本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地，涉及異硫氰酸酯類化合物在預防和/或治療高血脂癥中的應用。
背景技術：
：高血脂癥是指脂肪代謝或運轉異常使血漿一種或多種脂質高于正常。高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇(tc)和/或甘油三酯(tg)過高或高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)過低，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。脂質不溶或微溶于水，必須與蛋白質結合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常為高脂蛋白血癥，即血清脂蛋白濃度升高。該病對身體的損害是隱匿、逐漸、進行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動脈粥樣硬化，因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導致嚴重后果。動脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高血脂癥密切相關。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素。此外，高血脂癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病的一個重要危險因素。高血脂癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發(fā)性和家族性高血脂癥患者還可出現(xiàn)腱狀、結節(jié)狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。隨著人們生活水平的提高，高血脂的發(fā)病率日益增高。血脂水平過高的人，除了減少飲食中的膽固醇攝入、增加運動等非藥物治療以外，大多數(shù)往往還需要服用降脂藥物。目前已經(jīng)公認高血脂癥，包括高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、高甘油三脂血癥(hypertriglyceridemia)及二者都高的復合性高血脂癥。因而降血脂藥物根據(jù)藥理作用不同，分為主要降低膽固醇和主要降低甘油三脂兩大類。由于降血脂藥物種類繁多，專屬性強、不良反應較多，因此本領域迫切需 要開發(fā)能夠預防和/或治療高血脂病的各種藥物和功能食品。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種預防和/或治療高血脂癥的藥物和/或功能食品。本發(fā)明第一方面提供了一種式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物的用途，用于制備組合物或制劑，所述組合物或制劑用于預防和/或治療高血脂癥，a-ncs(i)式(i)中：ncs為異硫氰酸酯基；a為-xr1或-cr2r3r4；其中，x為-(ch2)n-，n為0-6的整數(shù)；r1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫?；?、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；所述的“取代”指基團中一個或多個h被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；r2、r3、r4各自獨立地為h、苯基或c1-3烷基；式(ii)中：a如式(i)中所定義；r5為氫或通過硫原子與的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團：n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(c1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(c1-6烷基)酯。在另一優(yōu)選例中，所述氨基酸選自：甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。在另一優(yōu)選例中，所式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環(huán)己基酯、4-甲氧基芐 基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺?；⊥?萊菔硫烷)、異硫氰酸α-甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫氰酸酯、對甲苯異硫氰酸酯、苯甲?；惲蚯杷狨ァ⑧徏妆疆惲蚯杷狨?、間甲苯異硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基異硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉)乙基異硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(4-嗎啉基)丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸(2-氟苯)酯、異硫氰酸(3-氟苯)酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯、異硫氰酸乙酯、異硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯異硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯異硫氰酸苯酯、2,4-二氟異硫氰酸苯酯、2,5-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二甲基異硫氰酸苯酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、1,4-二硫異氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基異硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基異硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基異硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫 代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基異硫代氰酸酯、4-碘苯基異硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、異硫氰酸二苯乙酯。較佳地選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、l-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、l-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-n-乙酰半胱氨酸加合物、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物來自：動植物體、化學合成或半化學合成。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物選自下組：藥物組合物、保健品組合物、食品組合物、膳食補充劑、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為藥物組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物還包括選自下組的額外組分：考來烯胺、考來替泊、地維烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯、利貝特、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有(a)式i所示的化合物、或式ii所示的衍生物以及(b)藥學上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述組分(a)占所述藥物組合物總重量的0.01-99.99wt％,較佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為液態(tài)、固體、或半固體。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服 液、丸劑、軟膏劑、乳劑、噴霧劑、植入劑、栓劑、霜劑或注射劑。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑用于(i)降低哺乳動物血清中甘油三酯的水平；(ii)降低哺乳動物血清中低密度脂蛋白水平；和/或(iii)提高哺乳動物血清中高密度脂蛋白的水平。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括人或非人哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述非人哺乳動物包括嚙齒動物，如小鼠、大鼠。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括患有高血脂癥的哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述組合物為口服制劑。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物(如藥物組合物)通過以下方式施用于哺乳動物：口服、注射、經(jīng)皮給藥、腔道給藥、或手術注射。在另一優(yōu)選例中，所述高血脂癥選自下組：高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、復合性高血脂癥、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑在預防和/或治療高血脂癥的應用中，可單獨使用，或聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述的聯(lián)合使用包括：與其它預防和/或治療高血脂癥的藥物聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述其它預防和/或治療高血脂癥的藥物選自下組：考來烯胺、考來替泊、地維烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯、利貝特、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑還用于預防和/或治療高膽紅素血癥。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑還用于降低哺乳動物血清中總膽紅素的水平。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括患有高膽紅素血癥的哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述高膽紅素血癥選自下組：溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、膽汁郁積性、先天性非溶血性黃疸、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑在預防和/或治療高膽紅素血癥的應用中，可單獨使用，或聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述的聯(lián)合使用包括：與其它預防和/或治療高膽紅素血癥的藥物聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述其它預防和/或治療高膽紅素血癥的藥物選自下組：潑尼松(強地松)、苯巴比妥、熊去氧膽酸、s-腺苷蛋氨酸、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、利福平、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨、或其組合。本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，包括：(a1)用于治療高血脂癥的第一活性成分，所述第一活性成分為式i所示的化合物、式ii所示的衍生物；和(a2)用于治療高血脂癥的第二活性成分，所述第二活性成分選自其他的預防和/或治療高血脂癥的藥物；(b)藥學上可接受的載體，其中式i所示的化合物、式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述其他的預防和/或治療高血脂癥的藥物選自下組：他汀類化合物、煙酸類化合物、貝特類化合物、膽酸螯合劑、ω-3脂肪酸、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述其他的預防和/或治療高血脂癥的藥物選自下組：考來烯胺、考來替泊、地維烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯、利貝特、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比為1:100至100：1，較佳地為1:10至10：1。在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比為0.1％-99％，較佳地，1％-90％。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物劑型為口服給藥或非口服給藥劑型。在另一優(yōu)選例中，所述的口服給藥劑型是片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、乳劑、糖漿劑、丸劑、或口服液。在另一優(yōu)選例中，所述的非口服給藥劑型是注射劑、針劑、噴霧劑、植入劑、栓劑、霜劑。在另一優(yōu)選例中，所述的式i所示的化合物、或式ii所示的衍生物的濃度為0.001mg-10000mg/ml，較佳地為0.01mg-1000mg/ml，更佳地，0.1mg-500mg/ml。本發(fā)明第三方面提供了一種篩選治療高血脂癥的候選藥物的方法，包括步驟：(a)提供一待測化合物以及陽性對照化合物，所述的陽性對照化合物為式i所示的化合物、或式ii所示的衍生物；(b)在測試組中，檢測所述待測化合物對非人動物模型的甘油三酯水平的影響，并與陽性對照組以及陰性對照組中相應的實驗結果進行比較，其中，在陽性對照組中，檢測陽性對照化合物對甘油三酯水平的影響；其中，如果所述待測化合物對非人動物模型的甘油三酯的降低程度顯著高于陰性對照組，則提示所述待測化合物是治療高血脂癥的候選藥物。在另一優(yōu)選例中，在步驟(b)中，將測試組與陽性對照組相比，并比較v1與v2的比值，其中v1為所述待測化合物對非人動物模型的甘油三酯的降低幅度v1，而v2為陽性對照化合物對非人動物模型的甘油三酯的降低幅度，如果v1/v2≥80％，則提示所述待測化合物是治療高血脂癥的候選藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟(c)：對步驟(b)中篩選出的待測化合物，進一步測定其對高血脂癥的治療效果。在另一優(yōu)選例中，所述的“顯著高于”指v1/v0≥2，較佳地≥3，更佳地≥4，其中，v1為所述待測化合物對非人動物模型的高血脂癥的降低幅度；而v0為陰性對照組(或模型組)中人動物模型的高血脂癥的降低幅度。在另一優(yōu)選例中，所述的方法是非診斷和非治療性的。本發(fā)明第四方面提供了一種治療高血脂癥的方法，包括步驟：給需要的哺乳動物施用式i所示的化合物或式ii所示的衍生物，其中式i所示的化合物或式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括患有高血脂癥的哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述高血脂癥選自下組：高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、復合性高血脂癥、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動物包括人。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括非人哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠。在另一優(yōu)選例中，施用劑量為0.01-100mg/kg/天，較佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。在另一優(yōu)選例中，施用頻率為1-5次/天，較佳地1-3次/天。在另一優(yōu)選例中，施用包括一個或多個周期，各周期為2-60天，較佳地7-30天。本發(fā)明第五方面提供了一種體外非治療性的降低哺乳動物甘油三酯水平的方法，包括步驟：給需要的哺乳動物施用式i所示的化合物或式ii所示的衍生物，其中式i所示的化合物或式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括患有高血脂癥的哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動物包括人。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括非人哺乳動物。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動物包括嚙齒動物，如大鼠、小鼠。在另一優(yōu)選例中，施用劑量為0.01-100mg/kg/天，較佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。在另一優(yōu)選例中，施用頻率為1-5次/天，較佳地1-3次/天。在另一優(yōu)選例中，施用包括一個或多個周期，各周期為2-60天，較佳地7-30天。應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說明圖1顯示了與0mg/kg組比較，雌性大鼠、雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg劑量組血清中的甘油三酯均顯著降低，且呈劑量相關。圖2顯示了與基線相比，給藥組(a組、b組和d組)的血清中高密度脂蛋白水平均顯著升高，升高幅度的順序依次為：a組(給藥30mg組)＜b組(給藥90mg組)＜d組(給藥60mg組)；而c組(0mg組)的血清中高密度脂蛋白水平明顯下降；與c組相比，給藥組(a組、b組和d組)的低密度膽固醇水平均有顯著下降，分別為：-0.88％、6.92％和0.05％，其中，a組下降最顯著；與c組相比較，給藥組(a組、b組和d組)用藥前后，甘油三酯水平均有顯著下降，其中b組和d組的下降幅度最顯著。圖3顯示了給藥組(a組、b組和d組)用藥前后總膽紅素的水平與c組相比都有一定幅度的下降，其中a組、d組用藥前后總膽紅素的下降幅度與c組相比差異較大。圖4顯示了用藥8周前總膽紅素較基線的平均變化百分率：a組和b組基本同步、c組和d組基本同步。用藥8周后，與c組相比，給藥組(a組、b組和d組)的總膽紅素水平顯著下降。具體實施方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次意外發(fā)現(xiàn)，給前列腺增生的患者服用異硫氰酸酯類化合物及其衍生物(式i、式ii化合物)，不僅可有效地用于(i)預防和/或治療高血脂癥；(ii)降低哺乳動物的甘油三酯水平；(iii)降低哺乳動物的低密度脂蛋白水平；和/或(iv)提高哺乳動物的高密度脂蛋白水平，意外的發(fā)現(xiàn)還可顯著降低前列腺增生患者血清中的總膽紅素水平。在此基礎上，本發(fā)明人完成了本發(fā)明?；钚猿煞直景l(fā)明所述的活性成分即為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物，所述的活性成分為式(i)所示的化合物或其式(ii)所示的衍生物，或它們的組合：a-ncs(式i)式i中：ncs為異硫氰酸酯基；a為-xr1或-cr2r3r4，其中x為-(ch2)n-，n為0-6的整數(shù)；r1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫酰基、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；所述的“取代”指基團中一個或多個h被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；r2、r3、r4各自獨立地為h、苯基或c1-3烷基；式ii中：a如通式i中所定義；r5為氫或通過硫原子與的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團：n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(c1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(c1-6烷基)酯。在另一優(yōu)選例中，所述氨基酸選自：甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。一類優(yōu)選的活性成分選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環(huán)己基酯、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷(萊菔硫烷)、異硫氰酸α-甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫氰酸酯、對甲苯異硫氰酸酯、苯甲?；惲蚯杷狨?、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基異硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉)乙基異硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(4-嗎啉基)丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸(2-氟苯)酯、異硫氰酸(3-氟苯)酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯、異硫氰酸乙酯、異硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯 酯、2,4,5-三氯異硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯異硫氰酸苯酯、2,4-二氟異硫氰酸苯酯、2,5-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二甲基異硫氰酸苯酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、1,4-二硫異氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基異硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基異硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基異硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基異硫代氰酸酯、4-碘苯基異硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、異硫氰酸二苯乙酯。較佳地選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述活性成分選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-n-乙酰半胱氨酸加合物、萊菔硫烷、或其組合。上述異硫氰酸酯類化合物或其衍生物可以單獨使用或者以兩種或更多種方式組合使用，當組合使用時，在達到治療目的的前提下，各個化合物的質量比無特別限制。在本發(fā)明中，對于獲得異硫氰酸酯類化合物的方法沒有特別的限制，比如其可以從天然植物(例如芥菜或蘿卜)中提取、采用化學合成或半化學合成的方法制備等。本發(fā)明中所使用的異硫氰酸酯類化合物可通過市售途徑獲得，例如可購自 sigma-aldrich公司。組合物及其應用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的組合物可用于治療、預防以及緩解高血脂癥，還可治療高膽紅素血癥。本發(fā)明所述的組合物包括(但并不限于)：藥物組合物、食品組合物、保健組合物、膳食補充劑等。本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有0.1-1000mg異硫氰酸酯類化合物/劑，更佳地，含有1-500mg異硫氰酸酯類化合物/劑，最佳地含有2-300mg異硫氰酸酯類化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥，優(yōu)選的給藥方式為口服給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩 解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥(如其他預防和/或治療高血脂癥或高膽紅素血癥的藥物)。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體 重的人而言，日給藥劑量通常為0.1～1000mg，優(yōu)選1～600mg，更優(yōu)選為2-300mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內的。甘油三酯和脂蛋白膽固醇血中甘油三酯(tg)和/或低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)過高或高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)過低，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。在本發(fā)明中，通過檢測哺乳動物(如人)血清中的甘油三酯(tg)和/或低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)或高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)水平，從而判斷異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)在治療血脂異常的有效性?？偰懠t素總膽紅素(totalbilirubin，tbil)是直接膽紅素和間接膽紅素二者的總和。血清中的膽紅素大部分來源于衰老紅細胞被破壞后產(chǎn)生出來的血紅蛋白衍化而成，在肝內經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內經(jīng)過葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素。在本發(fā)明中，通過檢測哺乳動物(如人)血清中的總膽紅素水平，從而判斷異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)在治療高膽紅素血癥的有效性。在一個優(yōu)選的實施方式中，當哺乳動物(如人)血清中的總膽紅素水平顯著降低時，表明異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)對高膽紅素血癥有治療作用。降低甘油三酯的方法在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實驗對象為人。在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實驗對象為動物，較佳地為鼠類，兔類。降低總膽紅素的方法在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實驗對象為人。在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實驗對象為動物，較佳地為鼠類，兔類。本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：(1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)具有預防和/或治療高血脂癥的活性。(2)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)能夠(i)顯著降低哺乳動物的甘油三酯和低密度脂蛋白水平；和/或(ii)顯著提高哺乳動物的高密度脂蛋白水平。(3)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)不僅可預防和/或治療高血脂癥，意外的發(fā)現(xiàn)，還可預防和/或治療高膽紅素血癥。(4)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)可顯著降低哺乳動物的膽紅素水平。下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。以下實施例在統(tǒng)計學上均以*p<0.05、**p<0.01vs基線視為顯著差異。實施例1：大鼠降血脂活性的研究材料與方法：試劑：苯乙基異硫氰酸酯，由無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司合成，經(jīng)nmr、uv、ir、ms等確定其化學結構，以hplc測定其含量及純度(>99％)；福臨門牌玉米油，由東糧工業(yè)(張家港)有限公司制造。動物：清潔級sd大鼠，雌雄各半，體重80-100g，由上海斯萊克實驗動物有限公司提供。自由攝食飲水，環(huán)境溫度20-25℃，相對濕度40％-70％。實驗方法：稱重后選擇123-149g體重的雄性大鼠按體重隨機分為4組， 選擇116-142g體重的雌性大鼠按體重隨機分為4組，對照組、高劑量組每組60只，中劑量、低劑量組每組40只，雌、雄各半。經(jīng)口灌胃給予苯乙基異硫氰酸酯0、20、60、120mg/kg，受試藥物用玉米油稀釋，連續(xù)給藥6個月，每周給藥6天，于每天上午相同時間給藥。觀察項目：血液生化學檢查。實驗結果如表1所示。表1苯乙基異硫氰酸酯對大鼠血清中甘油三酯(tg)水平的影響(給藥末期)n＝14注：*與0mg/kg組相比p<0.05；**與0mg/kg組相比p<0.01。結果和討論：結果顯示，雌性大鼠20mg/kg組的tg水平低于0mg/kg組(p﹤0.05)，60mg/kg、120mg/kg組的tg水平顯著低于0mg/kg組(p﹤0.01)。雄性大鼠20mg/kg組的tg水平低于0mg/kg組(p﹤0.05)，60mg/kg、120mg/kg組的tg水平顯著低于0mg/kg組(p﹤0.01)。結果如圖1所示。與0mg/kg組比較，雌性大鼠、雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg劑量組血清中的甘油三酯均顯著降低，并且呈現(xiàn)劑量相關性，即：給藥濃度越高，血清中甘油三酯濃度的下降越明顯。與0mg/kg組相比，雌性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg劑量組血清中的甘油三酯分別顯著降低了25.5％，41.2％，52.8％；雄性大鼠的20mg/kg、60mg/kg、120mg/kg劑量組血清中的甘油三酯分別顯著降低了24.1％，44.3％，56.1％。結果表明，給清潔級sd大鼠喂食本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)6個月，苯乙基異硫氰酸酯可顯著降低大鼠血清中的甘油三酯水平。實施例2：對前列腺增生的患者進行降血脂和總膽紅素活性的研究實驗目的：研究口服苯乙基異硫氰酸酯膠囊治療前列腺增生(bph)的臨床療效和安全性。實驗設計：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設計，初步評價苯乙基異硫氰酸酯膠囊治療bph患者的安全性和有效性。符合入排標準的受試者按照1:1:1:1的比例被隨機分配至下述四組中的任意一組：給藥組(a組)：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；給藥組(d組)：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；給藥組(b組)：苯乙基異硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰劑組(c組)：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次。口服給藥，療程24周。研究基地：北京4家醫(yī)院、上海4家醫(yī)院、江蘇6家醫(yī)院。實驗參與者：50到75周歲之間的男性，身體健康，患有中度良性前列腺增生，無前列腺癌跡象。共有240名男性參加了六個月的試驗。實驗結果評價：有效性：①良性前列腺增生：ipss、qol、前列腺體積、最大尿流率、殘余尿；②甘油三酯；③脂蛋白膽固醇；④總膽紅素。安全性：治療期間所有不良事件的發(fā)生、過程及解決方法。實驗結果：(一)甘油三酯和脂蛋白膽固醇水平①甘油三酯：用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)甘油三酯水平平均下降了6.54％、8.59％和8.58％。統(tǒng)計分析結果表明，個體治療前后自身比較，d組具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)。相應地c組(安慰劑組)僅平均下降2.33％(p＞0.05)。該結果提示，受試藥物有降低甘油三酯之功效。臨床前動物實驗結果也支持這一結論。表2用藥24周甘油三酯均值較基線變化情況a組(研究藥30mg)b組(研究藥90mg)c組(安慰劑)d組(研究藥60mg)n(缺失)50(10)48(12)50(10)56(4)平均變化百分率-6.54％-8.59％-2.33％-8.58％p值0.1140.4770.2280.016結果如表2和圖2所示。以直方圖表示，與c組相比較，a組、b組和d 組用藥前后，甘油三酯水平均有顯著下降，其中b組和d組的下降幅度最顯著。d組具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)。結果表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能夠顯著降低受試者血清中的甘油三酯的水平。②脂蛋白膽固醇本次臨床的14家中心中，11中心、13中心和14中心在檢測血清中甘油三酯的同時，還檢測了受試者血清中的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平。結果：高密度脂蛋白：與基線相比，給藥組(a組、b組和d組)的血清中高密度脂蛋白水平均顯著升高，升高幅度的順序依次為：a組(給藥30mg組)＜b組(給藥90mg組)＜d組(給藥60mg組)；而c組(0mg組)的血清中高密度脂蛋白水平明顯下降。表311、13、14中心用藥24周血清中高密度脂蛋白較基線的變化情況a組(30mg)b組(90mg)c組(安慰劑)d組(60mg)n(缺失)8(3)8(3)8(3)9(2)平均變化值0.00630.0938-0.03560.1013平均變化百分率1.45％7.77％-2.76％9.15％p值0.9260.0070.5650.359結果如表3和圖2所示。與基線相比，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)高密度脂蛋白水平均有所上升，其中b組和d組上升幅度更為明顯。與安慰劑組(c組)相比，b組(給藥90mg組)具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)。這說明本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能夠顯著提高受試者血清中高密度脂蛋白的水平。低密度脂蛋白：表4用藥24周低密度脂蛋白較基線的變化情況a組(30mg)b組(90mg)c組(安慰劑)d組(60mg)n(缺失)8(3)8(3)8(3)9(2)平均變化值0.00620.19250.2678-0.0425平均變化百分率-0.88％6.92％8.88％0.05％p值0.9710.4290.0980.818結果如表4和圖2所示，與c組升高8.88％相比，給藥組(a組、b組和d 組)的低密度膽固醇水平均有顯著下降，分別為：-0.88％、6.92％和0.05％。其中，a組下降最顯著。結果表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)可顯著降低受試者血清中的低密度脂蛋白的水平。討論：用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)的甘油三酯水平平均下降了6.54％、8.59％和8.58％。統(tǒng)計分析結果表明，個體治療前后自身比較，d組具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)。而c組(安慰劑組)僅平均下降了2.33％(p＞0.05)。低密度脂蛋白的下降趨勢和甘油三酯基本一致。而與c組相比，給藥組(a組、b組和d組)中高密度脂蛋白的水平都有明顯的升高。這些結果都說明本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)不僅能降低哺乳動物血清中甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，還能提高血清中高密度脂蛋白的水平。(二)總膽紅素水平用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)總膽紅素水平平均下降了8.91％、6.10％和8.55％。統(tǒng)計分析結果表明，個體治療前后自身比較，a組、b組、d組具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)。而c組(安慰劑組)平均下降了僅1.57％，沒有統(tǒng)計學差異(p＞0.05)。結果如表5、表6、圖3和圖4所示。結果表明，與基線相比，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)總膽紅素水平均有顯著下降，其中a組的p值<0.01、b組的p值<0.05，d組的p值<0.001。與安慰劑組(c組)相比，給藥組(a組、d組)的總膽紅素水平的降幅更為明顯。表5用藥24周總膽紅素較基線變化情況表6用藥后總膽紅素較基線變化情況如表5、表6和圖3所示，a組、b組和d組用藥前后總膽紅素的水平與c組相比都有一定幅度的下降，其中a組、d組用藥前后總膽紅素的下降幅度與c組相比差異較大。a組的p值<0.01、b組的p值<0.05，d組的p值<0.001。如圖4所示，用藥8周前總膽紅素較基線的平均變化百分率：a組和b組基本同步、c組和d組基本同步。用藥8周后，與c組相比，a組、b組和d組的總膽紅素水平顯著下降。討論：用藥4周、8周、16周和24周的研究結果表明：隨著用藥時間的增加，受試者總膽紅素水平的下降逐步明顯。統(tǒng)計分析結果的p值以數(shù)字化的方式體現(xiàn)了這一趨勢。用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)的總膽紅素水平平均下降8.91％、6.10％和8.55％。用藥24周，a組、b組、d組均具有統(tǒng)計學顯著性差異(p<0.05)，而c組(安慰劑組)沒有統(tǒng)計學意義(p＞0.05)。上述結果表明，異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)還可顯著降低人血清中總膽紅素的水平。綜上，無論是sd大鼠動物實驗，還是臨床人體實驗，結果都表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能顯著降低血清中的甘油三酯水平。并且，臨床人體實驗同時還表明異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)也能降低血清中低密度脂蛋白的水平，同時顯著提高高密度脂蛋白的水平。目前臨床上使用的降血脂藥物往往是通過單一靶點，從成千上萬的化合物 庫中經(jīng)高通量篩選，得到的對某一靶點有效的合成的化合物。然而目前的研究往往局限于對單一靶點作用的了解，這一化合物對體內其他基因的影響、對藥物單一靶點的作用所導致的人體的調節(jié)與反饋常常是不清楚的。高血脂癥是慢性病，意味著需要長期服用，上述不清楚的作用有可能對受試者的其他方面造成負面影響。然而，本發(fā)明所研究的異硫氰酸酯類化合物源自天然，例如：苯乙基異硫氰酸酯就源自青菜、蘿卜、大白菜等十字花科蔬菜。由于源自天然，并且不是單一靶點篩選，因此本發(fā)明的化合物同時兼顧降低低密度脂蛋白、甘油三脂，提高高密度脂蛋白的作用。實施例3對總膽紅素和血脂的輔助檢測采用實施例2中相同方法，招募24名良性前列腺增生同時伴有膽紅素升高的志愿者，采用實施例2中相同的方式，符合入排標準的受試者按照1:1:1:1的比例被隨機分配至下述四組中的任意一組：給藥組(a組)：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；給藥組(d組)：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；給藥組(b組)：苯乙基異硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰劑組(c組)：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次。口服給藥，療程24周。對實驗的有效性和安全性給予評價。有效性：①良性前列腺增生：ipss、qol、前列腺體積、最大尿流率、殘余尿；②甘油三酯；③脂蛋白膽固醇；④總膽紅素。安全性：治療期間所有不良事件的發(fā)生、過程及解決方法。結果表明，志愿者服用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)后，總膽紅素水平、甘油三酯和低密度脂蛋白水平均有顯著下降，其中，總膽紅素水平下降幅度達到15-25％，高密度脂蛋白水平有顯著上升，上升幅度達到10-20％。實施例4對血脂的輔助檢測采用實施例3相同的方法，區(qū)別在于，招募8名只患有高血脂的志愿者，采用實施例3相同的方式，按照1:1:1:1的比例被隨機分配至下述四組中的任意一組：給藥組(a組)：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；給藥組(d組)：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；給藥組(b組)：苯乙基異硫 氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰劑組(c組)：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次?？诜o藥，療程6周。結果表明，志愿者服用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)后，甘油三酯和低密度脂蛋白水平均有顯著下降，其中，甘油三酯和低密度脂蛋白水平下降幅度達到10-25％，高密度脂蛋白水平有顯著上升，上升幅度達到10-20％。在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。當前第1頁12