本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及異硫氰酸酯類化合物在預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：血清中的膽紅素大部分來(lái)源于衰老紅細(xì)胞被破壞后產(chǎn)生出來(lái)的血紅蛋白衍化而成，在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素，二者的總和就是總膽紅素。臨床上膽紅素的檢驗(yàn)主要用于肝臟疾病和膽道梗阻的診斷。當(dāng)血清總膽紅素有很大增高時(shí)，人的皮膚、眼睛鞏膜、尿液和血清呈現(xiàn)黃色，故稱黃疸，即高膽紅素血癥。當(dāng)肝臟發(fā)生炎癥、壞死、中毒等損害時(shí)均可以引起黃疸，膽道疾病及溶血性疾病也可以引起黃疸。以直接膽紅素升高為主，常見(jiàn)于原發(fā)性膽汁型肝硬化、膽道梗阻等。以間接膽紅素升高為主，常見(jiàn)于溶血性疾病、新生兒黃疸或者輸血錯(cuò)誤等。肝炎與肝硬化病人的直接膽紅素與間接膽紅素都可以升高。總膽紅素增高，見(jiàn)于中毒性或病毒性肝炎、溶血性黃疸、惡性貧血、陣發(fā)性血紅蛋白尿癥。紅細(xì)胞增多癥、新生兒黃疸、內(nèi)出血、輸血后溶血性黃疸、急性黃色肝萎縮。先天性膽紅素代謝異常(crigler-najjar綜合征、gilbert綜合征、dubin-johnson綜合征)、果糖不耐受等，以及攝入水楊酸類、紅霉素、利福平、孕激素、安乃近等藥物。當(dāng)膽紅素不能正常地轉(zhuǎn)化成膽汁，肝細(xì)胞發(fā)生病變、肝細(xì)胞腫脹、肝內(nèi)的膽管受壓或排泄膽汁受阻都會(huì)使得血中的膽紅素升高。由于膽紅素是血液中紅血球的血紅素代謝后的廢棄物，若是血清中膽紅素過(guò)高時(shí)，常常預(yù)示肝臟病變或膽管阻塞等異常訊息，如果紅細(xì)胞破壞過(guò)多，產(chǎn)生的間接膽紅素過(guò)多，這樣就會(huì)使得肝臟不能完全把它轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，進(jìn)而發(fā)生溶血性黃疸。同時(shí)血清膽紅素的數(shù)值的高低代表著異常的嚴(yán)重程度。由于引起高膽紅素血癥的病因甚多，因此在治療上主要應(yīng)針對(duì)病因，只有當(dāng)病因消除后，高膽紅素血癥才能減輕或消退。隨著年齡的增長(zhǎng)，肝膽功能逐步減弱。常常這種減弱并沒(méi)有出現(xiàn)黃疸，或肝功能指標(biāo)的異常，臨床上僅僅表現(xiàn)為膽紅素的偏高。這樣的中老年人為數(shù)不少，這提示肝膽與年齡相關(guān)的功能性衰退。對(duì)于這部分人群，目前尚無(wú)有效的預(yù)防或治療方法。因此，開(kāi)發(fā)預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物和/或功能食品，對(duì)于延緩衰老，提高老年人的生活質(zhì)量有積極的意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物和/或功能食品。本發(fā)明第一方面提供了一種式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物的用途，其特征在于，用于制備組合物或制劑，所述組合物或制劑用于預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥，a-ncs(i)式(i)中：ncs為異硫氰酸酯基；a為-xr1或-cr2r3r4；其中，x為-(ch2)n-，n為0-6的整數(shù)；r1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫?；?、萘基、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲?；⒁已趸驶?、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；所述的“取代”指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)h被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；r2、r3、r4各自獨(dú)立地為h、苯基或c1-3烷基；式(ii)中：a如式(i)中所定義；r5為氫或通過(guò)硫原子與的碳原子連接的衍生自以下化合物的基團(tuán)：n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(c1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰 氨基酸(c1-6烷基)酯。在另一優(yōu)選例中，所述氨基酸選自：甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。在另一優(yōu)選例中，所式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環(huán)己基酯、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺?；⊥?萊菔硫烷)、異硫氰酸α-甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫氰酸酯、對(duì)甲苯異硫氰酸酯、苯甲酰基異硫氰酸酯、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基異硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉)乙基異硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(4-嗎啉基)丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸(2-氟苯)酯、異硫氰酸(3-氟苯)酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯、異硫氰酸乙酯、異硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯異硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯異硫氰酸苯酯、2,4-二氟異硫氰酸苯酯、2,5-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二甲基異硫氰酸苯酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、1,4-二硫 異氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基異硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基異硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基異硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基異硫代氰酸酯、4-碘苯基異硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、異硫氰酸二苯乙酯。較佳地選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、l-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、l-苯基異硫氰酸乙酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-n-乙酰半胱氨酸加合物、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述式(i)所示的化合物或如式(ii)所示的衍生物來(lái)自：動(dòng)植物體、化學(xué)合成或半化學(xué)合成。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物選自下組：藥物組合物、保健品組合物、食品組合物、膳食補(bǔ)充劑、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物為藥物組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物還包括選自下組的其他預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的額外組分：潑尼松(強(qiáng)地松)、苯巴比妥、熊去氧膽酸、s-腺苷蛋氨酸、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、利福平、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有(a)式i所示的化合物、或式ii 所示的衍生物以及(b)藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述組分(a)占所述藥物組合物總重量的0.01-99.99wt％,較佳地0.1-99.9wt％，更佳地0.1％-99wt％。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物為液態(tài)、固體、或半固體。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、丸劑、軟膏劑、乳劑、噴霧劑、植入劑、栓劑、霜?jiǎng)┗蜃⑸鋭?。在另一?yōu)選例中，所述組合物或制劑能夠降低哺乳動(dòng)物血清中總膽紅素的水平。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括人或非人哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述非人哺乳動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，如小鼠、大鼠。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有高膽紅素血癥的哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述組合物為口服制劑。在另一優(yōu)選例中，所述的組合物(如藥物組合物)通過(guò)以下方式施用于哺乳動(dòng)物：口服、注射、經(jīng)皮給藥、腔道給藥、或手術(shù)注射。在另一優(yōu)選例中，所述高膽紅素血癥選自下組：溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、膽汁郁積性、先天性非溶血性黃疸、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑在預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的應(yīng)用中，可單獨(dú)使用，或聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述的聯(lián)合使用包括：與其它預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述其它預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物選自下組：潑尼松(強(qiáng)地松)、苯巴比妥、熊去氧膽酸、s-腺苷蛋氨酸、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、利福平、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑還可用于預(yù)防和/或治療高血脂癥。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑還用于(i)降低哺乳動(dòng)物血清中甘油三酯的水平；(ii)降低哺乳動(dòng)物血清中低密度脂蛋白水平；和/或(iii)提高哺乳動(dòng)物血清中高密度脂蛋白的水平。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有高血脂癥的哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述高血脂癥選自下組：高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、復(fù)合性高血脂癥、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述組合物或制劑在預(yù)防和/或治療高血脂癥的應(yīng)用中， 可單獨(dú)使用，或聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述的聯(lián)合使用包括：與其它預(yù)防和/或治療高血脂癥的藥物聯(lián)合使用。在另一優(yōu)選例中，所述其它預(yù)防和/或治療高血脂癥的藥物選自下組：考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、地維烯胺、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯、利貝特、氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特、普羅布考、泛硫乙胺、彈性酶、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、或其組合。本發(fā)明第二方面提供了一種藥物組合物，包括：(a1)用于治療高膽紅素血癥的第一活性成分，所述第一活性成分為式i所示的化合物或式ii所示的衍生物；和(a2)用于治療高膽紅素血癥的第二活性成分，所述第二活性成分選自其他的預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物；(b)藥學(xué)上可接受的載體，其中式i所示的化合物、式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述其他的預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的藥物選自下組：潑尼松(強(qiáng)地松)、苯巴比妥、熊去氧膽酸、s-腺苷蛋氨酸、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、利福平、門冬氨酸鉀鎂、甘草酸二銨、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比為1:100至100：1，較佳地為1:10至10：1。在另一優(yōu)選例中，所述第一活性成分和第二活性成分的重量比為0.1％-99％，較佳地，1％-90％。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物劑型為口服給藥或非口服給藥劑型。在另一優(yōu)選例中，所述的口服給藥劑型是片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、乳劑、糖漿劑、丸劑、口服液。在另一優(yōu)選例中，所述的非口服給藥劑型是注射劑、針劑、噴霧劑、植入劑、栓劑、霜?jiǎng)?。在另一?yōu)選例中，所述的式i所示的化合物、或式ii所示的衍生物的濃度為0.001mg-10000mg/ml，較佳地為0.01mg-1000mg/ml，更佳地，0.1mg-500mg/ml。本發(fā)明第三方面提供了一種篩選治療高膽紅素血癥的候選藥物的方法，包括步驟：(a)提供一待測(cè)化合物以及陽(yáng)性對(duì)照化合物，所述的陽(yáng)性對(duì)照化合物為式i所示的化合物或式ii所示的衍生物；(b)在測(cè)試組中，檢測(cè)所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的影響，并與陽(yáng)性對(duì)照組以及陰性對(duì)照組中相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較，其中，在陽(yáng)性對(duì)照組中，檢測(cè)陽(yáng)性對(duì)照化合物對(duì)血清中總膽紅素的影響；其中，如果所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的降低程度顯著高于陰性對(duì)照組，則提示所述待測(cè)化合物是治療高膽紅素血癥的候選藥物。在另一優(yōu)選例中，在步驟(b)中，將測(cè)試組與陽(yáng)性對(duì)照組相比，并比較v1與v2的比值，其中v1為所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的降低幅度v1，而v2為陽(yáng)性對(duì)照化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的降低幅度，如果v1/v2≥80％，則提示所述待測(cè)化合物是治療高膽紅素血癥的候選藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟(c)：對(duì)步驟(b)中篩選出的待測(cè)化合物，進(jìn)一步測(cè)定其對(duì)高膽紅素血癥的治療效果。在另一優(yōu)選例中，所述的“顯著高于”指v1/v0≥2，較佳地≥3，更佳地≥4，其中，v1為所述待測(cè)化合物對(duì)非人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的降低幅度；而v0為陰性對(duì)照組(或模型組)中人動(dòng)物模型的血清中總膽紅素的降低幅度。在另一優(yōu)選例中，所述的方法是非診斷和非治療性的。本發(fā)明第四方面提供了一種治療高膽紅素血癥的方法，包括步驟：給需要的哺乳動(dòng)物施用式i所示的化合物或式ii所示的衍生物，其中式i所示的化合物或式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有高膽紅素血癥的哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述高膽紅素血癥選自下組：溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、膽汁郁積性、先天性非溶血性黃疸、或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動(dòng)物包括人。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括非人哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠。在另一優(yōu)選例中，施用劑量為0.01-100mg/kg/天，較佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。在另一優(yōu)選例中，施用頻率為1-5次/天，較佳地1-3次/天。在另一優(yōu)選例中，施用包括一個(gè)或多個(gè)周期，各周期為2-60天，較佳地7-30天。本發(fā)明第五方面提供了一種體外非治療性的降低血清中總膽紅素水平的方法，包括步驟：給需要的哺乳動(dòng)物施用式i所示的化合物或式ii所示的衍生物，其中式i所示的化合物或式ii所示的衍生物的定義如本發(fā)明第一方面中所述。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括患有高膽紅素血癥的哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動(dòng)物包括人。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括非人哺乳動(dòng)物。在另一優(yōu)選例中，所述哺乳動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠。在另一優(yōu)選例中，施用劑量為0.01-100mg/kg/天，較佳地，0.1-50mg/kg/天，更佳地，0.5-20mg/kg/天。在另一優(yōu)選例中，施用頻率為1-5次/天，較佳地1-3次/天。在另一優(yōu)選例中，施用包括一個(gè)或多個(gè)周期，各周期為2-60天，較佳地7-30天。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附圖說(shuō)明圖1顯示了a組、b組和d組用藥前后總膽紅素的下降幅度與c組相比有一定差異，其中a組、d組用藥前后總膽紅素的下降幅度與c組相比差異較大。圖2顯示了用藥8周前總膽紅素較基線的變化值：a組和b組基本同步、c組和d組基本同步。用藥8周后，與c組相比，a組、b組和d組的總膽紅素水平顯著下降。圖3顯示了人體用藥24周甘油三酯較基線的變化情況：與c組(0mg組)相比較，a組(30mg組)、b組(90mg組)和d組(60mg組)用藥前后甘油三酯均有下降，其中a組和d組的幅度更大。圖4顯示了人體用藥24周甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白較基線的變化情況：與c組(0mg組)相比較，a組(30mg組)、b組(90mg組)和d組(60mg組)用藥前后高密度脂蛋白均顯著增加；甘油三酯、低密度脂蛋 白均顯著降低。具體實(shí)施方式本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，首次意外發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物及其衍生物(式i、式ii化合物)不僅可以有效地用于(i)預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥；(ii)降低哺乳動(dòng)物血清中的總膽紅素水平，還意外的發(fā)現(xiàn)，它還可以有效地用于(i)預(yù)防和/或治療高血脂癥；(ii)降低哺乳動(dòng)物的甘油三酯水平；(iii)降低哺乳動(dòng)物的低密度脂蛋白水平；和/或(iv)提高哺乳動(dòng)物的高密度脂蛋白水平。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人完成了本發(fā)明?；钚猿煞直景l(fā)明所述的活性成分即為異硫氰酸酯類化合物或其衍生物，所述的活性成分為式(i)所示的化合物或其式(ii)所示的衍生物，或它們的組合：a-ncs(式i)式i中：ncs為異硫氰酸酯基；a為-xr1或-cr2r3r4，其中x為-(ch2)n-，n為0-6的整數(shù)；r1為甲基、叔丁基、異丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、環(huán)己基、甲基亞硫?；⑤粱?、甲基環(huán)己基、嗎啉基、二乙基氨基、苯甲?；?、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；所述的“取代”指基團(tuán)中一個(gè)或多個(gè)h被選自下組的取代基所取代：鹵素、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、疊氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；r2、r3、r4各自獨(dú)立地為h、苯基或c1-3烷基；式ii中：a如通式i中所定義；r5為氫或通過(guò)硫原子與的碳原子連接的衍生自以下化合物的基 團(tuán)：n-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(c1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(c1-6烷基)酯。在另一優(yōu)選例中，所述氨基酸選自：甘氨酸、谷氨酸、絲氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。一類優(yōu)選的活性成分選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物、或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯基異硫氰酸乙酯、異硫氰酸環(huán)己基酯、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、1-異硫氰酸-4-甲磺?；⊥?萊菔硫烷)、異硫氰酸α-甲基芐酯、異硫氰酸己酯、異硫氰酸甲基環(huán)己酯、1-萘異硫氰酸酯、2-氯苯基異硫氰酸酯、2-溴苯基異硫氰酸酯、3-氯苯基異硫氰酸酯、3-溴苯基異硫氰酸酯、3-硝基苯基異硫氰酸酯、4-疊氮苯異硫氰酸酯、4-氟苯基異硫氰酸酯、4-氯苯基異硫氰酸酯、4-溴苯基異硫氰酸酯、4-硝基苯基異硫氰酸酯、乙氧羰基異硫氰酸酯、叔辛基異硫氰酸酯、對(duì)甲苯異硫氰酸酯、苯甲?；惲蚯杷狨?、鄰甲苯異硫氰酸酯、間甲苯異硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基異硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基異硫氰酸酯、2-(4-嗎啉)乙基異硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(4-嗎啉基)丙基異硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基異硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、3-氰基苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基異硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基異硫氰酸酯、4-氰基苯基異硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基異硫氰酸酯、4-甲氧基苯基異硫氰酸酯、甲代烯丙基異硫氰酸酯、2-(4-異硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、異硫氰酸2-氯乙酯、異硫氰酸(2-氟苯)酯、異硫氰酸(3-氟苯)酯、異硫氰酸丁酯、異硫氰酸三甲基硅酯、異硫氰酸丙酯、異硫氰酸乙酯、異硫氰酸叔丁酯、異硫氰酸異丙酯、異硫氰酸烯丙酯、異硫氰酸甲酯、異硫氰酸苯乙酯、異硫氰酸苯甲酯、異硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯異硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯異硫氰酸苯酯、2,4-二氟異硫氰酸苯酯、2,5-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二氟異硫氰酸苯酯、2,6-二甲基異硫氰酸苯酯、2-乙基異硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基異硫氰酸苯酯、3-甲氧基異硫氰酸 苯酯、4-(溴甲基)異硫氰酸苯酯、4-乙基異硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基異硫氰酸苯酯、1,4-二硫異氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基異硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基異硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)異硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)異硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基異硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基異硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基異硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代異氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代異氰酸酯、3,4-二氯苯基異硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基異硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基異硫代氰酸酯、4-碘苯基異硫代氰酸酯、3-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-異硫氰基苯甲酸叔丁酯、異硫氰酸二苯乙酯。較佳地選自下組：異硫氰酸酯、異硫氰酸酯的n-乙酰半胱氨酸加合物或其組合；其中，所述異硫氰酸酯選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、萊菔硫烷或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述活性成分選自下組：苯乙基異硫氰酸酯、烯丙基異硫氰酸酯、苯甲基異硫氰酸酯、苯基異硫氰酸酯、環(huán)己基異硫氰酸脂、4-甲氧基芐基異硫氰酸酯、異硫氰酸4-氯芐酯、苯丙基異硫氰酸酯、4-苯丁基異硫氰酸酯、6-苯己基異硫氰酸酯、三苯甲基異硫氰酸酯、苯乙基異硫氰酸酯-n-乙酰半胱氨酸加合物、萊菔硫烷、或其組合。上述異硫氰酸酯類化合物或其衍生物可以單獨(dú)使用或者以兩種或更多種方式組合使用，當(dāng)組合使用時(shí)，在達(dá)到治療目的的前提下，各個(gè)化合物的質(zhì)量比無(wú)特別限制。在本發(fā)明中，對(duì)于獲得異硫氰酸酯類化合物的方法沒(méi)有特別的限制，比如其可以從天然植物(例如芥菜或蘿卜)中提取、采用化學(xué)合成或半化學(xué)合成的方法制備等。本發(fā)明中所使用的異硫氰酸酯類化合物可通過(guò)市售途徑獲得，例如可購(gòu)自sigma-aldrich公司?？偰懠t素總膽紅素(totalbilirubin，tbil)是直接膽紅素和間接膽紅素二者的總和。血清中的膽紅素大部分來(lái)源于衰老紅細(xì)胞被破壞后產(chǎn)生出來(lái)的血紅蛋白衍化而成，在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化的叫做直接膽紅素，未在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸化的叫做間接膽紅素。在本發(fā)明中，通過(guò)檢測(cè)哺乳動(dòng)物(如人)血清中的總膽紅素水平，從而判斷異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)在治療高膽紅素血癥的有效性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)哺乳動(dòng)物(如人)血清中的總膽紅素水平顯著降低時(shí)，表明異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)對(duì)高膽紅素血癥有治療作用。組合物及其應(yīng)用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)以及含有本發(fā)明化合物為主要活性成分的組合物可用于治療、預(yù)防以及緩解高膽紅素血癥，意外的發(fā)現(xiàn)，還可預(yù)防和/或治療高血脂癥。本發(fā)明所述的組合物包括(但并不限于)：藥物組合物、食品組合物、保健組合物、膳食補(bǔ)充劑等。本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。通常，藥物組合物含有0.1-1000mg異硫氰酸酯類化合物/劑，更佳地，含有1-500mg異硫氰酸酯類化合物/劑，最佳地含有2-300mg異硫氰酸酯類化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個(gè)膠囊或藥片?！八帉W(xué)上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性?！跋嗳菪浴痹诖酥傅氖墙M合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學(xué)上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如)、潤(rùn)濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無(wú)熱原水等。本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、和局部給藥，優(yōu)選的給藥方式為口服給藥。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤(rùn)濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟類物質(zhì)。必要時(shí)，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無(wú)菌含水或無(wú)水溶液、分 散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無(wú)菌的可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑?；钚猿煞衷跓o(wú)菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時(shí)可能需要的推進(jìn)劑一起混合。本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物聯(lián)合給藥(如其他預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥或高血脂癥的藥物)。使用藥物組合物時(shí)，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動(dòng)物(如人)，其中施用時(shí)劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，對(duì)于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為0.1～1000mg，優(yōu)選1～600mg，更優(yōu)選為2-300mg。當(dāng)然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。甘油三酯和脂蛋白膽固醇血中甘油三酯(tg)和/或低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)過(guò)高或高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)過(guò)低，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為血脂異常。在本發(fā)明中，通過(guò)檢測(cè)哺乳動(dòng)物(如人)血清中的甘油三酯(tg)和/或低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)或高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)水平，從而判斷異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)在治療血脂異常的有效性。降低甘油三酯的方法在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實(shí)驗(yàn)對(duì)象為人。在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實(shí)驗(yàn)對(duì)象為動(dòng)物，較佳地為鼠類，兔類。降低總膽紅素的方法在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實(shí)驗(yàn)對(duì)象為人。在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：攝取本發(fā)明的藥物組合物、食品組合物、或其組合。所述實(shí)驗(yàn)對(duì)象為動(dòng)物，較佳地為鼠類，兔類。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：(1)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)具有預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥的活性。(2)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)能夠顯著降低哺乳動(dòng)物血清中的總膽紅素水平。(3)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)不僅可預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥，意外的發(fā)現(xiàn)，還可預(yù)防和/或治療高血脂癥。(4)本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)氰酸酯類化合物或其衍生物(式i所示的化合物、式ii所示的衍生物)可(i)顯著降低哺乳動(dòng)物的甘油三酯、低密度脂蛋白水平；和/或(ii)顯著提高哺乳動(dòng)物的高密度脂蛋白水平。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量份數(shù)。以下實(shí)施例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均以*p<0.05、**p<0.01vs基線視為顯著差異。實(shí)施例1對(duì)前列腺增生的患者進(jìn)行降總膽紅素活性和血脂的研究實(shí)驗(yàn)?zāi)康模貉芯靠诜揭一惲蚯杷狨ツz囊治療前列腺增生(bph)的臨床療效和安全性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照設(shè)計(jì)，初步評(píng)價(jià)苯乙基異硫氰酸酯膠囊治療bph患者的安全性和有效性。符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照1:1:1:1的比例被隨機(jī)分配至下述四組中的任意一組：a組：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；d組：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；b組：苯乙基異硫氰酸酯30mg/次，每日3次；c組：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次?？诜o藥，療程24周。研究基地：北京4家醫(yī)院、上海4家醫(yī)院、江蘇6家醫(yī)院。實(shí)驗(yàn)參與者：50到75周歲之間的男性，身體健康，患有中度良性前列腺增生，無(wú)前列腺癌跡象。共有240名男性參加了試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)：有效性：①良性前列腺增生：ipss、qol、前列腺體積、最大尿流率、殘余尿；②甘油三酯；③脂蛋白膽固醇；④總膽紅素。安全性：治療期間所有不良事件的發(fā)生、過(guò)程及解決方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：(一)總膽紅素水平用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)總膽紅素水平平均下降了8.91％、6.10％和8.55％。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，個(gè)體治療前后自身比較，a組、b組、d組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。而c組(安慰劑組)平均下降了僅1.57％(p＞0.05)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＞0.05)。結(jié)果如表1、表2、圖1和圖2所示。結(jié)果表明，與基線相比，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)總膽紅素水平均有顯著下降，其中a組的p值<0.01、b組的p值<0.05，d組的p值<0.001。與安慰劑組(c組)相比，給藥組(a組、d組)的總膽紅素水平的降幅更為明顯。表1用藥24周總膽紅素較基線變化情況a組(30mg)b組(90mg)c組(安慰劑)d組(60mg)n(缺失)50(10)46(14)51(9)57(3)平均變化百分比率-8.91％-6.10％-1.57％-8.55％p值0.0040.0300.078<0.001表2用藥后總膽紅素較基線變化情況如圖1所示，a組、b組和d組用藥前后總膽紅素的水平與c組相比都有一定幅度的下降，其中a組、d組用藥前后總膽紅素的下降幅度與c組相比差異較大。a組的p值<0.01、b組的p值<0.05，d組的p值<0.001。如圖2所示，用藥8周前總膽紅素較基線的變化值：a組和b組基本同步、c組和d組基本同步。用藥8周后，與c組相比，a組、b組和d組的總膽紅素水平顯著下降。討論：用藥4周、8周、16周和24周的研究結(jié)果表明：隨著用藥時(shí)間的增加，受試者總膽紅素水平的下降逐步明顯。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的p值以數(shù)字化的方式體現(xiàn)了這一趨勢(shì)。用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)的總膽紅素水平平均下降8.91％、6.10％和8.55％。用藥24周，a組、b組、d組均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)，而c組(安慰劑組)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。上述結(jié)果表明，異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)可顯著降低人血清中總膽紅素的水平。(二)甘油三酯和脂蛋白膽固醇水平①甘油三酯：用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)甘油三酯水平平均下降了6.54％、8.59％和8.58％。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，個(gè)體治療前后自身比較，d組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。相應(yīng)地c組(安慰劑組)僅平均下降了2.33％(p＞0.05)。該結(jié)果提示，受試藥物有降低甘油三酯之功效。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持這一結(jié) 論。詳見(jiàn)表3。表3用藥24周甘油三酯均值較基線變化情況a組(研究藥30mg)b組(研究藥90mg)c組(安慰劑)d組(研究藥60mg)n(缺失)50(10)48(12)50(10)56(4)平均變化百分率-6.54％-8.59％-2.33％-8.58％p值0.1140.4770.2280.016結(jié)果如表3和圖3、圖4所示。以直方圖表示，與c組相比較，a組、b組和d組用藥前后，甘油三酯水平均有顯著下降，其中b組和d組的下降幅度最顯著。d組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。結(jié)果表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能夠顯著降低受試者血清中的甘油三酯的水平。②脂蛋白膽固醇本次臨床的14家中心中，11中心、13中心和14中心在檢測(cè)血清中甘油三酯的同時(shí)，還檢測(cè)了受試者血清中的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平。結(jié)果：高密度脂蛋白：與基線相比，給藥組(a組、b組和d組)的血清中高密度脂蛋白水平均顯著升高，升高幅度的順序依次為：a組(給藥30mg組)＜b組(給藥90mg組)＜d組(給藥60mg組)；而c組(0mg組)的血清中高密度脂蛋白水平明顯下降。如表4所示。表411、13、14中心用藥24周血清中高密度脂蛋白較基線的變化情況a組(30mg)b組(90mg)c組(安慰劑)d組(60mg)n(缺失)8(3)8(3)8(3)9(2)平均變化值0.00630.0938-0.03560.1013平均變化百分率1.45％7.77％-2.76％9.15％p值0.9260.0070.5650.359結(jié)果如表4和圖4所示。與基線相比，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)高密度脂蛋白水平均有所上升，其中b組和d組上升幅度更為明顯。與安慰劑組(c組)相比，b組(給藥90mg組)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。這說(shuō)明本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能夠顯著提高受試者血清中高密度脂蛋白的水平。低密度脂蛋白：結(jié)果如表5所示。表511、13、14中心用藥24周低密度脂蛋白較基線的變化情況a組(30mg)b組(90mg)c組(安慰劑)d組(60mg)n(缺失)8(3)8(3)8(3)9(2)平均變化值0.00620.19250.2678-0.0425平均變化百分率-0.88％6.92％8.88％0.05％p值0.9710.4290.0980.818結(jié)果如表5和圖4顯示，與c組升高8.88％相比，給藥組(a組、b組和d組)的低密度膽固醇水平均有顯著下降，分別為：-0.88％、6.92％和0.05％。其中，a組和d組下降最為顯著。結(jié)果表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)可顯著降低受試者血清中的低密度脂蛋白的水平。討論：用藥24周，與基線相比較，a組(給藥30mg組)、b組(給藥90mg組)及d組(給藥60mg組)的甘油三酯水平的平均值分別下降了6.54％、8.59％和8.58％。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，個(gè)體治療前后自身比較，d組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。而c組(安慰劑組)僅平均下降了2.33％(p＞0.05)。低密度脂蛋白的下降趨勢(shì)和甘油三酯基本一致。而與c組相比，給藥組(a組、b組和d組)中高密度脂蛋白的水平都有明顯的升高。其中，b組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(p<0.05)。這些結(jié)果都表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)不僅能降低哺乳動(dòng)物血清中甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，還能提高血清中高密度脂蛋白的水平。綜上，上述結(jié)果均表明，本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)能顯著降低血清中總膽紅素水平、甘油三酯和低密度脂蛋白水平，顯著提高高密度脂蛋白水平。此外，本發(fā)明所研究的異硫氰酸酯類化合物，源自天然，例如：苯乙基異硫氰酸酯就源自青菜、蘿卜、大白菜等十字花科蔬菜，因此安全性更好。并且，這類化合物不僅可以預(yù)防和/或治療高膽紅素血癥，而且同時(shí)降低甘油三脂和低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白，預(yù)防和/或治療高甘油三脂、高脂蛋白膽固醇癥。實(shí)施例2對(duì)總膽紅素和血脂的輔助檢測(cè)采用實(shí)施例1中相同方法，在醫(yī)藥研究同行內(nèi)征集到24名良性前列腺增生同時(shí)伴有高膽紅素血癥的志愿者。采用實(shí)施例1中相同的方式，符合入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照1:1:1:1的比例被隨機(jī)分配至下述四組中的任意一組：給藥組(a組)：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；給藥組(d組)：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；給藥組(b組)：苯乙基異硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰劑組(c組)：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次?？诜o藥，療程24周。對(duì)實(shí)驗(yàn)的有效性和安全性給予評(píng)價(jià)。有效性：①良性前列腺增生：ipss、qol、前列腺體積、最大尿流率、殘余尿；②甘油三酯；③脂蛋白膽固醇；④總膽紅素。安全性：治療期間所有不良事件的發(fā)生、過(guò)程及解決方法。結(jié)果表明，志愿者服用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)后，總膽紅素水平、甘油三酯和低密度脂蛋白水平均有顯著下降，下降幅度達(dá)到15-25％，高密度脂蛋白水平有顯著上升，上升幅度達(dá)到10-20％。實(shí)施例3對(duì)總膽紅素的輔助檢測(cè)方法同實(shí)施例2，區(qū)別在于，在醫(yī)藥研究同行內(nèi)征集到8名只患有高膽紅素血癥的志愿者。采用實(shí)施例2相同的方式，受試者按照1:1:1:1的比例被隨機(jī)分配至下述四組中的任意一組：給藥組(a組)：苯乙基異硫氰酸酯10mg/次，每日3次；給藥組(d組)：苯乙基異硫氰酸酯20mg/次，每日3次；給藥組(b組)：苯乙基異硫氰酸酯30mg/次，每日3次；安慰劑組(c組)：苯乙基異硫氰酸酯安慰劑1粒/次，每日3次?？诜o藥，療程6周。結(jié)果表明，志愿者服用本發(fā)明的異硫氰酸酯類化合物(如苯乙基異硫氰酸酯)后，總膽紅素水平有顯著下降，下降幅度達(dá)到10-25％。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12