本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及祛黃褐斑緩釋微丸制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

黃褐斑也稱(chēng)為肝斑，是面部黑變病的一種，是發(fā)生在顏面的色素沉著斑。由于皮膚黑色素的增加而形成的一種常見(jiàn)面部呈褐色或黑色素沉著性、損容性的皮膚病，主要多發(fā)于面頰和前額部位，依次為口周、鼻側(cè)、眉弓、下額角部，有時(shí)也相融合，呈現(xiàn)出蝴蝶型成不規(guī)則形，邊緣清楚，光滑無(wú)鱗屑，也無(wú)瘙癢等自覺(jué)癥狀，日曬后加重；病因不清，常認(rèn)為與內(nèi)分泌功能改變有關(guān)。見(jiàn)于婦女妊娠期或口服避孕藥者及其他因素。婦女妊娠期的黃褐斑（妊娠性黃褐斑），開(kāi)始于妊娠3～5個(gè)月，分娩以后色素斑漸漸消失；面部色素沉著可能是由于雌激素與黃體酮聯(lián)合作用，刺激黑色素細(xì)胞，而孕激素促使黑素體的轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散，增加了黑色素的生成促使色素沉著。也見(jiàn)于慢性胃腸疾病、肝病、結(jié)核、癌瘤、惡性淋巴瘤和慢性酒精中毒等。長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物如苯妥英鈉、冬眠靈、避孕藥均可發(fā)生黃褐斑。此外，強(qiáng)烈的日曬、化妝品的應(yīng)用也可誘發(fā)黃褐斑。黃褐斑也見(jiàn)于未婚、未孕的正常女性或男性，雖然具體原因不明，但與情緒變化引起的免疫力低下有或多或少的聯(lián)系。中醫(yī)認(rèn)為：凡七情內(nèi)傷、飲食不調(diào)、勞倦失宜、腎水不足、婦人經(jīng)血不調(diào)等，均可致病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種效果好、血藥濃度穩(wěn)定、持續(xù)長(zhǎng)效的祛黃褐斑緩釋微丸制劑。

本發(fā)明的另一目的在于上述祛黃褐斑緩釋微丸制劑的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

祛黃褐斑緩釋微丸制劑，該祛黃褐斑緩釋微丸由藥物活性成分和藥用制劑輔料制備得到，包括20%~30%維生素c、15%~25%l-半胱氨酸、20%~30%珍珠粉、1%~3%積雪草提取物、0.3%~1%維生素b6、20%~40%藥用制劑輔料。

所述藥用輔料為蔗糖丸芯、蟲(chóng)膠、聚維酮k30、羥丙甲纖維素、dl-酒石酸、硬脂酸、依地酸二鈉、滑石粉、天然梔子黃色素中的一種或幾種混合。

制備1000粒祛黃褐斑緩釋微丸膠囊，采用如下物料制備得到：維生素c100.00g、維生素b62.10g、l-半胱氨酸80.00g、積雪草提取物10.50g、水溶性珍珠粉114.00g、淀粉15.57g、蔗糖44.93g、dl-酒石酸0.86g、蟲(chóng)膠21.73g、滑石粉0.57g、聚乙烯吡咯烷酮10.10g、羥丙甲纖維素2.70g、乙二胺四乙酸二鈉0.04g、天然梔子黃色素0.50g、硬脂酸0.40g、乙醇265.94g、純化水152.57g。

一種祛黃褐斑緩釋微丸制劑的制備方法，包括如下步驟：（1）將維生素c制成微丸并包衣得到維生素c緩釋微丸；

（2）將半胱氨酸、珍珠粉、積雪草提取物和維生素b6混合制粒、得到珍珠粉復(fù)合微丸；

（3）將步驟（1）得到的維生素c緩釋微丸和步驟（2）得到的珍珠粉復(fù)合微丸混合均勻后填充膠囊，得到祛黃褐斑緩釋微丸膠囊。

本產(chǎn)品是以維生素c、l-半胱氨酸、珍珠粉、積雪草提取物、維生素b6為主要原料制成，具有祛黃褐斑的保健功能。

維生素c能抑制多巴的氧化，對(duì)酪氨酸酶有較強(qiáng)的抑制作用，并使皮膚中已形成的黑色素還原為無(wú)色物質(zhì)和使黑色素轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘哪z樣物質(zhì)，具有脫色和抑制氧化劑的作用。另外，維生素c也可以通過(guò)使免疫功能和體內(nèi)抗感染細(xì)胞的細(xì)菌活性的增加來(lái)幫助免疫系統(tǒng)抵抗病毒和細(xì)菌感染的。白細(xì)胞是白血細(xì)胞中的一種,它是免疫系統(tǒng)中最主要的部分，它含有相當(dāng)高濃度的抗壞血酸—維生素c,受到感染時(shí),維生素c的濃度降低,康復(fù)后恢復(fù)正常。

l-半胱氨酸對(duì)酪氨酸酶具有明顯的抑制作用，可抑制酪氨酸酶單酚酶和二酚酶活力。對(duì)酪氨酸酶單酚酶的抑制效應(yīng)主要表現(xiàn)于酶催化反應(yīng)的延滯時(shí)間明顯延長(zhǎng)，當(dāng)測(cè)活體系中不含l-半胱氨酸時(shí),酶反應(yīng)的延滯時(shí)間僅為121s，,當(dāng)l-半胱氨酸濃度為30μmol/l時(shí)，延滯時(shí)間延長(zhǎng)到540s，延滯時(shí)間增大了將近415倍。酶活則隨著l-半胱氨酸濃度的增大而下降，使酶活力下降50%的l-半胱氨酸濃度(ic50)約為2013μmol/l。l-半胱氨酸對(duì)二酚酶的抑制作用表現(xiàn)為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制。對(duì)酪氨酸酶具有抑制二酚酶活性的能力，導(dǎo)致酶活力下降一半所需的l-半胱氨酸濃度(ic50)為5210μmol/l。二酚酶催化氧化l-dopa在加入l-半胱氨酸后也出現(xiàn)了延滯效應(yīng)，并且延滯時(shí)間隨著濃度的增加而延長(zhǎng)，說(shuō)明l-半胱氨酸與酪氨酸酶催化氧化產(chǎn)物多巴醌反應(yīng),形成了無(wú)色的l-dopa的l-半胱氨酸衍生物，從而阻斷了多巴色素的形成。l-cys細(xì)胞毒性檢測(cè)結(jié)果說(shuō)明，在200μmol/l的濃度下，l-cys對(duì)b16細(xì)胞的細(xì)胞狀態(tài)、增殖率、代謝能力等均無(wú)影響,從細(xì)胞水平上證明了l-cys作為美白添加劑是安全的。

維生素b6通過(guò)促進(jìn)l-半胱氨酸加入皮膚巰基化合物抑制酪氨酸酶的活性，進(jìn)而抑制黑色素的形成。同時(shí)維生b6本身也可以通過(guò)多種途徑抑制黑色素，與維生素c聯(lián)用效果更好。維生素c、維生素b6的有效劑量及安全食用劑量符合下表“維生素、礦物質(zhì)的種類(lèi)和用量”的要求。

《中華人民共和國(guó)藥典》一部2010年版記載：珍珠粉（取凈珍珠，碾碎，照水飛法制成最細(xì)粉。）味甘咸，性寒；歸心肝經(jīng)。功能為安神定驚，明目消翳，解毒生肌，潤(rùn)膚祛斑。用于驚悸失眠，驚風(fēng)癲癇，目赤翳障，瘡瘍不斂，皮膚色斑。每日常用量為0.1-0.3g?，F(xiàn)代研究表明水溶性珍珠粉劑量為75、150和450mg/kg體重時(shí),均可增強(qiáng)dnfb引起的小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)、增強(qiáng)小鼠產(chǎn)生血清溶血素的能力以及增強(qiáng)小鼠nk細(xì)胞活性的作用;在150和450mg/kg劑量時(shí)具有增強(qiáng)小鼠淋巴細(xì)胞增殖能力、增強(qiáng)小鼠產(chǎn)生抗體生成細(xì)胞的能力、增強(qiáng)小鼠碳廓清能力以及增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力的作用。依據(jù)衛(wèi)生部《保健食品的功能學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法》(2003年版)，水溶性珍珠粉具有增強(qiáng)免疫力的功能。

珍珠粉中含有豐富的高級(jí)脂肪醇，易被人體表皮細(xì)胞吸收，可增強(qiáng)細(xì)胞活力，促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝；并且珍珠粉能促使人體的膠原細(xì)胞生長(zhǎng)，當(dāng)有外傷、創(chuàng)口時(shí)，能促使膠原細(xì)胞生長(zhǎng)填補(bǔ)空隙，連接組織，促使肌膚再生，保持肌膚柔嫩潤(rùn)白，光滑完整。有很多文獻(xiàn)資料研究表明珍珠粉在皮膚養(yǎng)護(hù)方面有重要的應(yīng)用價(jià)值，且水溶性珍珠粉屬實(shí)際無(wú)毒級(jí)，未見(jiàn)遺傳毒性,長(zhǎng)期服用是安全的。

積雪草提取物的來(lái)源及使用依據(jù)，《中華人民共和國(guó)藥典》一部2010年版記載：本品為傘形科植物積雪草centellaasiatica（l.）urb.的全草經(jīng)加工制成的總苷。積雪草味甘、苦，性寒，歸肝、脾、腎經(jīng)。具有清熱利濕，解毒消腫。用于濕熱黃疸，中暑腹瀉，石淋血淋，臃腫瘡毒，跌撲損傷。每日常用藥量為15-30g?，F(xiàn)代研究表明積雪草苷可直接作用于黑素細(xì)胞，抑制黑素合成，是一種無(wú)細(xì)胞毒性的皮膚脫色劑。積雪草苷對(duì)細(xì)胞酪氨酸酶活性及黑色素合成有抑制作用，其中以100ug/ml作用最為顯著。酪氨酸酶活性抑制率達(dá)60%（p<0.01），黑素含量為對(duì)照的48%（p<0.05），較低濃度（0.8ug/ml）時(shí)對(duì)細(xì)胞酪氨酸酶活性仍有抑制作用。

本發(fā)明采用維生素c、l-半胱氨酸、珍珠粉、積雪草提取物、維生素b6為主要原料制備成緩釋微丸，具有祛除黃褐斑效果好、無(wú)副作用、人體內(nèi)生物利用度高，血藥濃度穩(wěn)定。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。

實(shí)施例1：制備祛黃褐斑緩釋微丸膠囊，采用如下總配方：

其制備方法如下：

（一）、制備蔗糖丸芯

1、制備淀粉母核，其處方為：

蔗糖2.69g

淀粉6.44g

純化水2.69g

共計(jì)9.13g1000粒用量。

稱(chēng)取配方量蔗糖，加入配方量的純化水?dāng)嚢枋雇耆芙猓玫金ず蟿┤芤?；稱(chēng)取配方量的淀粉，加入到包衣機(jī)中，將黏合劑連接到包衣機(jī)輸液系統(tǒng)中，包衣鍋轉(zhuǎn)速控制在35-40rpm，開(kāi)啟蠕動(dòng)泵，起母初始階段噴液轉(zhuǎn)速為15-20rpm，待無(wú)粉塵后，噴液轉(zhuǎn)速降低至10-15rpm，繼續(xù)噴液至形成較小顆粒；霧化壓力控制在0.05-0.15mpa，物料溫度控制在22-35℃。將得到的濕粒干燥后過(guò)50目和80目篩，篩取50-80目之間的母核。

2、蔗糖丸芯制備，其處方為：

淀粉母核9.13g

蔗糖（200目）36.53g

淀粉9.13g

蔗糖（配黏合劑用）5.71g

純化水16.00g

共計(jì)60.50g1000粒用量

稱(chēng)取配方量的蔗糖（200目）和配方量的淀粉，混合均勻；將淀粉母核加入到包衣機(jī)中，黏合劑加入到噴霧系統(tǒng)中，蔗糖和淀粉的混合粉加入容器中，開(kāi)啟包衣機(jī)，蠕動(dòng)泵，開(kāi)始上粉，至蔗糖丸芯到達(dá)符合的粒徑，停止放大，包衣鍋轉(zhuǎn)速控制在35-40rpm，霧化壓力控制在0.05-0.15mpa，物料溫度控制在22-35℃。將制備好的蔗糖丸芯置熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60±5℃干燥，至干燥失重小于5%。取出物料，過(guò)35目、40目、45目及50目篩，篩取35-40目之間的蔗糖丸芯及45-50目之間的蔗糖丸芯，備用。

（二）、維生素c微丸制備：

1、維生素c素丸的制備，采用處方為：

蔗糖丸芯（45-50目）10.00g

維生素c100.00g

蟲(chóng)膠16.00g

硬脂酸0.40g

乙二胺四乙酸二鈉0.04g

dl-酒石酸0.86g

乙醇64.00g

共計(jì)127.30g1000粒用量。

稱(chēng)取配方量dl-酒石酸于攪拌下加入到乙醇中，攪拌至完全溶解，再緩慢加入配方量的硬脂酸，攪拌溶解后加入配方量的乙二胺四乙酸二鈉，充分?jǐn)嚢?，在磁力攪拌條件下加入蟲(chóng)膠，攪拌溶解備用；將配方量蔗糖丸芯（45-50目）放入到包衣機(jī)，黏合劑加入到噴霧系統(tǒng)的儲(chǔ)漿容器中，調(diào)整好設(shè)備，噴入黏合劑溶液，在丸芯潤(rùn)濕又不粘結(jié)時(shí)開(kāi)始加維生素c（200目），期間適當(dāng)調(diào)節(jié)噴液流速及加粉速度以保證微丸充分濕潤(rùn)不粘連為好，在鍋內(nèi)物料明顯變多時(shí)，可以適當(dāng)增大鍋速度，繼續(xù)加粉至維生素c粉用完；包衣鍋轉(zhuǎn)速控制在30-35rpm，霧化壓力控制在0.05-0.15mpa。得到的素丸于包衣機(jī)中在40±5℃條件下繼續(xù)進(jìn)行干燥，至干燥失重小于4%；取出維生素c素丸，分別過(guò)20目和30目篩網(wǎng)，篩取20-30目之間的素丸，即得。

2、維生素c微丸的制備，采用的處方為：

維生素c素丸127.30g

蟲(chóng)膠5.73g

滑石粉0.57g

乙醇17.62g

天然梔子黃色素0.50g

純化水11.00g

共計(jì)134.10g1000粒用量。

稱(chēng)取配方量的乙醇，置不銹鋼桶中；稱(chēng)取配方量的滑石粉、蟲(chóng)膠；攪拌下將蟲(chóng)膠加入到乙醇中，攪拌至完全溶解，然后加入滑石粉，攪拌放置約16小時(shí)得包衣液；

稱(chēng)取配方量天然梔子黃色素，攪拌下加入到配方量的水中，攪拌至完全溶解得色素包衣液；

將維生素c素丸加入到包衣機(jī)中，開(kāi)啟包衣機(jī)，先將素丸預(yù)熱到30-33℃，然后用包衣液對(duì)素丸開(kāi)始包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速控制在26-30rpm，霧化壓力控制在0.05-0.15mpa，物料溫度控制在30-35℃，包衣過(guò)程中注意控制包衣液流速，以微丸不粘連為好；包衣液包完后，繼續(xù)用色素包衣液包色素層，包衣鍋轉(zhuǎn)速控制在26-30rpm，霧化壓力控制在0.05-0.15mpa，物料溫度控制在30-35℃，包衣過(guò)程中注意控制流速，以微丸不粘連為好；包衣完成后，將包衣丸于包衣機(jī)中，保持溫度40±5℃干燥數(shù)小時(shí)，置干燥失重小于3%；將干燥后的微丸過(guò)18目和30目篩，收集18-30目之間的包衣丸，得維生素c微丸。

（三）、珍珠粉復(fù)合微丸的制備，采用的處方為：

蔗糖丸芯（35-40目）50.50g

l-半胱氨酸80.00g

維生素b62.10g

水溶性珍珠粉114.00g

積雪草提取物10.50g

聚維酮k3010.10g

羥丙甲纖維素5cp2.70g

乙醇184.32g

純化水122.88g

共計(jì)269.90g1000粒用量。

黏合劑ⅰ的配制：稱(chēng)取占配方量78.9%的乙醇和占配方量78.9%的純化水，混合均勻，配制成57%的乙醇溶液；稱(chēng)取配方量的聚維酮k30，加入上述乙醇溶液中，攪拌至溶解，得黏合劑ⅰ。

黏合劑ⅱ的配制：稱(chēng)取一定量的黏合劑ⅰ（占總量的25.3%）；稱(chēng)取配方量的維生素b6和積雪草提取物，將其緩慢加入上述黏合劑ⅰ中，攪拌至溶解，即得黏合劑ⅱ。

稱(chēng)取剩余配方量的乙醇（占配方量的21.1%）；稱(chēng)取配方量的羥丙甲纖維素，加入上述乙醇中，攪拌至分散均勻；稱(chēng)取剩余配方量的純化水（占配方量的21.1%），加入上述羥丙甲纖維素混懸液中，攪拌至溶解，即得包衣液；稱(chēng)取配方量蔗糖丸芯（35-40目），置于包衣機(jī)中，啟動(dòng)包衣機(jī)，加熱裝置不開(kāi)啟，調(diào)整鍋體角度和噴頭方向至適當(dāng)位置，先噴粘合劑ⅰ，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-35rpm，霧化壓力為0.05-0.15mpa，使蔗糖丸芯充分潤(rùn)濕。待蔗糖丸芯充分潤(rùn)濕后，換成噴粘合劑ⅱ，同時(shí)開(kāi)始上l-半胱氨酸粉，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-35rpm，霧化壓力為0.05-0.15mpa。當(dāng)粘合劑ⅱ噴完后，繼續(xù)噴粘合劑ⅰ和上l-半胱氨酸粉，至l-半胱氨酸上粉完畢，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-35rpm，霧化壓力為0.05-0.15mpa。繼續(xù)噴粘合劑ⅰ和上水溶性珍珠粉，至水溶性珍珠粉上粉完畢和噴完剩余粘合劑ⅰ，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-35rpm，霧化壓力為0.05-0.15mpa。水溶性珍珠粉上粉完畢后，開(kāi)啟加熱裝置，噴入包衣液進(jìn)行包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-35rpm，霧化壓力為0.05-0.15mpa，物料溫度為30-35℃，如有粘結(jié)可適當(dāng)加入滑石粉，至包衣完成。包衣完成后將微丸置于烘箱中，保持干燥溫度在60±5℃，干燥至干燥失重低于4%，出料，分別過(guò)14目和24目篩，收集14-24目之間的微丸，即得珍珠粉復(fù)合微丸。

（四）、總混，采用的處方為：

維生素c微丸134.10g

珍珠粉復(fù)合微丸269.90g

共計(jì)404.00g1000粒用量。

按配方稱(chēng)取維生素c微丸和珍珠粉復(fù)合微丸，置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，啟動(dòng)機(jī)器，混合10-20min即得祛黃褐斑緩釋微丸，套膠囊殼即得祛黃褐斑緩釋微丸膠囊。