本發(fā)明涉及一種化合物在制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合藥物中的應(yīng)用，尤其是一種含¹⁰b的化合物在制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

阿爾茲海默癥(ad)是一種潛伏、漸進性和不可逆的腦部疾病，以65歲以上人群高發(fā)。目前ad的治療目標是，在減緩或延遲癥狀的同時維持身體功能和能力。輕度至中度ad治療藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈哌齊也用于治療中度至重度ad，單獨或與n-甲基-d-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可暫時改善癥狀，但患者仍會遭遇認知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動、抑郁和睡眠障礙。

1984年科學家首次從ad患者腦膜血管壁中純化并測得了aβ氨基酸順序，其基本結(jié)構(gòu)中都含40或42個氨基酸多肽，統(tǒng)稱為β淀粉樣蛋白，在人腦脊液和血漿中，aβ1-40分別比aβ1-42的含量水平高10倍和1.5倍，aβ1-42具有更強的毒性，且更容易聚積，從而形成aβ沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。aβ級聯(lián)學說認為，ad患者可能是由于app和ps基因的突變產(chǎn)生過多的aβ或高集聚能力的aβ1-42在腦組織內(nèi)沉積，對周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，最終引起神經(jīng)元細胞死亡，因為aβ異常分泌和產(chǎn)生過多會導致ad的其他病理變化，所以它是ad發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。

目前ad治療新藥開發(fā)的主要熱點是aβ聚集抑制和aβ清除。gantenerumab是一種結(jié)合在aβ的n-末端表位的單克隆抗體。gantenerumab可結(jié)合低聚和纖維狀aβ，從而導致小膠質(zhì)細胞介導的吞噬細胞清除斑塊。此前一項治療輕度至中度ad患者的ⅲ期臨床試驗遭遇失敗，目前正在進行的ⅲ期臨床試驗針對早期階段ad患者。最新結(jié)果表明，gantenerumab顯著降低腦脊液中tau蛋白的水平，但沒有顯著減少腦脊液aβ水平。

aducanumab是一種僅靶向于聚集aβ形式的單克隆抗體。盡管該抗體穿過血腦屏障的能力差，但由于其在血漿中的半衰期顯著延長，aducanumab可以在腦中累積。ib期試驗早期數(shù)據(jù)顯示，aducanumab可以顯著減少aβ沉積。在2015年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議公布的最新prime數(shù)據(jù)顯示，aducanumab中間劑量治療一年后并沒有顯著減少認知功能減退，而副作用率相對較高。

中子捕獲治療技術(shù)是一種針對性強，效果好并且對正常組織傷害較小的治療技術(shù)，然而利用中子捕獲治療技術(shù)來治療疾病的過程中，往往需要一種具有對熱中子捕獲截面大的核素并且能夠和病灶或病灶中某類特有的物質(zhì)特異性結(jié)合的化合物作為介導，目前尚未發(fā)現(xiàn)一種能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物作為治療阿爾茲海默癥的藥物的使用，同樣也尚未發(fā)現(xiàn)含對熱中子捕獲截面大的核素的化合物在制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了提供一種新的治療阿爾茲海默癥的方法，本發(fā)明提供了一種含¹⁰b的化合物在制備用于和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，含¹⁰b的化合物具有如結(jié)構(gòu)式i所示的結(jié)構(gòu)：

其中，r為苯硼酸基團。作為含¹⁰b的化合物中唯一的含硼元素的基團，所述苯硼酸基團中的硼元素為¹⁰b。

本發(fā)明所述的含¹⁰b的化合物均指的是由結(jié)構(gòu)式i所示的化合物。

優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，所述含¹⁰b的化合物中的r基根據(jù)硼酸基團在苯環(huán)上的取代位置不同分為r1和r2，其中，r1基團為：

r2基團為：

當所述含¹⁰b的化合物中的取代基團r為r1時，所述含¹⁰b的化合物為化合物i；當所述含¹⁰b的化合物中的取代基團r為r2時，所述含¹⁰b的化合物為化合物ii。所述化合物i和化合物ii均能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合。

¹⁰b元素對熱中子具有較大的捕獲截面并且構(gòu)成人體的主要元素c、h、o、n、p、s對熱中子的捕獲截面小，含¹⁰b的化合物被熱中子照射后發(fā)生如反應(yīng)式i所示，其產(chǎn)生的能量破壞和含¹⁰b的化合物特異性結(jié)合的物質(zhì)。

根據(jù)這一性質(zhì)，服用含¹⁰b的化合物的人體在進行中子射束照射時，超熱中子射束經(jīng)人體組織緩速為熱中子并被含有¹⁰b的化合物吸收，而對不含¹⁰b的化合物的組織沒有損傷。由于含¹⁰b的化合物能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，因此，在用中子射束對其照射時，熱中子和含¹⁰b的化合物產(chǎn)生的能量破壞含¹⁰b的化合物周圍的β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，將其擊碎，以減少或消除β淀粉樣蛋白。

優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，所述含¹⁰b的化合物通過中子捕獲治療裝置中的中子射束照射來消除β淀粉樣蛋白，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準直器，其中所述中子源用于產(chǎn)生中子射束，所述射束整形體位于所述中子源后部并將所述中子源產(chǎn)生的中子射束調(diào)整到超熱中子能區(qū)，所述準直器用于匯聚超熱中子，含¹⁰b的化合物和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，所述中子捕獲治療裝置產(chǎn)生的中子射束和含¹⁰b的化合物中的¹⁰b元素反應(yīng)產(chǎn)生的能量破壞β淀粉樣蛋白。

優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用于將向射束整形體外擴散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用于將所述中子射束調(diào)整到超熱中子能區(qū)。

優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，所述中子捕獲治療裝置包括輻射屏蔽裝置，所述輻射屏蔽裝置位于所述緩速體的后部，用于屏蔽非照射區(qū)的中子與光子。中子捕獲治療系統(tǒng)中的中子捕獲治療裝置包括中子源，中子源用于產(chǎn)生中子，根據(jù)中子產(chǎn)生原理不同分為加速器中子源和反應(yīng)堆中子源。中子捕獲治療裝置還包括射束整形體和準直器，由于中子源產(chǎn)生中子能譜分布很廣，這些中子根據(jù)其能量范圍不同分為快中子、超熱中子和熱中子，其中快中子能區(qū)大于40kev，超熱中子能區(qū)在0.5ev到40kev之間，熱中子能區(qū)小于0.5ev。含¹⁰b的化合物是對熱中子的捕獲截面較大，但是在實際操作過程中，中子射束到達含¹⁰b的化合物的過程中會被其他物質(zhì)緩速，因此在實際應(yīng)用中往往選擇超熱中子射束對含¹⁰b的化合物進行照射。射束整形體又包括反射體和緩速體，其中緩速體的作用為將中子源產(chǎn)生的快中子緩速為能譜在超熱中子能區(qū)的中子，緩速體的材料可以由al2o3、baf2、caf2、cf2、pbf2、pbf4以及d2o中的一種或者幾種結(jié)合而成，也可以由上述緩速體的材料添加含鋰物質(zhì)后組成，如含有⁶li的lif或li2co3。反射體位于緩速體的周圍，一般由具有中子反射能力強的材料制成，如pb或ni中的至少一種材料，其作用是將向四周擴散的中子反射回來，從而增強中子射束的強度。，所述準直器用于匯聚所述中子射束以使治療更有精準性。

本發(fā)明提供的用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，由所述中子捕獲治療裝置中的中子源產(chǎn)生中子，中子捕獲治療裝置中的射束整形體將能譜較廣的中子射束調(diào)整到能被¹⁰b元素以較大截面捕獲的中子射束，中子捕獲治療裝置中的準直器用以將中子射束匯聚以提高照射的精準度，從準直器出來的中子射束照射在已經(jīng)和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合含¹⁰b元素的化合物上，中子和¹⁰b元素反應(yīng)產(chǎn)生的能量破壞β淀粉樣蛋白。¹⁰b元素對熱中子的捕獲截面是人體基本元素對熱中子的捕獲截面的一百倍以上，換句話說，熱中子對¹⁰b元素具有特異性，而含¹⁰b的化合物又能和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，因此本發(fā)明提供的用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)能夠有效地特異性地減少或消除β淀粉樣蛋白。

本發(fā)明所述的β淀粉樣蛋白包括aβ40和aβ42，其中aβ42能夠高度聚積纏結(jié)成淀粉樣蛋白沉積斑塊，本發(fā)明優(yōu)選的是，所述應(yīng)用中，β淀粉樣蛋白包括aβ42。

通過對含¹⁰b的化合物性質(zhì)的測試，發(fā)現(xiàn)含¹⁰b的化合物具有血腦屏障通透性高，和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合度高，具備制備成藥物應(yīng)用于中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白的性質(zhì)，能夠開發(fā)為新型的用于治療阿爾茲海默癥的新藥物。

附圖說明

圖1是用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖；

圖2是牛血清白蛋白和h3¹⁰bo3的混合溶液在距離準直器出口不同位置處經(jīng)輻射線照射后的sds-page電泳圖譜。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書文字能夠據(jù)以實施。

應(yīng)當理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術(shù)語并不排除一個或多個其它成分或其組合的存在或添加。

阿爾茲海默癥是發(fā)生于老年和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，老年斑是阿爾茲海默癥的重要病理特征，老年斑的主要組成物質(zhì)是β淀粉樣蛋白(aβ)，當前研究明確aβ是阿爾茲海默癥的致病物質(zhì)，aβ在腦內(nèi)過度產(chǎn)生和沉積會引起神經(jīng)元突觸功能障礙。

隨著技術(shù)的進步，中子捕獲治療作為一種靶向性強，治療效果好并且對正常組織損傷小的治療方法得到廣泛的研究，但是這種技術(shù)的應(yīng)用集中在癌癥的治療過程中，目前尚未發(fā)現(xiàn)將這種精準度高治療效果好的技術(shù)用于阿爾茲海默癥的治療技術(shù)中。

中子捕獲治療作為一種有效的治療癌癥的手段近年來的應(yīng)用逐漸增加，其中以硼中子捕獲治療最為常見，供應(yīng)硼中子捕獲治療的中子可以由核反應(yīng)堆或加速器供應(yīng)。本發(fā)明的實施例以加速器硼中子捕獲治療為例，加速器硼中子捕獲治療的基本組件通常包括用于對帶電粒子(如質(zhì)子、氘核等)進行加速的加速器、靶材與熱移除系統(tǒng)和射束整形體，其中加速帶電粒子與金屬靶材作用產(chǎn)生中子，依據(jù)所需的中子產(chǎn)率與能量、可提供的加速帶電粒子能量與電流大小、金屬靶材的物化性等特性來挑選合適的核反應(yīng)，常被討論的核反應(yīng)有⁷li(p,n)⁷be及⁹be(p,n)⁹b，這兩種反應(yīng)皆為吸熱反應(yīng)。兩種核反應(yīng)的能量閥值分別為1.881mev和2.055mev，由于硼中子捕獲治療的理想中子源為kev能量等級的超熱中子，理論上若使用能量僅稍高于閥值的質(zhì)子轟擊金屬鋰靶材，可產(chǎn)生相對低能的中子，不須太多的緩速處理便可用于臨床，然而鋰金屬(li)和鈹金屬(be)兩種靶材與閥值能量的質(zhì)子作用截面不高，為產(chǎn)生足夠大的中子通量，通常選用較高能量的質(zhì)子來引發(fā)核反應(yīng)。

理想的靶材應(yīng)具備高中子產(chǎn)率、產(chǎn)生的中子能量分布接近超熱中子能區(qū)(將在下文詳細描述)、無太多強穿輻射產(chǎn)生、安全便宜易于操作且耐高溫等特性，但實際上并無法找到符合所有要求的核反應(yīng)，本發(fā)明的實施例中采用鋰金屬制成的靶材。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，靶材的材料也可以由其他除了上述談?wù)摰降慕饘俨牧现獾慕饘俨牧现瞥伞?/p>

針對熱移除系統(tǒng)的要求則根據(jù)選擇的核反應(yīng)而異，如⁷li(p,n)⁷be因金屬靶材(鋰金屬)的熔點及熱導系數(shù)差，對熱移除系統(tǒng)的要求便較⁹be(p,n)⁹b高。本發(fā)明的實施例中采用⁷li(p,n)⁷be的核反應(yīng)。

無論硼中子捕獲治療的中子源來自核反應(yīng)堆或加速器帶電粒子與靶材的核反應(yīng)，產(chǎn)生的皆為混合輻射場，即射束包含了低能至高能的中子、光子；對于深部腫瘤的硼中子捕獲治療，除了超熱中子外，其余的輻射線含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積的比例越大，因此這些會造成不必要劑量的輻射應(yīng)盡量降低。除了空氣射束品質(zhì)因素，為更了解中子在人體中造成的劑量分布，本發(fā)明的實施例中使用人體頭部組織假體進行劑量計算，并以假體射束品質(zhì)因素來作為中子射束的設(shè)計參考，將在下文詳細描述。

國際原子能機構(gòu)(iaea)針對臨床硼中子捕獲治療用的中子源，給定了五項空氣射束品質(zhì)因素建議，此五項建議可用于比較不同中子源的優(yōu)劣，并供以作為挑選中子產(chǎn)生途徑、設(shè)計射束整形體時的參考依據(jù)。這五項建議分別如下：

超熱中子射束通量epithermalneutronflux>1x10⁹n/cm²s

快中子污染fastneutroncontamination<2x10^-13gy-cm²/n

光子污染photoncontamination<2x10^-13gy-cm²/n

熱中子與超熱中子通量比值thermaltoepithermalneutronfluxratio<0.05

中子電流與通量比值epithermalneutroncurrenttofluxratio>0.7

注：超熱中子能區(qū)在0.5ev到40kev之間，熱中子能區(qū)小于0.5ev，快中子能區(qū)大于40kev。

1、超熱中子射束通量：

中子射束通量和腫瘤中含硼藥物濃度共同決定了臨床治療時間。若腫瘤含硼藥物濃度夠高，對于中子射束通量的要求便可降低；反之，若腫瘤中含硼藥物濃度低，則需高通量超熱中子來給予腫瘤足夠的劑量。iaea對于超熱中子射束通量的要求為每秒每平方厘米的超熱中子個數(shù)大于10⁹，此通量下的中子射束對于目前的含硼藥物而言可大致控制治療時間在一小時內(nèi)，短治療時間除了對病人定位和舒適度有優(yōu)勢外，也可較有效利用含硼藥物在腫瘤內(nèi)有限的滯留時間。

2、快中子污染：

由于快中子會造成不必要的正常組織劑量，因此視之為污染，此劑量大小和中子能量呈正相關(guān)，因此在中子射束設(shè)計上應(yīng)盡量減少快中子的含量?？熘凶游廴径x為單位超熱中子通量伴隨的快中子劑量，iaea對快中子污染的建議為小于2x10^-13gy-cm²/n。

3、光子污染(γ射線污染)：

γ射線屬于強穿輻射，會非選擇性地造成射束路徑上所有組織的劑量沉積，因此降低γ射線含量也是中子束設(shè)計的必要要求，γ射線污染定義為單位超熱中子通量伴隨的γ射線劑量，iaea對γ射線污染的建議為小于2x10^-13gy-cm²/n。

4、熱中子與超熱中子通量比值：

由于熱中子衰減速度快、穿透能力差，進入人體后大部分能量沉積在皮膚組織，除黑色素細胞瘤等表皮腫瘤需用熱中子作為硼中子捕獲治療的中子源外，針對腦瘤等深層腫瘤應(yīng)降低熱中子含量。iaea對熱中子與超熱中子通量比值建議為小于0.05。

5、中子電流與通量比值：

中子電流與通量比值代表了射束的方向性，比值越大表示中子射束前向性佳，高前向性的中子束可減少因中子發(fā)散造成的周圍正常組織劑量，另外也提高了可治療深度及擺位姿勢彈性。iaea對中子電流與通量比值建議為大于0.7。

利用假體得到組織內(nèi)的劑量分布，根據(jù)正常組織及腫瘤的劑量-深度曲線，推得假體射束品質(zhì)因素。如下三個參數(shù)可用于進行不同中子射束治療效益的比較。

1、有效治療深度：

腫瘤劑量等于正常組織最大劑量的深度，在此深度之后的位置，腫瘤細胞得到的劑量小于正常組織最大劑量，即失去了硼中子捕獲的優(yōu)勢。此參數(shù)代表中子射束的穿透能力，有效治療深度越大表示可治療的腫瘤深度越深，單位為cm。

2、有效治療深度劑量率：

即有效治療深度的腫瘤劑量率，亦等于正常組織的最大劑量率。因正常組織接收總劑量為影響可給予腫瘤總劑量大小的因素，因此參數(shù)影響治療時間的長短，有效治療深度劑量率越大表示給予腫瘤一定劑量所需的照射時間越短，單位為cgy/ma-min。

3、有效治療劑量比：

從大腦表面到有效治療深度，腫瘤和正常組織接收的平均劑量比值，稱之為有效治療劑量比；平均劑量的計算，可由劑量-深度曲線積分得到。有效治療劑量比值越大，代表該中子射束的治療效益越好。

為了使射束整形體在設(shè)計上有比較依據(jù)，除了五項iaea建議的空氣中射束品質(zhì)因素和上述的三個參數(shù)，本發(fā)明實施例中也利用如下的用于評估中子射束劑量表現(xiàn)優(yōu)劣的參數(shù)：

1、照射時間≤30min(加速器使用的質(zhì)子電流為10ma)

2、30.0rbe-gy可治療深度≥7cm

3、腫瘤最大劑量≥60.0rbe-gy

4、正常腦組織最大劑量≤12.5rbe-gy

5、皮膚最大劑量≤11.0rbe-gy

注：rbe(relativebiologicaleffectiveness)為相對生物效應(yīng)，由于光子、中子會造成的生物效應(yīng)不同，所以如上的劑量項均分別乘上不同組織的相對生物效應(yīng)以求得等效劑量。

由含¹⁰b的化合物和中子捕獲治療裝置構(gòu)成一個能夠減少或消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)，如圖1所示，中子捕獲治療系統(tǒng)包括中子捕獲治療裝置100和含¹⁰b的化合物200，其中，中子捕獲治療裝置100包括中子源110、射束整形體120和準直器130。中子源110根據(jù)中子產(chǎn)生的機理不同分為加速器式中子源和反應(yīng)堆式中子源，應(yīng)用較廣的是加速器式中子源，加速器中子源是利用加速器加速的帶電粒子轟擊適當?shù)陌泻藅，通過核反應(yīng)產(chǎn)生中子，目前常用的作為靶核t的材料為含⁷li或⁹be的物質(zhì)。

無論中子捕獲治療的中子源來自核反應(yīng)堆或加速器帶電粒子與靶材的核反應(yīng)，產(chǎn)生的皆為混合輻射場，即射束包含了低能至高能的中子；這些中子根據(jù)其能量的不同分為快中子、超熱中子和熱中子，對于中子捕獲治療，除了超熱中子外，其余的輻射線含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積的比例越大，因此這些會造成不必要劑量的輻射應(yīng)盡量降低。射束整形體起到降低不必要劑量，增強超熱中子射束的作用。

射束整形體120包括緩速體122、包圍在緩速體122外的反射體121、與緩速體122鄰接的熱中子吸收體123，緩速體122將混合輻射場中的快中子減速至超熱中子能區(qū)，緩速體122的材料由含有l(wèi)if、li2co3、al2o3、alf3、caf2或mgf2中的至少一種材料制成，其中緩速體122的材料經(jīng)粉末燒結(jié)設(shè)備通過粉末燒結(jié)工藝由粉末或粉末壓坯變成塊，反射體121將向四周偏離的中子導回以提高超熱中子射束強度，熱中子吸收體123用于吸收熱中子以避免治療時與淺層正常組織造成過多劑量。準直器130位于緩速體122的后部，用以匯聚中子射束以使中子射束在治療過程中具有精準的指向性。輻射屏蔽124如附圖1所示位于緩速體122的后部，用于屏蔽滲漏的中子和光子。

發(fā)明內(nèi)容所述的含¹⁰b的化合物200與β淀粉樣蛋白300結(jié)合，在β淀粉樣蛋白300上的含¹⁰b的化合物濃度最大時用中子捕獲治療裝置100發(fā)射的中子射束n對其進行照射，根據(jù)β淀粉樣蛋白300所在位置選擇合適緩速體122以使到達特異性結(jié)合在β淀粉樣蛋白300的含¹⁰b的化合物200時，其中子射束的能量處于超熱中子能區(qū)。超熱中子能區(qū)在0.5ev到40kev之間，超熱中子射束被緩速為熱中子射束后和¹⁰b元素反應(yīng)產(chǎn)生的能量破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明中所述的含¹⁰b的化合物根據(jù)其取代基團r基的不同分為化合物i和化合物ii。

下面通過實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

<實施例1>含¹⁰b的化合物的制備方法

本發(fā)明所述的含¹⁰b的化合物的制備流程如反應(yīng)式ii所示，具體的制備步驟如下：

步驟一：90mmol的2-乙?；秽苡?0ml的二甲基甲酰胺(dmf)中，再在0℃條件下向其中加入108mmol的n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)，將混合液于室溫條件下攪拌過夜，反應(yīng)混合液里含有1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮。

用乙酸乙酯稀釋步驟一中所述的反應(yīng)混合液，并過濾，濾液中的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并依次經(jīng)無水硫酸鈉干燥、濃縮，再用色譜進行分離得到1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ,ppm):2.46(3h.s),6.49(1h,d,j＝3.4hz),7.12(1h,d,j＝3.4hz).msm/z188(m+h)⁺。

步驟二：向10ml濃度為2m的碳酸鈉和10ml的二甲醚(dme)的混合溶液中加入5.3mmol的1-(5-溴-2-呋喃基)乙酮和5.3mmol的4-(二甲氨基)苯硼酸，再在0℃的條件下加入四(三苯基膦)鈀(pd(pph3)4)，反應(yīng)溶液在80℃的條件下反應(yīng)24h，得到的反應(yīng)混合液里含有1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮；

其中所述4-(二甲氨基)苯硼酸中的硼為¹⁰b。

用乙酸乙酯稀釋步驟二中所述的反應(yīng)混合液，并過濾，濾液中的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并依次經(jīng)無水硫酸鈉干燥、濃縮，再用色譜進行分離得到1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮。

¹hnmr(500mhz,cdcl3,δ,ppm):2.49(3h.s),3.02(6h.s),6.56(1h,d,j＝3.7hz),6.72(2h,d,j＝9.1hz),7.25(1h,d,j＝3.7hz),7.67(2h,d,j＝9.1hz).msm/z230(m+h)⁺.

步驟三：向溶解有2.1mmol的1-(5-(4-二甲氨基苯)-2-呋喃基)乙酮和2.1mmol的苯甲醛衍生物的二甲基甲酰胺(dmf)溶液(50ml，1:1)中在0℃的條件下加入濃度為5m的naoh，反應(yīng)混合溶液在室溫條件下攪拌8h，所得的混合溶液里含有化合物i和化合物ii。

將含有化合物i和化合物ii的混合溶液用濃度為1m的hcl調(diào)整ph至6，過濾并將過濾所得的固體物質(zhì)用色譜進行分離得到化合物i：

¹hnmr(500mhz,dmso-d6,δ,ppm):2.96(6h.s),6.78(2h,d,j＝8.8hz),6.97(1h,d,j＝3.7hz),7.67-7.71(4h,m),7.78(2h,d,j＝8hz),7.82(2h,d,j＝8hz),7.89(1h,d,j＝3.7hz).msm/z362(m+h)⁺.

和化合物ii：

¹hnmr(500mhz,dmso-d6,δ,ppm):2.93(6h.s),6.76(2h,d,j＝9.2hz),6.92(1h,d,j＝3.8hz),7.41(1h,t,j＝7.6hz),7.63-7.69(4h,m),7.79-7.82(2h,m),7.85(1h,d,j＝7.6hz).msm/z362(m+h)⁺.

制備含¹⁰b的化合物的反應(yīng)過程如反應(yīng)式ii所示：

<實施例2>含¹⁰b的化合物在制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合藥物中的應(yīng)用

由于血腦屏障(bbb)的存在，大部分化合物很難經(jīng)由血液流進入大腦，對于很多藥物來說，不能穿過血腦屏障就不能發(fā)揮藥效。一般情況下，水溶性藥物難以通過血腦屏障，而脂溶性的藥物相對于水溶性藥物有較好的滲透性。藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān)，即油水分配系數(shù)(logp)。油水分配系數(shù)為藥物在正辛醇和水相中的分配系數(shù)比值的對數(shù)值，logp值越大，說明該物質(zhì)越親油，反之則越易溶于水。

有研究報道物質(zhì)的油水分配系數(shù)(logp)的值在1～3之間較好，根據(jù)所述報道中的實驗計算得出本發(fā)明實施例所述含¹⁰b的化合物的脂水分配系數(shù)為2.97，因此所述含¹⁰b的化合物在作為制備消除β淀粉樣蛋白的藥物的應(yīng)用時有良好的血腦屏障穿透性。

本發(fā)明實施例用平衡解離常數(shù)kd值來評價含¹⁰b的化合物和β淀粉樣蛋白的親和力，kd可以表示出處于平衡狀態(tài)時兩種物質(zhì)的解離程度，kd值越大說明解離越多，表示兩種物質(zhì)之間的親和力越弱，kd值越小說明解離越少，代表兩種物質(zhì)間的親和力越強。

配制濃度為10μm的β淀粉樣蛋白溶液，并將其分別與不同濃度(濃度范圍在0.1～10μm)的化合物i或化合物ii混合，室溫靜置20min后，通過測量并計算其平衡解離常數(shù)kd；另外根據(jù)已知的能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物作為對照樣和濃度為10μm的混合并在室溫靜置20min，同樣測量并計算其平衡解離常數(shù)kd，其中化合物i的平衡解離常數(shù)為0.79，化合物ii的平衡解離常數(shù)為0.9，對照樣的平衡解離常數(shù)為1.59，由此可說明化合物i和化合物ii和已知能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物相比和β淀粉樣蛋白具有更強的親和力。

其中對照樣中的能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明所述的含¹⁰b的化合物制備的藥物需要透過血腦屏障和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合并應(yīng)用到所述中子捕獲治療系統(tǒng)中以進一步消除所述β淀粉樣蛋白。通過本實施例可以看出含¹⁰b的化合物能夠用來制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的藥物并使所述藥物在中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白。

<實施例3>中子捕獲治療系統(tǒng)消除β淀粉樣蛋白的模擬試驗

本實施例用硼酸(h3¹⁰bo3)來代替含¹⁰b的化合物(包括化合物i和化合物ii)，其中硼酸(h3¹⁰bo3)中的硼元素為¹⁰b，用牛血清白蛋白(bsa)來模擬β淀粉樣蛋白，將硼酸和牛血清白蛋白構(gòu)成的混合溶液置于中子捕獲治療裝置產(chǎn)生中子射束環(huán)境中，通過sds-page凝膠電泳分析中子對牛血清白蛋白的作用以及在h3¹⁰bo3存在的條件下，中子射束對牛血清白蛋白的作用。

(一)、中子對牛血清白蛋白的作用

用超純水配置濃度為0.01％(w/w)的bsa溶液，配置的溶液在4℃條件下保存及實驗操作，取1mlbsa溶液置于中子捕獲治療裝置的準直器出口的中心線上，其中所述溶液距離準直器出口距離為2cm，設(shè)置中子捕獲治療裝置以使準直器出口處的中子強度為2.4×10¹¹個/s，所述bsa溶液在該中子環(huán)境中照射2h；另取1mlbsa溶液作為對照液不進行中子照射。

將用中子照射2h的bsa溶液和對照液分別用考馬斯亮藍染色并做sds-page凝膠電泳，用imagej軟件分別將上述樣品液和對照液的電泳圖譜中蛋白條帶的顏色進行量化，其數(shù)值用來表示蛋白質(zhì)的相對含量，其中定義對照液中的bsa含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經(jīng)中子照射2h后的bsa的含量為0.8，其含量約有20％的減少，由此可見，包含有中子射束的輻射線能夠影響蛋白質(zhì)的含量。

(二)、在h3¹⁰bo3存在的條件下，中子對牛血清白蛋白的作用

用超純水配置bsa和h3¹⁰bo3的溶液，其中，在所述溶液中，bsa的濃度為0.01％(w/w)，h3¹⁰bo3的濃度為0.18m；配置的溶液均在4℃保存及實驗操作，從所述溶液中分別取8份(編號分別為a、b、c、d、e、f、g、h)，每份1ml的溶液用中子捕獲治療裝置進行照射，分別將8份溶液置于中子捕獲治療裝置準直器出口的中心線上，溶液a距離準直器出口的距離為2cm，溶液b距離準直器的出口為4cm，溶液c距離準直器的出口為6cm，并以此類推。準直器出口處的射束中除了包括中子射線，還包括伽馬射線及其他輻射線，在實際對蛋白質(zhì)起到破壞作用的主要是中子射線，本實施例用射束中的中子強度來描述所述射束的強度，其中，本實施例采用的中子強度為2.4×10¹¹個/s，8份溶液在該中子環(huán)境中照射2h；另從所述bsa和h3¹⁰bo3溶液中取1ml作為對照液，該對照液不經(jīng)中子照射。

將對照液和經(jīng)中子捕獲治療裝置放射的輻射線照射過的8份溶液分別用考馬斯亮藍染色并做sds-page凝膠電泳，圖2所示為對照液和8份溶液的sds-page電泳圖譜。

圖2中前兩個蛋白條帶為對照液中的bsa，其余分別為經(jīng)過所述輻射線照射后的bsa，8份溶液均置于準直器出口中心線上，由于在所述中心線上的溶液中均含有h3¹⁰bo3，而¹⁰b元素對熱中子有較大的捕獲截面，因此從準直器出口出來的輻射線中的中子經(jīng)過含有h3¹⁰bo3的溶液后，其中子劑量大幅度下降，離準直器出口越遠的溶液，其bsa接受到的輻射劑量越少。

從圖2可以看出，8個經(jīng)中子照射過的溶液相比于對照樣，其蛋白條帶的顏色均有不同程度的變淺，并且，離準直器出口越近，其溶液內(nèi)的蛋白條帶的顏色越淺，說明蛋白含量減少的越多，而離準直器出口越近，溶液受到的中子輻射劑量越大，進一步說明，中子劑量的大小影響溶液中bsa的含量，中子劑量越強，經(jīng)所述中子照射后的溶液中bsa的含量越少。

用imagej軟件分別將對照液和8份溶液對應(yīng)的電泳圖譜中的bsa蛋白條帶的顏色進行量化，其數(shù)值用來表示蛋白的相對含量，其中，定義對照液中的bsa含量為1，在上述中子照射實驗條件下，經(jīng)中子照射2h后的bsa的含量如表1所示。

由表1可以看出，經(jīng)中子照射的溶液中bsa含量均有不同程度的降低，距離準直器出口2cm的溶液經(jīng)中子強度為2.4×10¹¹個/s的中子照射2h后，其bsa含量僅剩5.3％，說明在h3¹⁰bo3存在的條件下，中子能大幅度破壞bsa結(jié)構(gòu)，降低bsa的含量；并且在實驗誤差允許的范圍內(nèi)，8個溶液隨著溶液距離準直器出口的距離越遠，其bsa含量整體呈減少的趨勢，進一步說明中子劑量的大小對影響bsa的含量。

表1，在h3¹⁰bo3存在條件下，中子對牛血清白蛋白的作用

本發(fā)明提供的化合物i及化合物ii均和h3¹⁰bo3一樣攜帶有熱中子捕獲截面大的核素¹⁰b，并且該化合物能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，將所述化合物置于含有β淀粉樣蛋白的環(huán)境中，所述化合物會在β淀粉樣蛋白的周圍形成較高的濃度，再用中子捕獲治療裝置發(fā)射的中子射束照射所述化合物聚積的區(qū)域，其釋放的能量能破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述的含¹⁰b的化合物由于其分子本身的性質(zhì)還具有熒光性，因此所述含¹⁰b的化合物除了用于中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白以外，還可以用于檢測或定位體內(nèi)的β淀粉樣蛋白。由于所述含¹⁰b的化合物具有熒光性，在用于消除β淀粉樣蛋白的過程中，可以通過測量其熒光強度以確定用硼中子捕獲治療裝置照射的最佳時機。

綜上所述，含¹⁰b的化合物具有血腦屏障穿透力強并且能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的性質(zhì)，并且由于含¹⁰b的化合物當中的¹⁰b元素具有很高的熱中子捕獲截面，因此所述含¹⁰b的化合物具備用于中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白。

本發(fā)明揭示的用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)并不局限于以上實施例所述的內(nèi)容以及附圖所表示的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的基礎(chǔ)上對其中構(gòu)件的材料、形狀及位置所做的顯而易見地改變、替代或者修改，都在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。

本發(fā)明揭示的含¹⁰b的化合物在制備和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合藥物中的應(yīng)用并不局限于以上實施例所述的內(nèi)容以及附圖所表示的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的基礎(chǔ)上對其中構(gòu)件的材料、形狀及位置所做的顯而易見地改變、替代或者修改，都在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。