是指糖n-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者附接至羥基氨基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。因此，為使給定蛋白(例如抗體)糖基化，改造蛋白質(zhì)的氨基酸序列以使其含有上述三肽序列中的一或多者(對于n-連接糖基化位點(diǎn))。亦可藉由在初始抗體序列中添加一或多個(gè)絲胺酸或蘇胺酸殘基或經(jīng)一或多個(gè)絲胺酸或蘇胺酸殘基取代來達(dá)成改變(對于o-連接糖基化位點(diǎn))。編碼抗il-36r抗體氨基酸序列變體的核酸分子是藉由業(yè)內(nèi)已知的多種方法來制備。該等方法包括(但不限于)自天然來源分離(在天然存在的氨基酸序列變體情形下)或藉由對抗il-36r抗體的預(yù)先制備的變體或非變體形式實(shí)施寡核苷酸介導(dǎo)(或定點(diǎn))誘變、pcr誘變及盒式誘變來制備。多核苷酸、載體、宿主細(xì)胞及重組方法其它實(shí)施方案涵蓋包含編碼人類化抗il-36r抗體的序列的分離多核苷酸、包含該多核苷酸的載體及宿主細(xì)胞，以及產(chǎn)生人源化抗體的重組技術(shù)。分離多核苷酸可編碼抗il-36r抗體的任何期望形式，包括(例如)全長單克隆抗體、fab、fab'、f(ab')2及fv片段、雙鏈抗體、線性抗體、單鏈抗體分子及自抗體片段形成的多特異性抗體。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體或抗體片段中具有seqidno:1-10中任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)的序列。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體或抗體片段中具有seqidno:11-20的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)的序列。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體或抗體片段中具有seqidno:76-86中任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)的序列。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體或抗體片段中具有seqidno:87-101的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)的序列。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體中具有seqidno:114-124中任一者的氨基酸序列的輕鏈的序列。一些實(shí)施方案包括分離多核苷酸，其包含編碼抗體中具有seqidno:125-139的氨基酸序列的重鏈的序列。在一方面中，分離多核苷酸序列編碼具有包含以下的氨基酸序列的輕鏈及重鏈可變區(qū)的抗體或抗體片段：分別seqidno:115及seqidno:127；分別seqidno:118及seqidno:126；分別seqidno:118及seqidno:127；分別seqidno:115及seqidno:125；分別seqidno:115及seqidno:126；分別seqidno:118及seqidno:125；分別seqidno:124及seqidno:138；分別seqidno:123及seqidno:139；分別seqidno:123及seqidno:138。包含編碼人類化抗il-36r抗體或其片段或鏈的序列的多核苷酸可與一或多個(gè)業(yè)內(nèi)已知的調(diào)節(jié)或控制序列融合，且可含于業(yè)內(nèi)已知的適宜表達(dá)載體或宿主細(xì)胞中。編碼重鏈或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的每一多核苷酸分子均可獨(dú)立地與編碼恒定結(jié)構(gòu)域(例如人類恒定結(jié)構(gòu)域)的多核苷酸序列融合，從而使得能產(chǎn)生完整抗體?；蛘?，可使多核苷酸或其部分融合在一起，從而提供產(chǎn)生單鏈抗體的模板。對于重組產(chǎn)生，將編碼抗體的多核苷酸插入可復(fù)制載體中以供克隆(擴(kuò)增dna)或表達(dá)?？墒褂枚喾N適合表達(dá)重組抗體的載體。載體組份通常包括(但不限于)以下中的一或多者：信號序列、復(fù)制起點(diǎn)、一或多個(gè)標(biāo)記基因、增強(qiáng)子組件、啟動(dòng)子及轉(zhuǎn)錄終止序列。人類化抗il-36r抗體亦可以融合多肽形式產(chǎn)生，其中抗體與異源多肽融合，例如信號序列或在成熟蛋白質(zhì)或多肽的胺基末端具有特異性裂解位點(diǎn)的其它多肽。所選異源信號序列通常是宿主細(xì)胞可識別及加工(即，藉由信號肽酶裂解)者。對于不能識別并加工人類化抗il-36r抗體信號序列的原核宿主細(xì)胞而言，信號序列可經(jīng)原核信號序列取代。信號序列可為(例如)堿性磷酸酶、青霉素酶、脂蛋白、耐熱腸毒素ii前導(dǎo)序列及諸如此類。對于酵母菌分泌，可用(例如)以下信號來取代天然信號序列：得自酵母菌轉(zhuǎn)化酶α-因子(包括酵母菌屬(saccharomyces)及克魯維酵母菌屬(kluyveromyces)α-因子前導(dǎo)序列)的前導(dǎo)序列、酸性磷酸酶、人白色念珠菌(c.albicans)葡糖淀粉酶或wo90/13646中所述的信號。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，可使用哺乳動(dòng)物信號序列以及病毒分泌前導(dǎo)序列(例如單純皰疹病毒gd信號)。該前體區(qū)的dna在讀碼框中與編碼人類化抗il-36r抗體的dna接合。表達(dá)及克隆載體含有使載體能在一或多個(gè)選定宿主細(xì)胞中復(fù)制的核酸序列。通常，在克隆載體中，此序列是使載體能獨(dú)立于宿主染色體dna而復(fù)制者，且其包括復(fù)制起點(diǎn)或自主復(fù)制序列。用于多種細(xì)菌、酵母菌及病毒的該等序列為業(yè)內(nèi)所熟知。來自質(zhì)體pbr322的復(fù)制起點(diǎn)適用于大多數(shù)革蘭氏(gram)陰性細(xì)菌，2-υ質(zhì)體起點(diǎn)適用于酵母菌，且多種病毒起點(diǎn)(sv40、多瘤病毒、腺病毒、vsv及bpv)可用于在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中克隆載體。通常，哺乳動(dòng)物表達(dá)載體不需要復(fù)制起點(diǎn)組份(通?？蓛H使用sv40起點(diǎn)，此乃因其含有早期啟動(dòng)子)。表達(dá)及克隆載體可含有編碼可選擇標(biāo)記物的基因以有助于對表達(dá)的識別。典型可選擇標(biāo)記基因編碼如下蛋白質(zhì)：賦予對抗生素或其它毒素(例如，胺芐青霉素(ampicillin)、新霉素、甲胺蝶呤或四環(huán)素)的抗性；或者，是營養(yǎng)缺陷的補(bǔ)體；或在其它替代方案中供應(yīng)復(fù)合培養(yǎng)基中不存在的特殊營養(yǎng)素，例如編碼桿菌(bacilli)的d-丙胺酸消旋酶的基因。選擇方案的一個(gè)實(shí)例利用藥物來阻止宿主細(xì)胞的生長。那些經(jīng)異源基因成功轉(zhuǎn)化的細(xì)胞產(chǎn)生賦予抗藥性的蛋白質(zhì)，且因此可在該選擇方案中存活。該顯性選擇的實(shí)例使用藥物新霉素、霉酚酸及潮霉素。哺乳動(dòng)物細(xì)胞的常用可選擇標(biāo)記物是那些使得能識別可吸收編碼人類化抗il-36r抗體的核酸的勝任細(xì)胞者，例如dhfr(二氫葉酸還原酶)、胸苷激酶、金屬硫蛋白-i及-ii(例如靈長類動(dòng)物金屬硫蛋白基因)、腺苷去胺酶、鳥胺酸去羧酶及諸如此類。首先藉由在含有甲胺蝶呤(mtx)(dhfr的競爭性拮抗劑)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)所有轉(zhuǎn)化體來鑒定經(jīng)dhfr選擇基因轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。在采用野生型dhfr時(shí)，適宜宿主細(xì)胞是dhfr活性缺陷的中國倉鼠卵巢(cho)細(xì)胞是(例如dg44)。或者，經(jīng)編碼抗il-36r抗體、野生型dhfr蛋白及另一可選擇標(biāo)記物(例如胺基糖苷3'-磷酸轉(zhuǎn)移酶(aph))的dna序列轉(zhuǎn)化或共轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞(尤其含有內(nèi)源性dhfr的野生型宿主)可藉由在含有針對該等可選擇標(biāo)記物的選擇劑(例如胺基糖苷抗生素，例如康霉素(kanamycin)、新霉素或g418)的培養(yǎng)基中使細(xì)胞生長來進(jìn)行選擇。例如，參見美國專利第4,965,199號。若使用酵母菌細(xì)胞作為宿主細(xì)胞來實(shí)施重組產(chǎn)生，則可使用存于酵母菌質(zhì)體yrp7中的trp1基因(stinchcomb等人，1979,nature282:39)作為可選擇標(biāo)記物。trp1基因?yàn)槿鄙僭谏匪嶂猩L的能力的酵母菌突變體菌株(例如，atcc第44076號或pep4-1)提供選擇標(biāo)記物(jones,1977,genetics85:12)。則酵母菌宿主細(xì)胞基因組中trp1損傷的存在可提供有效環(huán)境以藉由在不存在色胺酸時(shí)生長來檢測轉(zhuǎn)化。類似地，leu2p缺陷型酵母菌株(例如atcc20,622或38,626)是藉由具有l(wèi)eu2基因的已知質(zhì)粒來補(bǔ)足。另外，可使用源自1.6μm環(huán)形質(zhì)體pkd1的載體來轉(zhuǎn)化克魯維酵母菌?；蛘?，已報(bào)導(dǎo)用于大規(guī)模產(chǎn)生重組牛凝乳酶的表達(dá)系統(tǒng)可用于乳酸克魯維酵母菌(k.lactis.)(vandenberg,1990,bio/technology8:135)。亦已揭示藉由克魯維酵母菌屬的工業(yè)菌株分泌成熟重組人類血清白蛋白的穩(wěn)定多拷貝表達(dá)載體(fleer等人，1991,bio/technology9:968-975)。表達(dá)及克隆載體通常含有宿主生物體可識別且與編碼抗il-36r抗體或其多肽鏈的核酸分子可操作連接的啟動(dòng)子。適用于原核宿主的啟動(dòng)子包括phoa啟動(dòng)子、β-內(nèi)酰胺酶及乳糖啟動(dòng)子系統(tǒng)、堿性磷酸酶、色胺酸(trp)啟動(dòng)子系統(tǒng)及雜合啟動(dòng)子(例如tac啟動(dòng)子)。其它已知細(xì)菌啟動(dòng)子亦適宜。用于細(xì)菌系統(tǒng)的啟動(dòng)子亦可含有與編碼人類化抗il-36r抗體的dna可操作連接的shine-dalgarno(s.d.)序列。已知多種真核啟動(dòng)子序列。事實(shí)上，所有真核基因均具有富at區(qū)，其位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游約25個(gè)至30個(gè)堿基處。在許多基因的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游70個(gè)至80個(gè)堿基處發(fā)現(xiàn)的另一序列是cncaat區(qū)，其中n可為任一核苷酸。在大多數(shù)真核基因的3'端處為aataaa序列，其可能是向編碼序列的3'端添加聚a尾的信號。所有該等序列均以適宜方式插入真核表達(dá)載體中。適用于酵母菌宿主的啟動(dòng)序列的實(shí)例包括以下酶的啟動(dòng)子：3-磷酸甘油酸酯激酶或其它糖解酶，例如烯醇酶、甘油醛-3-磷酸去氫酶、己糖激酶、丙酮酸去羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶、3-磷酸甘油酸變位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶及葡糖激酶。誘導(dǎo)型啟動(dòng)子的另一優(yōu)點(diǎn)是藉由生長條件來控制轉(zhuǎn)錄。該等啟動(dòng)子包括以下酶的酵母菌啟動(dòng)子區(qū)：醇去氫酶2、異細(xì)胞色素c、酸性磷酸酶、與氮代謝相關(guān)的衍生物酶、金屬硫蛋白、甘油醛-3-磷酸去氫酶及負(fù)責(zé)麥芽糖及半乳糖利用的酶。用于酵母菌表達(dá)的適宜載體及啟動(dòng)子進(jìn)一步闡述于ep73,657中。酵母菌增強(qiáng)子亦可有利地與酵母菌啟動(dòng)子一起使用。在哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中自載體轉(zhuǎn)錄人類化抗il-36r抗體受(例如)自以下獲得的啟動(dòng)子控制：病毒基因組，例如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、禽肉瘤病毒、細(xì)胞巨大病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、肝炎b病毒及猿猴病毒40(sv40)；異源性哺乳動(dòng)物啟動(dòng)子，例如肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子或免疫球蛋白啟動(dòng)子；或熱休克啟動(dòng)子，限制條件是該等啟動(dòng)子與宿主細(xì)胞系統(tǒng)兼容。sv40病毒的早期及晚期啟動(dòng)子是便捷地以sv40限制性片段形式獲得，其亦含有sv40病毒復(fù)制起點(diǎn)。人類細(xì)胞巨大病毒的立即早期啟動(dòng)子是便捷地以hindiiie限制性片段形式獲得。使用牛乳頭狀瘤病毒作為載體在哺乳動(dòng)物宿主中表達(dá)dna的系統(tǒng)是揭示于美國專利第4,419,446號中。此系統(tǒng)的修改形式是闡述于美國專利第4,601,978號中。亦可參見reyes等人，1982,nature297:598-601，其揭示在來自單純皰疹病毒的胸苷激酶啟動(dòng)子控制下在小鼠細(xì)胞中表達(dá)人類p-干擾素cdna?；蛘撸墒褂脛谒谷饬霾《?roussarcomavirus)長末端重復(fù)序列作為啟動(dòng)子?？捎糜谥亟M表達(dá)載體的另一有用組件是增強(qiáng)子序列，其用于提高高等真核生物中編碼人類化抗il-36r抗體的dna的轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)已知多種增強(qiáng)子序列來自哺乳動(dòng)物基因(例如球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)。然而，通常使用來自真核細(xì)胞病毒的增強(qiáng)子。實(shí)例包括位于復(fù)制起點(diǎn)遲側(cè)(lateside)上的sv40增強(qiáng)子(bp100-270)、細(xì)胞巨大病毒早期啟動(dòng)子增強(qiáng)子、位于復(fù)制起點(diǎn)遲側(cè)上的多瘤病毒增強(qiáng)子及腺病毒增強(qiáng)子。關(guān)于活化真核啟動(dòng)子的增強(qiáng)組件的描述亦可參見yaniv,1982,nature297:17-18?？蓪⒃鰪?qiáng)子剪接至載體中人類化抗il-36r抗體編碼序列的5'或3'位置處，但較佳位于啟動(dòng)子的5'位點(diǎn)。用于真核宿主細(xì)胞(酵母菌、真菌、昆蟲、植物、動(dòng)物、人類細(xì)胞或來自其它多細(xì)胞生物體的有核細(xì)胞)中的表達(dá)載體亦可含有終止轉(zhuǎn)錄及穩(wěn)定mrna所需的序列。該等序列通?？勺哉婧松锘虿《綿na或cdna的5'及偶而3'非轉(zhuǎn)譯區(qū)獲得。該等區(qū)域含有在編碼抗il-36r抗體的mrna的非轉(zhuǎn)譯部分中轉(zhuǎn)錄為聚腺苷酸化片段的核苷酸區(qū)段。一種有用轉(zhuǎn)錄終止組份是牛生長激素聚腺苷酸化區(qū)。參見wo94/11026及其中所揭示的表達(dá)載體。在一些實(shí)施方案中，人類化抗il-36r抗體可使用chef系統(tǒng)來表達(dá)。(例如，參見美國專利第5,888,809號；其揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。)在本文載體中克隆或表達(dá)dna的適宜宿主細(xì)胞是上述原核細(xì)胞、酵母菌細(xì)胞或高等真核細(xì)胞。適用于此目的的原核生物包括真細(xì)菌，例如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如腸桿菌科(enterobacteriaceae)，例如艾氏菌屬(escherichia)(例如大腸桿菌)、腸桿菌屬(enterobacter)、伊文氏桿菌屬(erwinia)、克雷白氏菌屬(klebsiella)、變形桿菌屬(proteus)、沙門氏菌屬(salmonella)(例如鼠傷寒沙門氏菌(salmonellatyphimurium))、沙雷菌屬(例如黏質(zhì)沙雷氏菌(serratiamarcescans))及志賀桿菌屬(shigella)，以及桿菌屬(例如枯草桿菌(b.subtilis)及地衣桿菌(b.licheniformis)(例如于1989年4月12日公開的dd266,710中所揭示的地衣芽孢桿菌41p))、假單胞菌屬(pseudomonas)(例如綠膿桿菌)及鏈霉菌屬(streptomyces)。一較佳大腸桿菌克隆宿主是大腸桿菌294(atcc31,446)，但其它菌株(例如大腸桿菌b、大腸桿菌x1776(atcc31,537)及大腸桿菌w3110(atcc27,325))亦適合。該等實(shí)例是例示性而非限制性的。除原核生物外，諸如絲狀真菌或酵母菌等真核微生物亦是人類化抗il-36r抗體編碼載體的適宜克隆或表達(dá)宿主。釀酒酵母菌(saccharomycescerevisiae)或常見焙用酵母菌(baker'syeast)是最常用的低等真核宿主微生物。然而，通?？墒褂枚喾N其它屬、種及菌株且可用于本文中，例如粟酒裂殖酵母菌菌(schizosaccharomycespombe)；克魯維酵母菌屬宿主，例如乳酸克魯維酵母菌、松脆克魯維酵母菌(k.fragilis)(atcc12,424)、保加利亞克魯維酵母菌(k.bulgaricus)(atcc16,045)、威克海姆克魯維酵母菌(k.wickeramii)(atcc24,178)、瓦爾提克魯維酵母菌(k.waltii)(atcc56,500)、果蠅克魯維酵母菌(k.drosophilarum)(atcc36,906)、耐熱克魯維酵母菌(k.thermotolerans)及馬克斯克魯維酵母菌(k.marxianus)；子囊菌酵母菌屬(yarrowia)(ep402,226)；巴斯德畢赤酵母菌菌(pichiapastoris)(ep183,070)；假絲酵母菌屬(candida)；里氏木霉菌(trichodermareesia)(ep244,234)；粗糙鏈孢霉菌(neurosporacrassa)；許旺酵母菌屬(schwanniomyces)，例如西方許旺酵母菌(schwanniomycesoccidentalis)；及絲狀真菌，例如鏈孢霉屬(neurospora)、青霉屬(penicillium)、彎頸霉屬(tolypocladium)及曲霉菌屬(aspergillus)宿主(例如構(gòu)巢曲霉(a.nidulans)及黑曲霉(a.niger))。表達(dá)糖基化人類化抗il-36r抗體的適宜宿主細(xì)胞是源自多細(xì)胞生物體。無脊椎動(dòng)物細(xì)胞的實(shí)例包括植物及昆蟲細(xì)胞，包括(例如)多種桿狀病毒株及變體及來自諸如以下等宿主的對應(yīng)許可昆蟲宿主細(xì)胞：草地貪夜蛾(spodopterafrugiperda)(毛蟲)、埃及斑蚊(aedesaegypti)(蚊子)、白線斑蚊(aedesalbopictus)(蚊子)、黑腹果蠅(drosophilamelanogaster)(果蠅)及家蠶(bombyxmori)(蠶)。多種轉(zhuǎn)染用病毒株可公開獲得，例如加州苜蓿夜蛾(autographacalifornica)npv的l-1變體及家蠶npv的bm-5株，且該等病毒尤其可用于轉(zhuǎn)染草地貪夜蛾細(xì)胞。亦可采用棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛、西紅柿及煙草的植物細(xì)胞培養(yǎng)物作為宿主。在另一方面中，人類化抗il-36r的表達(dá)是在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中實(shí)施。脊椎動(dòng)物細(xì)胞在培養(yǎng)(組織培養(yǎng))中的繁殖已成為常規(guī)程序且技術(shù)隨處可得。有用哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞是的實(shí)例是經(jīng)sv40轉(zhuǎn)化的猴子腎cv1細(xì)胞是(cos-7，atcccrl1651)、人類胚胎腎細(xì)胞是(經(jīng)亞克隆以在懸浮培養(yǎng)中生長的293或293細(xì)胞，graham等人，1977,j.genvirol.36:59)、幼倉鼠腎細(xì)胞(bhk，atccccl10)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞/-dhfr1(cho，urlaub等人，1980,proc.natl.acad.sci.usa77:4216；例如，dg44)、小鼠賽特利氏(sertoli)細(xì)胞(tm4，mather,1980,biol.reprod.23:243-251)、猴子腎細(xì)胞(cv1atccccl70)、非洲綠猴子腎細(xì)胞(vero-76，atcccrl-1587)、人類子宮頸癌細(xì)胞(hela，atccccl2)、犬腎細(xì)胞(mdck，atccccl34)、水牛大鼠肝細(xì)胞(brl3a，atcccrl1442)、人類肺細(xì)胞(w138，atccccl75)、人類肝細(xì)胞(hepg2，hb8065)、小鼠乳房腫瘤(mmt060562，atccccl51)、tr1細(xì)胞(mather等人，1982,annalsn.y.acad.sci.383:44-68)、mrc5細(xì)胞、fs4細(xì)胞及人類肝癌細(xì)胞是(hepg2)。用上述用于產(chǎn)生人類化抗il-36r抗體的表達(dá)或克隆載體來轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞，并在常規(guī)營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該等營養(yǎng)培養(yǎng)基經(jīng)修改以適于誘導(dǎo)啟動(dòng)子、選擇轉(zhuǎn)化體或擴(kuò)增編碼期望序列的基因。可在多種培養(yǎng)基中培養(yǎng)用于產(chǎn)生本文所述人類化抗il-36r抗體的宿主細(xì)胞。市售培養(yǎng)基適用于培養(yǎng)宿主細(xì)胞，例如ham'sf10(sigma-aldrich公司，st.louis,mo.)、最小必需培養(yǎng)基((mem)，sigma-aldrich公司)、rpmi-1640(sigma-aldrich公司)及杜貝克氏改良伊氏培養(yǎng)基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium)((dmem)，sigma-aldrich公司)。另外，可使用以下文獻(xiàn)中的一或多者中所闡述的任一培養(yǎng)基來作為宿主細(xì)胞的培養(yǎng)基：ham等人，1979,meth.enz.58:44；barnes等人，1980,anal.biochem.102:255；美國專利第4,767,704號、美國專利第4,657,866號、美國專利第4,927,762號、美國專利第4,560,655號、美國專利第5,122,469號、wo90/103430及wo87/00195。該等培養(yǎng)基中的任一者可根據(jù)需要補(bǔ)加有激素及/或其它生長因子(例如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(例如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩沖液(例如hepes)、核苷酸(例如腺苷及胸苷)、抗生素(例如正大霉素)、痕量元素(定義為通常以微莫耳范圍的最終濃度存在的無機(jī)化合物)及葡萄糖或等效能源。亦可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)濃度包括其它補(bǔ)加物。諸如溫度、ph及諸如此類等培養(yǎng)條件是那些先前用于所選表達(dá)用宿主細(xì)胞者，且對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。在使用重組技術(shù)時(shí)，抗體可在細(xì)胞內(nèi)、在壁膜間隙中產(chǎn)生，或直接分泌至培養(yǎng)基中。若在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生抗體，則作為第一步驟可使細(xì)胞破裂以釋放蛋白質(zhì)。可藉由(例如)離心或超濾移除微粒碎片，即宿主細(xì)胞或溶解片段。carter等人，1992,bio/technology10:163-167闡述分離分泌至大腸桿菌壁膜間隙中的抗體的程序。簡言的，在乙酸鈉(ph3.5)、edta及苯甲磺酰氟(pmsf)存在下經(jīng)約30分鐘使細(xì)胞糊劑解凍?？山逵呻x心移除細(xì)胞碎片。若抗體分泌至培養(yǎng)基中，則通常首先使用市售蛋白質(zhì)濃縮濾器(例如amicon或milliporepellicon超濾單元)濃縮來自該等表達(dá)系統(tǒng)的上清液。在任一前述步驟中可包括諸如pmsf等蛋白酶抑制劑以抑制蛋白質(zhì)水解，且可包括抗生素以防止外來污染物生長?？墒褂枚喾N方法自宿主細(xì)胞分離抗體?？墒褂?例如)羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析來純化自細(xì)胞制備的抗體組合物，其中親和層析是典型純化技術(shù)。蛋白質(zhì)a作為親和配體的適合性取決于存于抗體中的任一免疫球蛋白fc結(jié)構(gòu)域的物種及同型。蛋白質(zhì)a可用于純化基于人類γ1、γ2或γ4重鏈的抗體(例如，參見lindmark等人，1983j.immunol.meth.62:1-13)。推薦蛋白質(zhì)g用于所有小鼠同型及人類γ3(例如，參見guss等人，1986emboj.5:1567-1575)。親和配體所附接的基質(zhì)最經(jīng)常為瓊脂糖，但亦可使用其它基質(zhì)。機(jī)械上穩(wěn)定的基質(zhì)(例如定孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)使得可達(dá)成較使用瓊脂糖更快的流速及更短的處理時(shí)間。若抗體包含ch3結(jié)構(gòu)域，則bakerbondabxtm樹脂(j.t.baker,phillipsburg,n.j.)可用于純化。視欲回收抗體亦可使用其它蛋白質(zhì)純化技術(shù)，例如在離子交換管柱上分級分離、乙醇沉淀、逆相hplc、在二氧化硅上層析、在肝素sepharosetm上層析、在陰離子或陽離子交換樹脂(例如聚天冬胺酸管柱)上層析、層析聚焦、sds-page及硫酸銨沉淀。在任何初步純化步驟后，可使用ph介于約2.5至4.5之間的溶析緩沖液對包含目標(biāo)抗體及污染物的混合物實(shí)施低ph疏水作用層析，通常是在低鹽濃度(例如，約0m-0.25m鹽)下實(shí)施。亦包括在低、中等及高嚴(yán)格度條件下與由編碼本發(fā)明抗體或抗體片段的分離多核苷酸序列代表的核苷酸序列的全部或一部分(例如，編碼可變區(qū)的部分)雜交的核酸。雜交核酸的雜交部分的長度通常是至少15個(gè)(例如，20個(gè)、25個(gè)、30個(gè)或50個(gè))核苷酸。雜交核酸的雜交部分與編碼抗il-36r多肽(例如，重鏈或輕鏈可變區(qū))或其補(bǔ)體的核酸的一部分或全部的序列至少80％(例如至少90％、至少95％或至少98％)一致。本文所述類型的雜交核酸可用作(例如)克隆探針、引物(例如pcr引物)或診斷探針。非治療性用途本文所述抗體可用作親和純化劑。在此方法中，使用業(yè)內(nèi)熟知方法將抗體固定在諸如蛋白質(zhì)a樹脂等固相上。使經(jīng)固定抗體與含有欲純化il-36r蛋白(或其片段)的樣品接觸，且隨后用適宜溶劑洗滌載體，從而可移除樣品中除與經(jīng)固定抗體結(jié)合的il-36r蛋白以外的實(shí)質(zhì)上所有材料。最后，用另一適宜溶劑洗滌載體，從而可自抗體釋放il-36r蛋白?？筰l-36r抗體(例如人類化抗il-36r抗體)亦可用于檢測及/或量化il-36r蛋白的診斷分析，例如，檢測在具體細(xì)胞、組織或血清中的il-36r表達(dá)?？筰l-36r抗體可以診斷方式用于(例如)監(jiān)測疾病的發(fā)展或進(jìn)展作為(例如)測定給定治療及/或預(yù)防方案的效力的臨床測試程序的一部分?？山逵膳己峡筰l-36r抗體來促進(jìn)檢測?？蓹z測物質(zhì)的實(shí)例包括各種酶、輔基、熒光材料、發(fā)光材料、生物發(fā)光材料、放射性材料、使用各種正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)的正電子發(fā)射金屬及非放射性順磁性金屬粒子。例如，參見美國專利第4,741,900號，其是關(guān)于根據(jù)此發(fā)明可與抗體偶聯(lián)用作診斷劑的金屬離子?？筰l-36r抗體可用于診斷il-36r相關(guān)病癥(例如，特征在于il-36r的異常表現(xiàn)的病癥)或確定個(gè)體是否具有患il-36r相關(guān)病癥的增加的風(fēng)險(xiǎn)的方法。該等方法包括使來自個(gè)體的生物樣品與il-36r抗體接觸及檢測抗體與il-36r的結(jié)合?！吧飿悠贰币庥缸詡€(gè)體、細(xì)胞是、組織培養(yǎng)或可能表達(dá)il-36r的其它細(xì)胞源獲得的任何生物樣品。自哺乳動(dòng)物獲得組織活檢及體液的方法為業(yè)內(nèi)所熟知。在一些實(shí)施方案中，該方法可進(jìn)一步包含將il-36r在患者樣品中的含量與對照樣品(例如，未患有il-36r相關(guān)病癥的個(gè)體)相比較以確定患者是否患有il-36r相關(guān)病癥或是否具有患il-36r相關(guān)病癥的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，例如處于診斷性目的，可有利地用可檢測部分標(biāo)記抗體。可使用多種可檢測標(biāo)記，包括放射性同位素、熒光標(biāo)記、酶受質(zhì)標(biāo)記及諸如此類。可使用多種已知技術(shù)使標(biāo)記與抗體間接偶聯(lián)。例如，可使抗體與生物素偶聯(lián)，且可使上文所述三大類標(biāo)記中的任一種與抗生物素蛋白偶聯(lián)，或反的亦然。生物素選擇性地與抗生物素蛋白結(jié)合，且標(biāo)記由此可以此間接方式與抗體偶聯(lián)?；蛘?，為達(dá)成標(biāo)記與抗體的間接偶聯(lián)，可使抗體與較小半抗原(例如地高辛(digoxin))偶聯(lián)且使一種不同類型的上述標(biāo)記與抗半抗原抗體(例如，抗地高辛抗體)偶聯(lián)。由此，可達(dá)成標(biāo)記與抗體的間接偶聯(lián)。實(shí)例性放射性同位素標(biāo)記包括35s、14c、125i、3h及131i。可使用(例如)以下文獻(xiàn)中所述的技術(shù)利用放射性同位素標(biāo)記抗體：currentprotocolsinimmunology，第1卷及第2卷，1991,coligen等人編輯，wiley-interscience,newyork,n.y.,pubs?？山逵?例如)閃爍計(jì)數(shù)來量測放射性。實(shí)例性熒光標(biāo)記包括源自以下的標(biāo)記：稀土螯合物(銪螯合物)或熒光素及其衍生物、玫瑰紅(rhodamine)及其衍生物、丹磺酰(dansyl)、麗絲胺(lissamine)、藻紅素及得克薩斯紅(texasred)?？山?jīng)由已知技術(shù)使熒光標(biāo)記與抗體偶聯(lián)，例如currentprotocolsinimmunology中所揭示的那些?？墒褂脽晒庥?jì)來量化熒光。業(yè)內(nèi)已知多種經(jīng)充分表征的酶-受質(zhì)標(biāo)記(例如，綜述參見美國專利第4,275,149號)。酶通常催化發(fā)色受質(zhì)進(jìn)行可使用各種技術(shù)量測的化學(xué)改變。例如，改變可是可以分光光度計(jì)法量測的受質(zhì)顏色變化?；蛘撸缚筛淖兪苜|(zhì)的熒光或化學(xué)發(fā)光。量化熒光變化的技術(shù)如上文所述。化學(xué)發(fā)光受質(zhì)可藉由化學(xué)反應(yīng)經(jīng)電子激發(fā)，且然后可發(fā)射可使用(例如)化學(xué)發(fā)光計(jì)量測的光或向熒光受體提供能量。酶標(biāo)記的實(shí)例包括熒光素酶(例如螢火蟲熒光素酶及細(xì)菌熒光素酶，美國專利第4,737,456號)、熒光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸去氫酶、脲酶、過氧化酶(例如山葵過氧化酶(hrpo))、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡萄糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶(例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶)、雜環(huán)氧化酶(例如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化酶、微過氧化酶及諸如此類。酶與抗體偶聯(lián)的技術(shù)是闡述于(例如)o'sullivan等人，1981,methodsforthepreparationofenzyme-antibodyconjugatesforuseinenzymeimmunoassay，在methodsinenzym.(j.langone及h.vanvunakis編輯),academicpress,n.y.,73:147-166中。酶-受質(zhì)組合的實(shí)例包括(例如)：山葵過氧化酶(hrpo)與作為受質(zhì)的過氧化氫酶，其中過氧化氫酶氧化染料前體(例如鄰苯二胺(opd)或3,3',5,5'-四甲基聯(lián)苯胺鹽酸鹽(tmb))；堿性磷酸酶(ap)與作為發(fā)色受質(zhì)的磷酸對硝基苯酯；及β-d-半乳糖苷酶(β-d-gal)與發(fā)色受質(zhì)(例如對硝基苯基-β-d-半乳糖苷酶或熒光受質(zhì)4-甲基傘形酮-β-d-半乳糖苷酶)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可了解多種其它酶-受質(zhì)組合。該等組合的一般綜述參見美國專利第4,275,149號及美國專利第4,318,980號。在另一實(shí)施方案中，使用未經(jīng)標(biāo)記的人類化抗il-36r抗體且用結(jié)合該人類化抗il-36r抗體的經(jīng)標(biāo)記抗體來檢測。本文所述抗體可用于任一已知分析方法中，例如競爭性結(jié)合分析、直接及間接夾心式分析及免疫沉淀分析。例如，參見zola,monoclonalantibodies:amanualoftechniques,第147頁-第158頁(crcpress有限公司，1987)?？筰l-36r抗體或其抗原結(jié)合片段可用于抑制配體與il-36受體的結(jié)合。該等方法包含向細(xì)胞(例如，哺乳動(dòng)物細(xì)胞)或細(xì)胞環(huán)境投與抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中藉由il-36受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)受到抑制。該等方法可在活體外或活體內(nèi)實(shí)施?！凹?xì)胞環(huán)境”意欲指組織、培養(yǎng)基或圍繞細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)。向細(xì)胞的細(xì)胞環(huán)境投與抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，以使抗體或片段能夠與細(xì)胞外部且圍繞細(xì)胞的il-36r分子結(jié)合，從而防止il-36配體與其受體結(jié)合。診斷套組抗il-36r抗體可用于診斷套組中，即預(yù)定量試劑與實(shí)施診斷分析的說明書的經(jīng)包裝組合。若用酶標(biāo)記抗體，則套組可包括酶所需受質(zhì)及輔因子(例如提供可檢測發(fā)色團(tuán)或熒光團(tuán)的受質(zhì)前體)。另外，可包括其它添加劑，例如穩(wěn)定劑、緩沖液(例如封阻緩沖液或溶解緩沖液)及諸如此類。各種試劑的相對量可大幅變化以使該等試劑在溶液中的濃度可顯著優(yōu)化分析的靈敏度。試劑可以干粉形式(通常經(jīng)凍干)提供，其包括在溶解后可使試劑溶液具有適宜濃度的賦形劑。治療性用途在另一實(shí)施方案中，本文所揭示的人類化抗il-36r抗體可用于治療如本文所述各種與il-36r的表達(dá)相關(guān)的病癥。治療il-36r相關(guān)病癥的方法包含向需要其的個(gè)體投與治療有效量的人類化抗il-36r抗體。人類化抗il-36r抗體或藥劑是藉由任何適宜方式來投與，包括非經(jīng)腸、皮下、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)及鼻內(nèi)，且若需要局部免疫阻抑治療，則實(shí)施病灶內(nèi)投與(包括灌注或以其它方式使移植物在移植前與抗體接觸)。人類化抗il-36r抗體或藥劑可以(例如)輸注或快速濃注形式來投與。非經(jīng)腸輸注包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下投與。另外，人類化抗il-36r抗體是藉由脈沖輸注適當(dāng)投與，尤其是以抗體的遞減劑量來投與。在一方面中，藉由注射來實(shí)施投藥，最佳藉由靜脈內(nèi)或皮下注射來投藥，此部分取決于投與是短期還是長期投與。在預(yù)防或治療疾病時(shí)，抗體的適宜劑量可取決于多種因素，例如如上文所定義欲治療疾病的類型、疾病的嚴(yán)重程度及病程、投與抗體的目的是預(yù)防性還是治療性、先前治療、患者臨床史及對抗體的反應(yīng)，以及主治醫(yī)師的決定。抗體是一次性或經(jīng)一是列治療以適當(dāng)方式投與患者。視疾病類型及嚴(yán)重程度而定，不論是(例如)藉由一或多次分開投與或藉由連續(xù)輸注來投與，向患者投與的抗體初始候選劑量為約1μg/kg至20mg/kg(例如0.1mg/kg-15mg/kg)。視上文所提及的因素而定，典型日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更高范圍內(nèi)。對于經(jīng)數(shù)天或更長時(shí)間重復(fù)投與，視病狀而定，持續(xù)治療直至疾病癥狀出現(xiàn)期望阻抑為止。然而，可使用其它劑量方案。此療法的進(jìn)展可藉由常規(guī)技術(shù)及分析容易地監(jiān)測。實(shí)例性劑量方案是揭示于wo94/04188中者。本文所用術(shù)語“阻抑”在與“改善”及“減輕”相同的上下文中意指減少疾病的一或多個(gè)特征?？梢耘c良好醫(yī)療實(shí)踐一致的方式對抗體組合物進(jìn)行調(diào)配、投藥及投與。在此上下文中需考慮的因素包括所治療的特定病癥、所治療的特定哺乳動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床病狀、病因、藥劑的遞送位點(diǎn)、投與方法、投與時(shí)間安排及從業(yè)醫(yī)師所知的其它因素。欲投與抗體的“治療有效量”可由該等因素決定，且是預(yù)防、改善或治療與il-36r表達(dá)相關(guān)的病癥所需的最小量?？贵w不需(但視情況)與一或多種當(dāng)前用于預(yù)防或治療所述病癥的藥劑一起調(diào)配。該等其它藥劑的有效量取決于人類化抗il-36r23p19抗體存于調(diào)配物中的量、病癥或治療的類型及上述其它因素。該等其它藥劑通常以與上文所用相同的劑量及投與途徑來使用或是上文所用劑量的約1％至99％。醫(yī)藥組合物及其投與可向患有免疫病癥、呼吸病癥或癌癥或具有罹患該等疾病的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體投與包含il-36r結(jié)合劑(例如，抗il-36r抗體)的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供il-36r結(jié)合劑(例如，抗il-36r抗體)用于制造用以預(yù)防或治療癌癥、呼吸病癥或免疫病癥的醫(yī)藥的用途。本文所用術(shù)語“個(gè)體”意指可投與il-36r結(jié)合劑的任何哺乳動(dòng)物患者，包括(例如)人類及非人類哺乳動(dòng)物，例如靈長類動(dòng)物、嚙齒類動(dòng)物及狗。明確意欲使用本文所述方法治療的個(gè)體包括人類。在免疫病癥、呼吸病癥或癌癥的預(yù)防或治療中，抗體或藥劑可單獨(dú)或與其它組合物組合投與。可與抗體或藥劑組合投與的該等組合物包括甲胺蝶呤(mtx)及免疫調(diào)節(jié)劑，例如抗體或小分子。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的實(shí)例是那些包含具有seqidno:1-10中任一者的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的抗體或抗體片段者。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的實(shí)例亦是那些包含具有seqidno:11-20中任一者的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的人源化抗體或抗體片段者。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的其它實(shí)例亦是那些包含具有seqidno:76-86中任一者的輕鏈可變區(qū)氨基酸序列的人源化抗體或抗體片段者。用于該等醫(yī)藥組合物的較佳抗體亦是那些包含具有seqidno:87-101中任一者的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的人源化抗體或抗體片段者。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的其它實(shí)例亦是那些包含具有以下任一者的輕鏈可變區(qū)及重鏈可變區(qū)的人源化抗體或抗體片段者：seqidno:77及89、seqidno:80及88、seqidno:80及89、seqidno:77及87、seqidno:77及88、seqidno:80及87、seqidno:86及100、seqidno:85及101或seqidno:85及10。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的其它實(shí)例亦是那些包含具有seqidno:115、118、123或124中任一者的輕鏈區(qū)氨基酸序列的人源化抗體者。用于該等醫(yī)藥組合物的較佳抗體亦是那些包含具有seqidno:125、126、127、138或139中任一者的重鏈可變區(qū)氨基酸序列的人源化抗體者。用于該等醫(yī)藥組合物的抗體的其它實(shí)例亦是那些包含抗體b1、抗體b2、抗體b3、抗體b4、抗體b5、抗體b6、抗體c1、抗體c2或抗體c3者。已知且可使用各種遞送系統(tǒng)來投與il-36r結(jié)合劑。引入方法包括(但不限于)真皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外及經(jīng)口途徑。il-36r結(jié)合劑可藉由(例如)輸注、快速濃注或注射來投與，且可與諸如化學(xué)治療劑等其它生物活性劑一起投與。投與可為全身性或局部投與。在較佳實(shí)施方案中，藉由皮下注射來投與。可在(例如)預(yù)填充唧筒中制備用于該等注射的調(diào)配物，其可每隔一周投與一次。在具體實(shí)施方案中，il-36r結(jié)合劑組合物是藉由注射、藉助導(dǎo)管、藉助栓劑或藉助植入體來投與，該植入體是有孔、無孔或凝膠狀材料，其包括諸如硅橡膠膜等膜或纖維。通常，在投與組合物時(shí)，使用抗il-36r抗體或藥劑不吸附的材料。在其它實(shí)施方案中，抗il-36r抗體或藥劑是以受控釋放系統(tǒng)來遞送。在一實(shí)施方案中，可使用幫浦(例如，參見langer,1990,science249:1527-1533；sefton,1989,crccrit.ref.biomed.eng.14:201；buchwald等人，1980,surgery88:507；saudek等人，1989,n.engl.j.med.321:574)。在另一實(shí)施方案中，可使用聚合材料。(例如，參見medicalapplicationsofcontrolledrelease(langer及wise編輯，crcpress,bocaraton,fla.,1974)；controlleddrugbioavailability,drugproductdesignandperformance(smolen及ball編輯，wiley,newyork,1984)；ranger及peppas,1983,macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61。亦參見levy等人，1985,science228:190；during等人，1989,ann.neurol.25:351；howard等人，1989,j.neurosurg.71:105。)其它受控釋放系統(tǒng)是論述于(例如)langer(參見上文)中。il-36r結(jié)合劑(例如，抗il-36r抗體)可以包含治療有效量的結(jié)合劑及一或多種醫(yī)藥兼容成份的醫(yī)藥組合物形式來投與。在典型實(shí)施方案中，按照常規(guī)程序?qū)⑨t(yī)藥組合物調(diào)配為適于向人類靜脈內(nèi)或皮下投與的醫(yī)藥組合物。通常，注射投與用組合物是存于無菌等滲水性緩沖液中的溶液。若需要，醫(yī)藥物亦可包括增溶劑及局部麻醉劑(例如利多卡因(lignocaine))以減輕注射位點(diǎn)的疼痛。通常，各成份是單獨(dú)或混合在一起以單位劑型來供應(yīng)，例如，作為凍干干粉或無水濃縮物存于諸如安瓿或藥囊等標(biāo)明活性劑的量的密封容器中。若醫(yī)藥物是藉由輸注來投與，則可將其分配至含有無菌醫(yī)藥級水或鹽水的輸注瓶中。若醫(yī)藥物是藉由注射來投與，則可提供含有注射用無菌水或鹽水的安瓿以使得可在投與之前混合各成份。此外，可以醫(yī)藥套組形式來提供醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥套組包含(a)含有呈凍干形式的il-36r結(jié)合劑(例如，抗il-36r抗體)的容器及(b)含有醫(yī)藥上可接受的注射用稀釋劑(例如，無菌水)的第二容器。醫(yī)藥上可接受的稀釋劑可用于重建或稀釋凍干抗il-36r抗體或藥劑。視情況，該(等)容器可附帶有監(jiān)管醫(yī)藥物或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的公告，該公告顯示政府機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)用于人類投與的制造、使用或銷售。il-36r結(jié)合劑(例如，抗il-36r抗體)在治療或預(yù)防免疫病癥或癌癥中的有效量可藉由標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)來確定。另外，可視情況采用活體外分析來幫助確定最佳劑量范圍。調(diào)配物中所用的確切劑量亦可取決于投與途徑及免疫病癥或癌癥的階段，且應(yīng)根據(jù)從業(yè)醫(yī)師的判斷及每一患者的情況來決定。可根據(jù)得自活體外或動(dòng)物模型測試系統(tǒng)的劑量反應(yīng)曲線來推斷有效劑量。通常，向患有免疫病癥或表達(dá)il-36r的癌癥的患者所投與的抗il-36r抗體或il-36r結(jié)合劑的劑量通常為約0.1mg/kg個(gè)體體重至約100mg/kg。向個(gè)體所投與的劑量為約0.1mg/kg個(gè)體體重至約50mg/kg、約1mg/kg至約30mg/kg、約1mg/kg至約20mg/kg、約1mg/kg至約15mg/kg或約1mg/kg至約10mg/kg。實(shí)例性劑量包括(但不限于)1ng/kg至100mg/kg。在一些實(shí)施方案中，劑量為約0.5mg/kg、約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kg、約10mg/kg、約11mg/kg、約12mg/kg、約13mg/kg、約14mg/kg、約15mg/kg或約16mg/kg。該劑量可以諸如以下等頻率來投與：每日、每周一次(一周一次)、每周兩次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每兩周一次或每月一次、每兩個(gè)月一次或每三個(gè)月一次。在具體實(shí)施方案中，劑量為約0.5mg/kg/周、約1mg/kg/周、約2mg/kg/周、約3mg/kg/周、約4mg/kg/周、約5mg/kg/周、約6mg/kg/周、約7mg/kg/周、約8mg/kg/周、約9mg/kg/周、約10mg/kg/周、約11mg/kg/周、約12mg/kg/周、約13mg/kg/周、約14mg/kg/周、約15mg/kg/周或約16mg/kg/周。在一些實(shí)施方案中，劑量是在約1mg/kg/周至約15mg/kg/周范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，包含il-36r結(jié)合劑的醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包含與該結(jié)合劑偶聯(lián)或未偶聯(lián)的治療劑。抗il-36r抗體或il-36r結(jié)合劑可與一或多種用于治療或預(yù)防免疫病癥或癌癥的治療劑組合共投與。該組合療法投與可對疾病參數(shù)(例如，癥狀嚴(yán)重程度、癥狀數(shù)或復(fù)發(fā)頻率)產(chǎn)生累加或協(xié)同效應(yīng)。對于組合投與的治療方案，在一具體實(shí)施方案中，將抗il-36r抗體或il-36r結(jié)合劑與治療劑同時(shí)投與。在另一具體實(shí)施方案中，在投與抗il-36r抗體或il-36r結(jié)合劑之前或之后投與治療劑，即在投與抗il-36r抗體或il-36r結(jié)合劑之前或之后至少1小時(shí)且最長數(shù)月、例如至少1小時(shí)、5小時(shí)、12小時(shí)、1天、1周、1個(gè)月或3個(gè)月投與治療劑。制品在另一方面中，包括含有可用于治療上述病癥的材料的制品。該制品包含容器及標(biāo)簽。適宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、唧筒及試管。容器可自諸如玻璃或塑料等各種材料形成。容器容納可有效治療病狀的組合物且可具有無菌存取埠。例如，容器可為靜脈內(nèi)溶液袋或具有皮下注射針可刺入塞子的小瓶。組合物中的活性劑是人類化抗il-36r抗體。容器上或與容器相連的卷標(biāo)指示，該組合物是用于治療所選病狀。制品可進(jìn)一步包含第二容器，該第二容器包含醫(yī)藥上可接受的緩沖液，例如磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏溶液(ringer'ssolution)及右旋糖溶液。其可進(jìn)一步包括自商業(yè)及用戶角度考慮所期望的其它材料，包括其它緩沖液、稀釋劑、過濾器、針、唧筒及寫有使用說明的包裝插頁。本發(fā)明進(jìn)一步闡述于以下實(shí)例中，該等實(shí)例不欲限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明抗體進(jìn)一步闡述于以下實(shí)例中。實(shí)例實(shí)例1：抗人類il-36r抗體的識別利用以重組方式產(chǎn)生的人類il-36r(ecd-細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域：基因庫登錄號np_003845的氨基酸20-332)蛋白質(zhì)對多個(gè)小鼠菌株實(shí)施免疫，且將那些產(chǎn)生強(qiáng)力價(jià)反應(yīng)者納入傳統(tǒng)融合瘤產(chǎn)生。亞克隆并重新篩選引發(fā)與人類il-36r(ecd)的強(qiáng)結(jié)合而不與人類il-1r1(最相關(guān)的il-1r家族成員)結(jié)合的融合產(chǎn)物。識別產(chǎn)生結(jié)合il-36r并使自il-36r的信號傳導(dǎo)無效的單克隆抗體的多個(gè)融合瘤(參見實(shí)例2、3及4)。使用標(biāo)準(zhǔn)pcr引物組自融合瘤克隆可變結(jié)構(gòu)域。代表性單克隆抗體的可變結(jié)構(gòu)域及特異性cdr是如上文所述。將所有小鼠抗體轉(zhuǎn)化成由于人類恒定結(jié)構(gòu)域(huigg1ko/κ)上的小鼠可變結(jié)構(gòu)域組成的嵌合抗體。huigg1ko(剔除(knockout))具有兩個(gè)替代突變(leu234ala及l(fā)eu235ala)，其藉由降低效應(yīng)子功能(例如fcλr及補(bǔ)體結(jié)合)來消除adcc及cdc活性。小鼠與嵌合抗體的可變結(jié)構(gòu)域是相同的。嵌合抗體經(jīng)產(chǎn)生來證實(shí)抗體功能并確保已獲得正確的可變結(jié)構(gòu)域序列。實(shí)例2：經(jīng)識別小鼠抗人類il-36r抗體的分子結(jié)合親和力a)在單一管柱純化后使用proteon(bio-rad,hercules,ca)并使用自融合瘤產(chǎn)生的材料量測抗il-36r抗體與重組人類il-36r結(jié)合的動(dòng)力學(xué)及結(jié)合親和力。據(jù)估計(jì)，所有小鼠前導(dǎo)序列與人類il-36r在單一il-36r表面層濃度下的結(jié)合親和力<100pm。小鼠抗體與人類il-36r在7個(gè)不同表面密度下進(jìn)行的結(jié)合親和力(整體擬合)是顯示于表1中。嵌合抗il36rigg的結(jié)合等效于各自小鼠前導(dǎo)序列。表1：小鼠抗人類il-36r抗體的結(jié)合親和力。b)對小鼠il-36r及人類il-1r1的分子選擇性亦以100nm的濃度將小鼠及嵌合抗il-36r抗體注射于小鼠il-36r或人類il-1r1表面上。使用fortebiooctet(fortebio,menlopark,ca)量測該等抗體與小鼠il-36r及人類il-1r1的結(jié)合信號為0，此表明該等抗體選擇性地與人類il-36r結(jié)合。亦在50％人類血清存在下分析抗il-36r抗體與人類il-36r的結(jié)合，且觀測到血清對結(jié)合締合速率(on-rate)無顯著效應(yīng)。實(shí)例3：小鼠及嵌合抗人類il-36r抗體在人類及石蟹獼猴功能分析中的效能方案：人類nci/adr-res細(xì)胞pnfκb/細(xì)胞因子釋放分析試劑：r&dsystems：截短rhil36βr&dsystems：截短rhil36γr&dsystems：截短rhil36α：ma6000phospho-nfκb(ser536)全細(xì)胞溶解產(chǎn)物套組mesoscalediagnostics,llcmsdelisa定制人類96孔4點(diǎn)滴(spot)分析mesoscalediagnostics,llc將nci/adr-res細(xì)胞以45000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中含有0.25％血清的rpmi培養(yǎng)基上。一板用于分析pnfκb且另一板用于細(xì)胞因子釋放。然后于37℃、5％co2下將該等板培育過夜。將配體(il36α、β或γ)及抗體以4×期望濃度于血清饑餓(ss)培養(yǎng)基中稀釋。將拮抗劑(抗體)添加至細(xì)胞中，然后添加配體。對于pnfκb：于37℃、5％co2下，將nci細(xì)胞+/-配體及拮抗劑培育1小時(shí)。然后抽吸培養(yǎng)基，并在冰上將細(xì)胞于100μl/孔完全溶解緩沖液中溶解30min。然后使溶解產(chǎn)物在4℃下以2500rpm離心20min，并轉(zhuǎn)移至msdelisa板，并根據(jù)制造商的方案分析pnfκb。對于細(xì)胞因子釋放：刺激后18小時(shí)-24小時(shí)，將上清液轉(zhuǎn)移至msdelisa板，并根據(jù)制造商的方案分析細(xì)胞因子。方案：baf/3石蟹獼猴il-36r細(xì)胞的pnfκb(s536)msdelisa將baf/3石蟹獼猴il-36r細(xì)胞以90,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的ss培養(yǎng)基上。將100μl培養(yǎng)基添加至對照孔中。以4×期望濃度稀釋拮抗劑(抗體)，且將50μl添加至每一孔中。將配體(il36α、β或γ)以4×期望濃度于ss培養(yǎng)基中稀釋，且將50μl添加至每一孔中(最終體積為200μl)。于37℃、5％co2下將各板培育15min。對板進(jìn)行短暫離心，抽吸培養(yǎng)基，并將細(xì)胞溶解于100μl/孔完全溶解緩沖液中(參見msdpnfκb方案)并在冰上培育30min。然后使溶解產(chǎn)物在4℃下以2500rpm離心20min，并轉(zhuǎn)移至msdelisa板。然后使用如上文所述的msd套組評估溶解產(chǎn)物的pnfκb活性。結(jié)果：小鼠抗人類il-36r抗體在人類功能分析(pnfκb及細(xì)胞因子釋放)及石蟹獼猴功能分析(pnfkb)中對于人類il-36配體的ic90結(jié)果是顯示于表2中。嵌合抗人類il-36r抗體在人類功能分析(pnfκb及細(xì)胞因子釋放)及石蟹獼猴功能分析(pnfκb)中對于人類il-36配體的ic90結(jié)果是顯示于表3中。表2：小鼠抗體在功能細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)表3：嵌合抗體在功能細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的濃度下對活性無抑制)實(shí)例4：小鼠抗人類il-36r抗體與人類il-36r表達(dá)細(xì)胞的結(jié)合藉由流式細(xì)胞術(shù)的抗體結(jié)合方案使經(jīng)全長人類il-36r轉(zhuǎn)染的hek293細(xì)胞或nci/adr-res細(xì)胞傳代24小時(shí)，然后染色。藉由用10ml存于pbs中的5mmedta沖洗來自燒瓶移除細(xì)胞，且然后在37℃下利用另外10ml的5mmedta及2.5ml的accumax培育10min，以去凝塊(declump)/分散細(xì)胞。然后于pbs+2％bsa中將抗體稀釋至指定濃度，并在室溫下將細(xì)胞培育20min。然后藉由添加200μl的pbs來洗滌過量抗體，且然后離心。然后以50μl/孔添加第二試劑，且在室溫下將細(xì)胞培育15min，且然后如上進(jìn)行洗滌。將細(xì)胞重新懸浮于200μlpbs中，并藉由流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。小鼠抗人類il-36r抗體與人類il-36rhek轉(zhuǎn)染子結(jié)合的結(jié)合ec50是示于表4中。表4純系與hek-il-36r細(xì)胞結(jié)合的ec50(m)33d104.748e-01067e75.321e-01073f67.456e-01076e104.257e-01078c85.289e-01081a12.795e-01081b43.016e-01089a126.089e-010實(shí)例5：人類化il-36r抗體的產(chǎn)生為在人類中投與后降低潛在免疫原性，藉助設(shè)計(jì)及篩選過程使小鼠抗人類il-36r單克隆抗體81b4及73c5“人類化”?；诳蚣芡葱?、cdr結(jié)構(gòu)、保守標(biāo)準(zhǔn)殘基、保守接口封裝殘基及其它參數(shù)來選擇小鼠前導(dǎo)序列的人類框架序列。在該等框架位置處的特異性氨基酸殘基取代可相對于藉由將cdr或hvl“直接交換”至人類種是框架區(qū)中所形成的人源化抗體中所示者改良各方面抗體性能，包括結(jié)合親和性及/或穩(wěn)定性。選擇與嵌合親代fab相比顯示較好或相等結(jié)合及經(jīng)改良表達(dá)的fab用于進(jìn)一步表征?？贵w81b4及73c5的代表性人類化可變區(qū)是顯示于說明書部分。以此方式，抗體b1至抗體b6是源自小鼠抗體81b4(克隆至人類igg1ko(ko＝剔除)/κ骨架中)的人源化抗體?？贵wb1至b6是顯示于表a中?？贵wc1至抗體c3是源自小鼠抗體73c5(克隆至人類igg1-ko(ko＝剔除)/κ骨架中)的人源化抗體?？贵wc1至c3是顯示于表c中。實(shí)例6：人類化il-36r抗體的結(jié)合使用proteon(bio-rad,hercules,ca)量測人類化抗il-36r抗體與重組人類il-36r結(jié)合的動(dòng)力學(xué)及結(jié)合親和力。以5個(gè)不同表面密度使人類il-36r固定化，且使用整體擬合分析結(jié)果(參見顯示三個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果的表5)。經(jīng)由流式細(xì)胞術(shù)使用實(shí)例4中所述方案量測人源化抗體與nci/adr-res細(xì)胞的結(jié)合(ec90值參見表5)。表5–人類化抗人類il-36r抗體的分子及細(xì)胞結(jié)合親和力?？贵w(lc+hc)kd±標(biāo)準(zhǔn)偏差(pm)ec90(nm)b1-32_138+33_4927±2.52.0b2-32_138+33_8532±5.42.3b3-32_138+33_9020±2.21.4b4-32_105+33_8535±3.71.5b5-32_105+33_9024±7.61.7b6-32_105+33_4941±4.91.7實(shí)例7：人類化抗人類il-36r抗體在人類功能分析中的效能如實(shí)例3中所述測試來自人類nci/adr-res細(xì)胞的人類化il-36r變體對信號傳導(dǎo)的功能阻斷。人類化抗人類il-36r抗體在人類功能分析(pnfκb及細(xì)胞因子釋放)中對人類il-36配體的ic90結(jié)果是顯示于表6中。表6：人源化抗體在人類功能nci/adr-res細(xì)胞分析中的效能[ic90(nm)](結(jié)果等于至少2個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值。同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)實(shí)例8：抗il-36r抗體在人類原代角化細(xì)胞功能分析中的效能方案：人類原代表皮角化細(xì)胞pnfkb/細(xì)胞因子釋放分析將細(xì)胞以30,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下培育過夜。然后如實(shí)例3中所述實(shí)施分析。結(jié)果：小鼠、嵌合及人類化抗il-36r抗體在人類原代角化細(xì)胞分析(pnfkb及il-8釋放)中經(jīng)人類il-36配體刺激的ic90結(jié)果分別顯示于中表7、表8及表9中。表7(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)nhk33d1073c573f678c881a181b4pnfκbtrun-il-36aic90(nm)1.810.78.211.6nd1.3trun-il-36bic90(nm)2.314.45.214.2nd1.1trun-il-36gic90(nm)0.81.71.310.6nd0.5il-8trun-il-36aic90(nm)1.520.817.819.3nd0.7trun-il-36bic90(nm)3.0462634nd1.2trun-il-36gic90(nm)0.82.42.13.6nd0.5表8：嵌合抗il-36r抗體在原代人類角化細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)nhkc73c5c81a1c81b4pnfκbtrun-il-36aic90(nm)20.5nd1.4trun-il-36bic90(nm)8.37.11.8trun-il-36gic90(nm)1.4nd0.5il-8trun-il-36aic90(nm)29.723.41.2trun-il-36bic90(nm)49.38711.1trun-il-36gic90(nm)3.61.20.3表9：人類化抗il-36r抗體在原代人類角化細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)nhkbi1bi2bi3pnfκbtrun-il-36aic90(nm)2.92.12.2trun-il-36bic90(nm)3.62.91.9trun-il-36gic90(nm)1.01.30.7il-8trun-il-36aic90(nm)2.32.81.8trun-il-36bic90(nm)3.94.13.5trun-il-36gic90(nm)0.80.80.8實(shí)例9抗il-36r抗體在人類原代腸上皮細(xì)胞功能分析中的效能方案：人類原代腸上皮細(xì)胞pnfkb/細(xì)胞因子釋放分析將細(xì)胞以30,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下培育過夜。然后如實(shí)例3中所述實(shí)施分析。結(jié)果：小鼠抗il-36r抗體在經(jīng)人類il-36配體刺激的人類原代腸上皮細(xì)胞分析(pnfkb及il-8釋放)中的ic90結(jié)果是顯示于表10中。表10：小鼠抗il-36r抗體在原代人類腸上皮細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)hie73c581b4pnfκbtrun-il-36aic90(nm)211.3trun-il-36bic90(nm)207.4trun-il-36gic90(nm)329.5il-8trun-il-36aic90(nm)1235.8trun-il-36bic90(nm)1549.8trun-il-36gic90(nm)nd16實(shí)例10：抗il-36r抗體在人類原代腸成肌纖維細(xì)胞功能分析中的效能方案：人類原代腸成肌纖維細(xì)胞pnfκb/細(xì)胞因子釋放分析將細(xì)胞以30,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下培育。然后如實(shí)例3中所述實(shí)施分析。結(jié)果：抗il-36r抗體在經(jīng)人類il-36配體刺激的人類原代腸成肌纖維細(xì)胞分析(pnfkb及il-8釋放)中的ic90結(jié)果是顯示于表11及表12中。表11：小鼠及嵌合抗il-36r抗體在原代人類腸成肌纖維細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)him81b4c81b4pnfκbtrun-il-36aic90(nm)76.2trun-il-36bic90(nm)42.3trun-il-36gic90(nm)3.60.9il-8trun-il-36aic90(nm)22.3trun-il-36bic90(nm)2.31.4trun-il-36gic90(nm)2.92表12：人類化抗il-36r抗體在原代人類腸成肌纖維細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)實(shí)例11：抗il-36r抗體在人類原代真皮成纖維細(xì)胞功能分析中的效能方案：人類原代真皮成纖維細(xì)胞pnfκb/細(xì)胞因子釋放分析將細(xì)胞以30,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下培育過夜。然后如實(shí)例3中所述實(shí)施分析。結(jié)果：抗il-36r抗體在經(jīng)人類il-36配體刺激的人類原代真皮成纖維細(xì)胞分析(pnfkb及il-8釋放)中的ic90結(jié)果是顯示于表13及表14中。表13：小鼠及嵌合抗il-36r抗體在原代人類真皮成纖維細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)hdf81b4c81b4pnfκbtrun-il-36aic90(nm)1.91.8trun-il-36bic90(nm)4.93.4trun-il-36gic90(nm)3.97.4il-8trun-il-36aic90(nm)0.90.6trun-il-36bic90(nm)0.40.5trun-il-36gic90(nm)0.40.3表14：人類化抗il-36r抗體在原代人類真皮成纖維細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)hdfb3b5b6pnfκbtrun-il-36aic90(nm)6.410.23.8trun-il-36bic90(nm)13.59.99trun-il-36gic90(nm)108.616.8il-8trun-il-36aic90(nm)2.11.51.4trun-il-36bic90(nm)1.31.21trun-il-36gic90(nm)1.11.10.7實(shí)例12：小鼠抗il-36r抗體在人類原代近端腎小管細(xì)胞功能分析中的效能方案：人類原代近端腎小管細(xì)胞pnfkb/細(xì)胞因子釋放分析將細(xì)胞以5,000細(xì)胞/孔平鋪于96孔板中的培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下培育過夜。如實(shí)例3中所述實(shí)施分析。結(jié)果：小鼠、嵌合及人類化抗il-36r抗體在經(jīng)人類il-36配體刺激的人類原代近端腎小管細(xì)胞分析(il-8釋放)中的ic90結(jié)果是顯示于表15中。表15：小鼠及人類抗il-36r抗體在原代人類近端腎小管細(xì)胞分析中的效能(同型對照展示在針對樣品所測試的最高濃度下對活性無抑制)hpt81b4b3b5b6il-8trun-il-36aic90(nm).04nd5ndtrun-il-36bic90(nm).01nd5ndtrun-il-36gic90(nm).04nd3nd實(shí)例13：對自經(jīng)il-36γ刺激的經(jīng)重構(gòu)人類表皮產(chǎn)生il-8的抑制方案：經(jīng)重構(gòu)表皮將抗il-36r抗體(1.5μg/ml)與經(jīng)重構(gòu)人類表皮一起預(yù)培育并利用人類重組il-36γ(20ng/ml)進(jìn)行刺激。使用重組人類il-1β(20ng/ml；r&dsystems)作為陽性對照。培養(yǎng)24小時(shí)的后，收集細(xì)胞上清液并分析il-8(對il-8的分析是如實(shí)例3中所述)。以一式三份測試樣品，且平均pg/ml±標(biāo)準(zhǔn)誤差是顯示于下表中(表16)。表16實(shí)例14：對經(jīng)重構(gòu)人類表皮中經(jīng)il-36配體誘導(dǎo)的s100a7及s100a12基因表達(dá)的抑制用激動(dòng)性il-36配體刺激重構(gòu)人類表皮誘導(dǎo)s100a7及s100a12基因表達(dá)。s100a7及s100a12是位于表皮分化復(fù)合體內(nèi)的基因。方案：將經(jīng)重構(gòu)人類表皮與抗il-36r抗體(1.5μg/ml)一起培育并利用人類重組il-36γ(20ng/ml)進(jìn)行刺激。使用重組人類il-1β(20ng/ml；r&dsystems)作為陽性對照。在5％co2及37℃下培養(yǎng)24小時(shí)后，自經(jīng)重構(gòu)人類表皮分離rna并藉由實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)分析基因表達(dá)。使用2-δδct方法計(jì)算相對表達(dá)。以一式三份測試樣品，且平均表達(dá)±標(biāo)準(zhǔn)誤差是顯示于下表中(表17)。表17實(shí)例15：抗il-36r抗體在牛皮癬的異種移植模型中的效力方案：24個(gè)由皮膚科醫(yī)生臨床診斷的牛皮癬患者獲得血液及非損傷皮膚活檢。將皮膚活檢移植于免疫缺陷型nih-iii小鼠上并使其植入4周至5周的時(shí)間。在活檢時(shí)自收集自每一捐獻(xiàn)者的血液分離外周單核細(xì)胞(pbmc)，以供真皮內(nèi)注射至植入皮膚中。在注射的前，利用1μg/ml葡萄球菌腸毒素b(toxintechnologies,florida,usa)及80u/ml人類重組il-2(peprotech有限公司，oosterhout，thenetherlands)刺激pbmc。將自體pbmc與存于pbs中的7.5×10^5細(xì)胞一起經(jīng)真皮內(nèi)注射，以使對皮膚發(fā)炎及牛皮癬表現(xiàn)型的誘導(dǎo)同時(shí)發(fā)生。注射細(xì)胞后三周，自小鼠取回活檢并藉由組織學(xué)進(jìn)行分析。對所有群組的冷凍保藏皮膚組織實(shí)施組織學(xué)染色。如圖4中所述制備覆蓋所有皮膚層的對角線剖面(8μm)。為評估表皮厚度，自活檢中心隨機(jī)選擇兩個(gè)非連續(xù)切片并利用蘇木精-曙紅染色。隨后，在100倍放大率下評估切片。在活檢的整個(gè)長度中，在兩個(gè)切片中使用olympusdp71相機(jī)及cell^d成像軟件(v2.7,munster,germany)量測脊長度。脊長度是定義為：介于顆粒層的上邊緣與脊的底部之間的距離。隨機(jī)且在不知情的情況下對活檢評分。每一治療群組的平均表皮厚度及最大表皮厚度的結(jié)果是顯示于表18中。每一治療群組表皮厚度的凈變化的結(jié)果是顯示于表19中。表18表19實(shí)例16：野生型及白介素-1受體樣2純合剔除小鼠中3周香煙煙霧暴露后的亞慢性肺發(fā)炎方案：使野生型或白介素-1受體樣2小鼠暴露于香煙煙霧中3周以誘導(dǎo)肺窘迫。第1周及第2周是由5個(gè)連續(xù)暴露日組成，而在第3周期間使小鼠連續(xù)暴露4天。每天使小鼠暴露于5支香煙中，其中香煙暴露(16分鐘)與新鮮空氣(8分鐘)的間隔為24分鐘。最后一次暴露的后18小時(shí)，用2×0.8ml的漢克氏鹽溶液(hank'ssaltsolution，0.6mmedta)灌洗小鼠。離心10分鐘后，自支氣管肺泡灌洗液收集上清液及細(xì)胞沉淀。每一暴露群組的支氣管肺泡灌洗液中總的巨噬細(xì)胞及嗜中性細(xì)胞計(jì)數(shù)是顯示于表20中。表20綜上所述，本申請包括但不限于以下技術(shù)項(xiàng)：1.一種抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其以等于或<0.1nm之kd與人類il-36r結(jié)合。2.如技術(shù)項(xiàng)1的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或抗原結(jié)合片段是單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。3.如技術(shù)項(xiàng)1和/或2的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或抗原結(jié)合片段是人源化抗體或其抗原結(jié)合片段。4.如技術(shù)項(xiàng)1至3任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其以等于或<50pm的kd與人類il-36r結(jié)合。5.如技術(shù)項(xiàng)1至4任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其不與人類il-1r1結(jié)合。6.如技術(shù)項(xiàng)1至5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35、102、103、104、105、106或140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。7.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:102(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。8.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。9.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。10.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:105(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。11.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:106(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。12.如技術(shù)項(xiàng)6的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:140(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62、108、109、110或111(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。13.如技術(shù)項(xiàng)1至5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含seqidno:76、77、78、79、80、81、82或83中任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；及包含seqidno:87、88、89、90、91、92、93、94或95中任一者的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。14.如技術(shù)項(xiàng)13的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:87的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:88的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:77的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:89的重鏈可變區(qū)。15.如技術(shù)項(xiàng)13的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:87的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:88的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:80的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:89的重鏈可變區(qū)。16.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63或64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。17.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含seqidno:84、85或86中任一者的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)；及包含seqidno:96、97、98、99、100或101中任一者的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)。18.如技術(shù)項(xiàng)17的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含該氨基酸序列seqidno:85的輕鏈可變區(qū)；及包含該氨基酸序列seqidno:100的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:85的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:101的重鏈可變區(qū)。19.如技術(shù)項(xiàng)17的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:86的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:100的重鏈可變區(qū)；或包含氨基酸序列seqidno:86的輕鏈可變區(qū)；及包含氨基酸序列seqidno:101的重鏈可變區(qū)。20.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含seqidno:114、115、116、117、118、119、120或121中任一者的氨基酸序列的輕鏈；及包含seqidno:125、126、127、128、129、130、131、132或133中任一者的氨基酸序列的重鏈。21.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。22.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。23.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:115的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。24.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:125的重鏈。25.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:126的重鏈。26.如技術(shù)項(xiàng)20的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。27.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含seqidno:122、123或124中任一者的氨基酸序列的輕鏈；及包含seqidno:134、135、136、137、138或139中任一者的氨基酸序列的重鏈。28.如技術(shù)項(xiàng)27的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。29.如技術(shù)項(xiàng)27的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:123的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:139的重鏈。30.如技術(shù)項(xiàng)27的抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:124的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:138的重鏈。31.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:103(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。32.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:104(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)。33.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。34.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：a)輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及b)重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:107(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)。35.如技術(shù)項(xiàng)1-5的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:21(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:30(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:39(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:48(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:57(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:67(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:22(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:31(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:40(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:49(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:58(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:68(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:23(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:32(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:41(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:50(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:59(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:69(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:24(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:33(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:42(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:51(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:60(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:70(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:25(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:34(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:43(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:52(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:61(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:71(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:26(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:35(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:44(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:53(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:62(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:72(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:63(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:27(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:36(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:45(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:54(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:64(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:73(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:28(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:37(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:46(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:55(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:65(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:74(h-cdr3)；或輕鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:29(l-cdr1)；氨基酸序列seqidno:38(l-cdr2)；氨基酸序列seqidno:47(l-cdr3)；及重鏈可變區(qū)，其包含氨基酸序列seqidno:56(h-cdr1)；氨基酸序列seqidno:66(h-cdr2)；氨基酸序列seqidno:75(h-cdr3)。36.如技術(shù)項(xiàng)1-5任一項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，其中該抗體或其抗原結(jié)合片段包含：包含氨基酸序列seqidno:1的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:11的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:2的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:12的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:3的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:13的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:4的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:14的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:5的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:15的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:6的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:16的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:7的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:17的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:8的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:18的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:9的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:19的重鏈蛋白質(zhì)；或包含氨基酸序列seqidno:10的輕鏈蛋白質(zhì)；及包含氨基酸序列seqidno:20的重鏈蛋白質(zhì)。37.一種藥物組合物，包含技術(shù)項(xiàng)1-36任一項(xiàng)的抗體或其抗原結(jié)合片段，以及藥學(xué)可接受的載體。38.技術(shù)項(xiàng)1-36任一項(xiàng)的抗體或其抗原可結(jié)合片段，或技術(shù)項(xiàng)37的藥物組合物，用于醫(yī)學(xué)中。39.技術(shù)項(xiàng)38的抗體或其抗原可結(jié)合片段或藥物組合物，其中該于醫(yī)學(xué)中的用途是在治療炎癥疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性或癌癥的方法中的用途。40.如技術(shù)項(xiàng)38或39的抗體或其抗原結(jié)合片段或藥物組合物，其中該于醫(yī)學(xué)中的用途是在治療牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘或關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎的方法中的用途。41.如技術(shù)項(xiàng)38-40任一項(xiàng)的抗體或其抗原結(jié)合片段或藥物組合物，其中該于醫(yī)學(xué)中的用途是在治療發(fā)炎性腸疾病的方法中的用途。42.如技術(shù)項(xiàng)38-41任一項(xiàng)的抗體或其抗原結(jié)合片段或藥物組合物，其中該于醫(yī)學(xué)中的用途是在治療克隆氏病(crohn'sdisease)的方法中的用途。43.一種治療疾病的方法，包括給藥有此需要的患者技術(shù)項(xiàng)1-36任一項(xiàng)的抗體或其抗原結(jié)合片段或技術(shù)項(xiàng)38的藥物組合物，其中所述疾病選自：炎癥疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性和癌癥。44.如技術(shù)項(xiàng)43的方法，其中所述疾病選自：牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘和關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎。45.如技術(shù)項(xiàng)43和/或44的方法，其中所述疾病是克隆氏病。46.一種分離的多核苷酸，其包含編碼如技術(shù)項(xiàng)1至36中任一技術(shù)項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段的序列，較佳為dna或rna序列。47.如技術(shù)項(xiàng)46的分離的多核苷酸，其編碼如seqidno.1至140中的一或多者所定義的序列。48.一種載體，其包含如技術(shù)項(xiàng)46和/或47的多核苷酸，較佳為表達(dá)載體，更佳為包含本發(fā)明的多核苷酸與表達(dá)控制序列功能聯(lián)結(jié)的載體。49.一種宿主細(xì)胞，其包含如技術(shù)項(xiàng)46和/或47的多核苷酸和/或如技術(shù)項(xiàng)48的載體。50.一種制造如技術(shù)項(xiàng)1至36中任一技術(shù)項(xiàng)或多技術(shù)項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段的方法，較佳為重組制造方法，包含使用如技術(shù)項(xiàng)46和/或47的多核苷酸、和/或如技術(shù)項(xiàng)48的載體和/或如技術(shù)項(xiàng)49的宿主細(xì)胞。51.如技術(shù)項(xiàng)50的方法，其包含以下步驟：(a)該宿主細(xì)胞在允許表現(xiàn)該抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段的條件下培養(yǎng)，及(b)回收該抗il-36r抗體或抗原結(jié)合片段。52.一種診斷套組或診斷方法，包含如技術(shù)項(xiàng)1至36中任一技術(shù)項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段，或使用如技術(shù)項(xiàng)1至36中任一技術(shù)項(xiàng)的抗il-36r抗體或其抗原結(jié)合片段。53.如技術(shù)項(xiàng)52的診斷套組或診斷方法，其用于診斷炎癥疾病、自體免疫疾病、呼吸疾病、代謝病癥、上皮介導(dǎo)的發(fā)炎病癥、纖維變性、癌癥、牛皮癬、發(fā)炎性腸疾病、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、copd、慢性氣喘、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎或克隆氏病。54.一種抗il-36r抗體，其中該抗體包含：包含氨基酸序列seqidno:118的輕鏈；及包含氨基酸序列seqidno:127的重鏈。55.一種藥物組合物，包含技術(shù)項(xiàng)54的抗體，以及藥學(xué)可接受的載體。當(dāng)前第1頁12