背景技術(shù)：
在阿片類止痛劑的藥療法中，便秘是一種顯著的副作用。它被認(rèn)為是最常見的副作用之一，并且尤其在阿片長期治療中是一種不期望的并發(fā)癥狀，這在大約85％的患者中會出現(xiàn)。相對于其他阿片誘導(dǎo)的副作用，阿片誘導(dǎo)便秘是慢性癥狀，它在治療過程中不會失去強度。阿片對腸蠕動的影響可能基于阿片與胃腸道的阿片受體結(jié)合，其以較大密度出現(xiàn)在該處。
相應(yīng)的治療的目的在于，消除阿片的這種周圍的副作用。由于阿片誘導(dǎo)的便秘不舒服并且可以很疼，經(jīng)常導(dǎo)致阿片治療的中斷，并且這樣就損害了阿片的治療效果。人們可以從阿片誘導(dǎo)的便秘得出，阿片通過占據(jù)阿片受體直接并局部地影響整個腸，因此這種副作用應(yīng)可以通過應(yīng)用阿片拮抗藥而消除。只有當(dāng)拮抗作用限制在腸中并且不消除中心鎮(zhèn)痛作用的情況下，則使用阿片拮抗藥才是有意義的。
一種對于治療阿片誘導(dǎo)的便秘合適的阿片拮抗藥是納洛酮。納洛酮在口服之后會快速且完全地吸收。由于這種物質(zhì)經(jīng)受非常明顯的首過代謝，在全身系統(tǒng)中只可提供少量未改變的納洛酮。大部分應(yīng)用的物質(zhì)在血液中以無效用或僅弱效用的代謝物的形式存在，例如納洛酮-3-葡糖苷酸或者β-6-納洛酮。合適劑量的納洛酮對于消除阿片誘導(dǎo)的便秘是理想的候選者：在腸內(nèi)作為活性物質(zhì)存在，并且可因此消除阿片對胃腸道的麻痹作用，同時在第一肝門中的吸收后被強烈地物質(zhì)代謝，并因此無效用。這樣阿片的鎮(zhèn)痛作用就不受影響了。
阿片誘導(dǎo)的便秘不能通過快速釋放的納洛酮配方有效地治療，因為這涉及整個胃腸道的癱瘓，而不僅僅是十二指腸和小腸的上部。wo2011/117306公開了一種雙層片劑，其中的一層含有阿片激動劑，另一層含有阿片拮抗藥，其中該片劑快速釋放兩種活性物質(zhì)。這種雙層片劑的優(yōu)點是抑制由阿片激動劑引起的副作用，然而這里阿片誘導(dǎo)的便秘不處于重要位置。
市場上存在的復(fù)合制劑
對于阿片中毒的治療，除了輸液劑外，市場上只能得到納洛酮復(fù)合制劑，其中納洛酮和阿片劑以固定的混合比彼此存在。然而提供納洛酮單制劑用以阿片誘導(dǎo)的便秘的治療會是值得期待的，因為這在一方面不依賴阿片劑的特性，和在另一方面能夠以可變的量給藥，由此期望的納洛酮量能夠精確地施加，和因此能夠達(dá)到理想的治療效果。如在wo98/25613a2中，在專利文獻(xiàn)中描述了納洛酮單制劑。這種制劑依賴胃腸道的環(huán)境ph值來有針對性地釋放納洛酮，這樣局部均勻地越過整個胃腸道供應(yīng)納洛酮，因此不可能取得優(yōu)化的治療效果。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的任務(wù)是制備固體口服藥物組合物，包括作為活性物質(zhì)的納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中這種組合物延遲釋放活性物質(zhì)納洛酮，并且適于至少12小時的劑量用以治療阿片誘導(dǎo)的便秘。
這個任務(wù)通過固體口服藥物組合物實現(xiàn)，包括作為活性物質(zhì)的納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中這種組合物延遲釋放活性物質(zhì)納洛酮，并且具有活性物質(zhì)納洛酮的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用按照歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘下，在500毫升0.1n鹽酸中在37℃下測量，2小時內(nèi)從0％至75％，4小時內(nèi)從3％至95％，10小時內(nèi)從20％至100％，16小時內(nèi)從30％至100％，24小時內(nèi)從50％至100％并且在36小時內(nèi)多于80％。
可以確定，具有上述釋放曲線的按照本發(fā)明的組合物適于至少12小時給藥，用以治療阿片誘導(dǎo)的便秘，并相應(yīng)地具有較高的患者順應(yīng)性。
體內(nèi)釋放速率在應(yīng)用片狀攪拌器-裝置(裝置2)和片狀攪拌器-方法按照歐洲藥典(歐洲藥典，第7版，第三增補，2.9.3“wirkstofffreisetzungausfestenarzneiformen(固體藥劑形式的活性物質(zhì)釋放)”，第5519至5526頁)在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n鹽酸中，在37℃下測定。釋放出的活性物質(zhì)的量優(yōu)選利用紫外探測器在220納米波長下測定。
通過基體使得活性物質(zhì)延遲釋放，活性物質(zhì)納洛酮的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用按照歐洲藥典的片狀攪拌器-方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘下，在500毫升0.1n鹽酸中，在37℃下測量，2小時內(nèi)從0％至75％，4小時內(nèi)從3％至95％，10小時內(nèi)從20％至100％，16小時內(nèi)從30％至100％，24小時內(nèi)從50％至100％并且在36小時內(nèi)多于80％。
阿片誘導(dǎo)的便秘可以借助按照本發(fā)明的組合物治療，可以大體地由阿片鎮(zhèn)痛藥或類阿片鎮(zhèn)痛藥，它們的鹽以及上述混合物組成。相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥的例子可以為：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛,依索庚嗪、乙甲噻丁烯、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利啶，和曲馬多，其中氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、丁丙諾啡、可待因、芬太尼、左啡諾、哌替啶、美沙酮、左美沙酮和右美沙酮按照本發(fā)明是特別優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為2小時內(nèi)從0％至50％，4小時內(nèi)從5％至95％，10小時內(nèi)從20％至90％，18小時內(nèi)多于70％，并且在24小時內(nèi)多于80％。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為2小時內(nèi)從0％至38％，4小時內(nèi)從5％至55％，和在10小時內(nèi)從20％至75％。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為1小時內(nèi)從0％至50％，4小時內(nèi)從10％至95％，8小時內(nèi)從35％至100％，12小時內(nèi)從55％至100％，16小時內(nèi)從70％至100％并且在24小時內(nèi)多于90％。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為1小時內(nèi)從0％至30％，2小時內(nèi)從0％至40％，4小時內(nèi)從3％至55％，8小時內(nèi)從10％至65％，12小時內(nèi)從20％至75％，16小時內(nèi)從30％至88％，24小時內(nèi)從50％至100％并且在36小時內(nèi)多于80％。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為1小時內(nèi)從10％至30％，2小時內(nèi)從17％至37％，4小時內(nèi)從27％至47％，8小時內(nèi)從40％至60％，12小時內(nèi)從50％至70％，16小時內(nèi)從60％至80％并且在24小時內(nèi)從80％至100％。
按照本發(fā)明的組合物的一個特別優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物不依賴于胃腸道的環(huán)境ph值釋放活性物質(zhì)納洛酮。由此確保，整個胃腸道不依賴于各自的局部ph環(huán)境可以均勻地并且連續(xù)地得到納洛酮或納洛酮鹽的供應(yīng)，由此進(jìn)一步地能夠?qū)崿F(xiàn)治療效果的優(yōu)化。按照本發(fā)明的組合物的不依賴ph的活性物質(zhì)釋放可以通過選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物助劑得到，其中在胃腸道中局部ph值分布在約1.2(胃)至大約6.8結(jié)腸。
按照本發(fā)明的組合物的活性物質(zhì)的不依賴于胃腸道的環(huán)境ph值的釋放在此優(yōu)選地理解為，在1.2至6.8的ph值下的第一體內(nèi)釋放與在1.2至6.8的任意另一ph值下的第二體內(nèi)釋放的相似系數(shù)f2大于/等于50.
相似系數(shù)f2可以按照pharmaceuticalresearch,15，889-896的shahv.p.,tsongy.,sathep.,&liuj.p.(1998)，“invitrodissolutionprofilecomparison-statisticsandanalysisofthesimilarityfactor,f2(相似系數(shù)，f2的體內(nèi)溶解曲線比較數(shù)據(jù)和分析)”。相似系數(shù)f2(英文similarityfactor)按照下式計算：
在該等式中，rt和tt是在時間t時，在第一ph值和在第二ph值下活性物質(zhì)的釋放量。n是時間點的數(shù)量。f2系數(shù)在下面條件下確定：a)釋放的最少的時間點的數(shù)量為3(除了時間點0)，b)第一和第二ph值的時間點應(yīng)該相同，c)對于釋放量，在每個時間點，在每個ph值都給出12個測量結(jié)果的平均值，d)在釋放量的85％以上測得的平均值不應(yīng)在計算中考慮，e)釋放量的相對標(biāo)準(zhǔn)差或變動系數(shù)在一個ph值上，對于第一時間點應(yīng)小于20％，和對于第二以及每個其他的時間點應(yīng)小于10％。
對于f2系數(shù)的計算，體內(nèi)釋放曲線在應(yīng)用片狀攪拌器裝置(裝置2)和按照歐洲藥典(歐洲藥典第7版，第三增補，2.9.3“wirkstofffreisetzungausfestenarzneiformen(固體藥劑形式的活性物質(zhì)釋放)”，第5519至5526頁)的片狀攪拌器方法在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升的緩沖液中(按照歐洲藥典第7版，第7增補，4.1.3“pufferloesungen(緩沖溶液)”，第7671至7679頁)在37℃下測定。釋放出的活性物質(zhì)的量借助紫外探測器在220納米波長下確定。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物包含基體，該基體延遲釋放活性物質(zhì)。當(dāng)活性物質(zhì)包含在延遲釋放基體中時，活性物質(zhì)可以特別地成本有利地延遲釋放。
按照本發(fā)明的組合物可以包括基體，該基體延遲釋放納洛酮以及其藥學(xué)上可接受的鹽。其中按照本發(fā)明的基體優(yōu)選是所謂支架基體，該支架基體可以溶脹或不可溶脹，或者是所謂的侵蝕基體。該基體可以具有支架基體和侵蝕基體兩者的特性。
在支架基體中，活性物質(zhì)嵌入到基體支架中。在加載后的支架基體通過胃腸道運輸?shù)倪^程中，活性物質(zhì)被消化液逐漸地從基體支架中釋放出。這發(fā)生以后，基體支架以或多或少未改變或者溶脹的形式排出。對于侵蝕基體，相反，基體分解或侵蝕，這樣活性物質(zhì)微粒到達(dá)表面并且溶解。在這里釋放速率與基體分解或其侵蝕的規(guī)模有關(guān)。
關(guān)于構(gòu)建進(jìn)一步穩(wěn)定的具有合適的活性物質(zhì)釋放的支架基體，按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，基體包含一個或多個不溶于水的基體組分。在另一個實施方式中規(guī)定，基體包含一個或多個溶于水的基體組分。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，基體不溶于水。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，基體包含作為基體組分的一種或多種化學(xué)物，其選自纖維素酯，纖維素醚，氧化聚乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮/聚醋酸乙烯酯-混合物，甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯-共聚物，石蠟，脂肪例如甘油酯和脂肪醇。上述物質(zhì)分類作為按照本發(fā)明的組合物的基體組分尤其合適，其中按照本發(fā)明特別優(yōu)選與聚乙烯基吡咯烷酮混合的聚醋酸乙烯酯和/或甘油-2-山萮酸酯作為基體組分使用。
優(yōu)選地，固體口服藥物組合物含有具有甘油-2-山萮酸酯作為基體組分的基體。
在此優(yōu)選的納洛酮與基體組分的質(zhì)量比包含在1:1和1:10之間的值。
相對于納洛酮基體，在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包含甘油-2-山萮酸酯作為基體組分，其量為10-50重量％。進(jìn)一步優(yōu)選地，該組合物包含量為10-50重量％的甘油-2-山萮酸酯，優(yōu)選量為15-45重量％，進(jìn)一步優(yōu)選20-35％，最優(yōu)選25-30重量％。
關(guān)于納洛酮基體，量為29.4重量％的甘油-2-山萮酸酯具優(yōu)勢。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，組合物不含包衣以及含有納洛酮的微粒，其中包衣對于納洛酮的延遲釋放起作用。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物直接壓片，因為這樣尤其成本有利。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物的形式為片劑，膠囊，顆粒，微片劑，擠出顆粒或者壓制成片劑的顆粒。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該組合物形成為每日一次(once-a-day-formulation)或每日兩次劑型(twice-a-day-formulation)。
按照本發(fā)明的組合物含有納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中鹽酸納洛酮由于它的可溶性和穩(wěn)定性尤其優(yōu)選。該組合物可以含有一種或多種另外的活性物質(zhì)。
按照本發(fā)明的組合物含有納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為0.1至500毫克，更優(yōu)選的量為1毫克至50毫克，特別優(yōu)選的量為3毫克，6毫克，12毫克，24毫克，36毫克或48毫克。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用按照本發(fā)明的組合物治療阿片誘導(dǎo)的便秘。
關(guān)于該組合物，尤其適于每天兩次的給藥，本發(fā)明還涉及固體口服藥物組合物，包括納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中該組合物延遲釋放活性物質(zhì)，并且具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為1小時內(nèi)從5％至50％，2小時內(nèi)從10％至75％，4小時內(nèi)從20％至95％，8小時內(nèi)從40％至100％，在12小時內(nèi)多于50％，在18小時內(nèi)多于70％，并且在24小時內(nèi)多于80％。
關(guān)于該組合物，尤其適于每天兩次的給藥，本發(fā)明還涉及固體口服藥物組合物，包括納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中該組合物延遲釋放活性物質(zhì)，并且具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為1小時內(nèi)從20％至50％，2小時內(nèi)從40％至75％，4小時內(nèi)從60％至95％，8小時內(nèi)從80％至100％，和在12小時內(nèi)90％至100％。
關(guān)于該組合物，尤其適于每天一次的給藥，本發(fā)明還涉及固體口服藥物組合物，包括納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中該組合物延遲釋放活性物質(zhì)，并且具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為1小時內(nèi)從0％至50％，2小時內(nèi)從0％至75％，4小時內(nèi)從10％至95％，8小時內(nèi)從35％至100％，在12小時內(nèi)55％至100％，在16小時內(nèi)70％至100％，并且在24小時內(nèi)多于90％。
關(guān)于該組合物，尤其適于每天一次的給藥，本發(fā)明還涉及固體口服藥物組合物，包括納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中該組合物延遲釋放活性物質(zhì)，并且具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為1小時內(nèi)從0％至30％，2小時內(nèi)從0％至40％，4小時內(nèi)從3％至55％，8小時內(nèi)從10％至65％，在12小時內(nèi)20％至75％，在16小時內(nèi)30％至88％，在24小時內(nèi)50％至100％和在36小時內(nèi)多于80％。
關(guān)于該組合物，尤其適于每天一次的給藥，本發(fā)明還涉及固體口服藥物組合物，包括納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性物質(zhì)，其中該組合物延遲釋放活性物質(zhì)，并且具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器-方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為1小時內(nèi)從10％至30％，2小時內(nèi)從17％至37％，4小時內(nèi)從27％至47％，8小時內(nèi)從40％至60％，在12小時內(nèi)50％至70％，在16小時內(nèi)60％至80％，并且在24小時內(nèi)80％至100％。
為了良好的患者順應(yīng)性，按照本發(fā)明的組合物的另一優(yōu)選的實施方式規(guī)定，所述組合物優(yōu)選片劑或膠囊，具有活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率，應(yīng)用根據(jù)歐洲藥典的片狀攪拌器方法，在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n的鹽酸中，在37℃下測得，為2小時內(nèi)從0％至75％，4小時內(nèi)從3％至95％，10小時內(nèi)20％至100％，在16小時內(nèi)30％至100％，在24小時內(nèi)50％至100％和在36小時內(nèi)多于80％。
按照本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方式，關(guān)于該組合物的制備，適用于至少12小時治療阿片誘導(dǎo)的便秘，規(guī)定，該組合物具有的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放速率為2小時內(nèi)從0％至50％，4小時內(nèi)從5％至95％，10小時內(nèi)從20％至90％，18小時內(nèi)多于70％，并且在24小時內(nèi)多于80％。
按照本發(fā)明，釋放速率通過調(diào)整納洛酮與基體組分的質(zhì)量比來調(diào)節(jié)。在一個優(yōu)選的實施方式中，納洛酮與基體組分的質(zhì)量比為1:1，優(yōu)選1:2，還更優(yōu)選1:3，還更優(yōu)選1:4，更優(yōu)選1:5，更優(yōu)選1:6，還更優(yōu)選1:7，還更優(yōu)選1:8，更優(yōu)選1:9并且最優(yōu)選1:10。
按照本發(fā)明的組合物的特征在于，納洛酮在血漿中的濃度通過延遲非常小。相比于沒有延遲的組合物，最大的血漿濃度(cmax)在整個作用過程中大約小20倍，并且相比于靜脈內(nèi)給藥的組合物小100倍。
然而受體的抑制在整個作用過程中總體更好。在體系中低的生物可得性因此在納洛酮的便秘阻止效果外，還提供副作用的降低的可能性和/或嚴(yán)重性。
由于納洛酮對阿片受體(μ,δ和κ)的抑制濃度(ic50)已知，由此得到一個新的數(shù)值ic50/cmax，用于估算片劑的風(fēng)險。當(dāng)人們將ic50用于μ-受體時，由此得到按照本發(fā)明的含有48毫克納洛酮的片劑的ic50/cmax-值為54。一般來說，ic50/cmax-值越高，按照本發(fā)明的片劑的風(fēng)險越小。下面所有數(shù)值都是關(guān)于μ-受體的ic50。
在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物具有的ic50/cmax-值為至少30。在一個更優(yōu)選的實施方式中，該組合物具有的ic50/cmax-值為至少35。在一個還更優(yōu)選的實施方式中，該組合物具有的ic50/cmax-值為至少40。在一個最優(yōu)選的實施方式中，該組合物具有的ic50/cmax-值為至少50。
本發(fā)明的組合物的特征還在于非常高的納洛酮活性物質(zhì)的tmax與它的代謝物納洛酮-3-葡糖苷酸的tmax的比例的值。tmax在藥物動力學(xué)中是一個經(jīng)典參數(shù)，描述了一種物質(zhì)到達(dá)最大血漿濃度的時間。
tmax(納洛酮)與tmax(納洛酮-3-葡糖苷酸)的比例的值越高，組合物中的活性物質(zhì)釋放和代謝得越慢。這樣拮抗藥的作用保持得更長。
發(fā)明人出乎意料地得出，拮抗藥的副作用也更小。例如阿片作用的減弱效果和消失現(xiàn)象更小。
有利地，該組合物的tmax(納洛酮)/tmax(納洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少為5。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種穩(wěn)定劑，用于保護(hù)活性物質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方式中，這種至少一種穩(wěn)定劑選自以下列表，包括二氧化硫，亞硫化鈉，亞硫酸氫鈉，抗壞血酸以及其衍生物，維生素e以及其水溶性和脂溶性衍生物，比如維生素e醋酸酯，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，堿金屬-堿土金屬和其他金屬的亞硫酸氫鹽，聚-β-羥丁酸酯，丁基羥基茴香醚，丁化羥基甲苯，五倍子酸鹽，以及低級脂肪酸，果酸，磷酸，山梨糖和苯甲酸以及它們的鹽，酯，衍生物和同分異構(gòu)化合物，抗壞血酰棕櫚酸酯，卵磷脂，單和多羥基苯衍生物，乙二胺四醋酸及其鹽，檸康酸，半胱氨酸，l-胱氨酸，鐵杉脂素，碳酸二乙酯，亞甲基二氧苯酚，腦磷脂，β,β’-二硫代丙酸，聯(lián)苯和其他苯基衍生物。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種穩(wěn)定劑，用于保護(hù)基體。在一個優(yōu)選的實施方式中，這種至少一種穩(wěn)定劑選自以下列表，包括丁基羥基甲苯，二氧化硫，亞硫化鈉，亞硫酸氫鈉，抗壞血酸以及其衍生物，維生素e以及其水溶性和脂溶性衍生物，比如維生素e醋酸酯，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，堿金屬-堿土金屬和其他金屬的亞硫酸氫鹽，聚-β-羥丁酸酯，丁基羥基茴香醚，丁化羥基甲苯，五倍子酸鹽，以及低級脂肪酸，果酸，磷酸，山梨糖和苯甲酸以及它們的鹽，酯，衍生物和同分異構(gòu)化合物，抗壞血酰棕櫚酸酯，卵磷脂，單和多羥基苯衍生物，乙二胺四醋酸及其鹽，檸康酸，半胱氨酸，l-胱氨酸，鐵杉脂素，碳酸二乙酯，亞甲基二氧苯酚，腦磷脂，β,β'-二硫代丙酸，聯(lián)苯和其他苯基衍生物。
在另一實施方式中，該組合物包括至少一種添加劑，其中該添加劑是催吐劑或辛辣劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包括添加劑，其中該添加劑是辛辣劑，選自蒜(alliisativibulbus)，細(xì)辛根和葉，菖蒲根，辣椒(capsicifructus)，番椒(capsicifructusacer)，姜黃，莪術(shù)根莖，高良姜，肉豆蔻種子，胡椒(piperisnigrifructus)，芥堪(sinapisalbae)，種子，芥尼格里種子，莪術(shù)根莖和干姜，特別優(yōu)選選自辣椒(capsicifructus)，番椒(capsicifructusacer)和胡椒(piperisnigrifructus)。
在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包括至少一種添加劑，其中該添加劑是催吐劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，催吐劑基于一種或多種吐根(radixipecacuanhae)的內(nèi)含物。在一個優(yōu)選的實施方式中，催吐劑基于內(nèi)含物吐根素，在另一個實施方式中，催吐劑是阿撲嗎啡。
在另一個實施方式中，該組合物包括色素。在一個優(yōu)選的實施方式中，該色素選自紅氧化鐵，黑氧化鐵和靛藍(lán)。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種非甾體抗炎藥或抗組胺劑。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種水溶性潤滑劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包括的至少一種水溶性潤滑劑選自己二酸，富馬酸，苯甲酸鈉和聚乙二醇。
本發(fā)明的任務(wù)還為提供一種片劑，包括作為活性物質(zhì)的阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以及阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，它適用于平行治療疼痛和阿片誘導(dǎo)的便秘，其中借助該片劑能夠容易地優(yōu)化個體的治療效果。
這個任務(wù)按照本發(fā)明通過多層片劑實現(xiàn)，多層片劑至少包括：
-第一活性物質(zhì)層，包括作為活性物質(zhì)的阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
-第二活性物質(zhì)層，包括作為活性物質(zhì)的阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中至少第二活性物質(zhì)層延遲釋放活性物質(zhì)。在優(yōu)選的實施方式中，第一活性物質(zhì)層和第二活性物質(zhì)層均延遲釋放活性物質(zhì)。多層片劑也可以包括其他的活性物質(zhì)。
按照本發(fā)明的多層片劑適用于平行治療疼痛和阿片誘導(dǎo)的便秘，其中對于每種活性物質(zhì)的可變的釋放動力學(xué)能夠簡單實現(xiàn)，因此能夠容易地優(yōu)化個體的治療效果。
按照本發(fā)明的多層片劑還具有優(yōu)點，在每層都有不同的延遲系統(tǒng)，例如可以使用借助延遲層涂覆的小球或延遲釋放的基體。這樣就能夠容易地實現(xiàn)對每種活性物質(zhì)有特定的釋放動力學(xué)和根據(jù)特定的患者單獨調(diào)整活性物質(zhì)的可變比例。
按照本發(fā)明的多層片劑還具有優(yōu)點，借助多層片劑可實現(xiàn)兩種活性物質(zhì)的精確得多的劑量。尤其是對于小劑量作用更明顯。
當(dāng)兩種活性物質(zhì)互相不相容的時候，按照本發(fā)明的片劑還具有優(yōu)點。
按照本發(fā)明的多層片劑的一個特別優(yōu)選的實施方式規(guī)定，多層片劑為雙層片劑。按照本發(fā)明的多層片劑可以采用雙層片劑來實現(xiàn)，這樣工藝簡單，并因此成本有利。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，第二活性物質(zhì)層包括基體，該基體延遲釋放阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。具有延遲作用的基體的制造可以工藝簡單，并因此成本有利。其中按照本發(fā)明的基體優(yōu)選是所謂支架基體，可溶脹或不可溶脹，或者是所謂的侵蝕基體?；w可以具有支架基體和侵蝕基體兩種性質(zhì)。
在支架基體中，活性物質(zhì)嵌入到基體支架中。在加載后的支架基體通過胃腸道運輸?shù)倪^程中，活性物質(zhì)被消化液逐漸地從基體支架中釋放出。這發(fā)生以后，基體支架以或多或少未改變或者溶脹的形式排出。對于侵蝕基體，相反，基體分解或侵蝕，這樣活性物質(zhì)微粒到達(dá)表面并且溶解。在這里釋放速率與基體分解或其侵蝕的規(guī)模有關(guān)。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，基體含有一個或多個不溶于水的基體組分。在另一個實施方式中規(guī)定，基體含有一個或多個溶于水的基體組分。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，基體包含作為基體組分的一種或多種組分，其選自纖維素酯，纖維素醚，氧化聚乙烯，聚乙烯基吡咯烷酮/聚醋酸乙烯酯-混合物，甲基丙烯酸酯-丙烯酸酯-共聚物，聚氧化乙烯，石蠟，脂肪例如甘油酯和脂肪醇。上述組分作為按照本發(fā)明的片劑的基體組分尤其合適，其中按照本發(fā)明特別優(yōu)選與聚乙烯基吡咯烷酮混合的聚醋酸乙烯酯和/或甘油-2-山萮酸酯作為基體組分使用。
按照本發(fā)明，釋放速率通過調(diào)整納洛酮與基體組分的質(zhì)量比來調(diào)節(jié)。在一個優(yōu)選的實施方式中，納洛酮與基體組分的質(zhì)量比為1:1，更優(yōu)選1:2，還更優(yōu)選1:3，還更優(yōu)選1:4，更優(yōu)選1:5，更優(yōu)選1:6，還更優(yōu)選1:7，還更優(yōu)選1:8，更優(yōu)選1:9并且最優(yōu)選1:10。
相對于納洛酮基體，在一個優(yōu)選的實施方式中，多層片劑包含甘油-2-山萮酸酯作為基體組分，其量為10-50重量％。進(jìn)一步優(yōu)選地，多層片劑包含量為15-45重量％的甘油-2-山萮酸酯，進(jìn)一步優(yōu)選20-35％，和最優(yōu)選25-30重量％。
關(guān)于納洛酮基體，量為29.4重量％的甘油-2-山萮酸酯具優(yōu)勢。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一優(yōu)選的實施方式規(guī)定，第二活性物質(zhì)層不依賴于胃腸道的環(huán)境ph值釋放活性物質(zhì)，即阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。由此確保，整個胃腸道不依賴于各自的局部ph環(huán)境可以均勻地得到阿片拮抗劑或其鹽的供應(yīng)，由此進(jìn)一步地能夠?qū)崿F(xiàn)治療效果的優(yōu)化。按照本發(fā)明的組合物的不依賴ph的活性物質(zhì)釋放可以通過選擇合適的組分實現(xiàn)，其中在胃腸道中局部ph值分布在約1.2(胃)至大約7.0結(jié)腸。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一優(yōu)選的實施方式規(guī)定，阿片拮抗劑選自納洛酮，n-甲基納洛酮，n-甲基納曲酮以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中按照本發(fā)明鹽酸納洛酮尤其優(yōu)選。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一優(yōu)選的實施方式規(guī)定，阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以微粒的形式被包含在第一活性物質(zhì)層中，它含有阿片激動劑并在其上施加延遲釋放阿片激動劑的層。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方式，該多層片劑具有納洛酮的ic50/cmax-值至少為30。在一個優(yōu)選的實施方式中，該多層片劑具有的ic50/cmax-值至少為35。在一個更優(yōu)選的實施方式中，該多層片劑具有的ic50/cmax-值為至少40。在一個最優(yōu)選的實施方式中，該多層片劑具有的ic50/cmax-值至少為50。
有利地，該多層片劑的tmax(納洛酮)比tmax(納洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少為5。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，阿片激動劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、嗎啡酮、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛,依索庚嗪、乙甲噻丁烯、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利啶，和曲馬多以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、丁丙諾啡、可待因、芬太尼、左啡諾、哌替啶、美沙酮、左美沙酮和右美沙酮多以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽按照本發(fā)明特別優(yōu)選。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，至少第二活性物質(zhì)層直接壓片，因為這樣可尤其成本有利地制造。
在另一個實施方式中，該多層片劑還包括至少一種穩(wěn)定劑，用于保護(hù)活性物質(zhì)納洛酮。在一個優(yōu)選的實施方式中，這種至少一種穩(wěn)定劑選自以下列表，包括二氧化硫，亞硫化鈉，亞硫酸氫鈉，抗壞血酸以及其衍生物，維生素e以及其水溶性和脂溶性衍生物，比如維生素e醋酸酯，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，堿金屬-堿土金屬和其他金屬的亞硫酸氫鹽，聚-β-羥丁酸酯，丁基羥基茴香醚，丁化羥基甲苯，五倍子酸鹽，以及低級脂肪酸，果酸，磷酸，山梨糖和苯甲酸以及它們的鹽，酯，衍生物和同分異構(gòu)化合物，抗壞血酰棕櫚酸酯，卵磷脂，單和多羥基苯衍生物，乙二胺四醋酸及其鹽，檸康酸，半胱氨酸，l-胱氨酸，鐵杉脂素，碳酸二乙酯，亞甲基二氧苯酚，腦磷脂，β,β’-二硫代丙酸，聯(lián)苯和其他苯基衍生物。
在另一個實施方式中，該多層片劑還包括至少一種穩(wěn)定劑，用于保護(hù)基體。在一個優(yōu)選的實施方式中，這種至少一種穩(wěn)定劑選自以下列表，包括丁基羥基甲苯，二氧化硫，亞硫化鈉，亞硫酸氫鈉，抗壞血酸以及其衍生物，維生素e以及其水溶性和脂溶性衍生物，比如維生素e醋酸酯，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，堿金屬-堿土金屬和其他金屬的亞硫酸氫鹽，聚-β-羥丁酸酯，丁基羥基茴香醚，丁化羥基甲苯，五倍子酸鹽，以及低級脂肪酸，果酸，磷酸，山梨糖和苯甲酸以及它們的鹽，酯，衍生物和同分異構(gòu)化合物，抗壞血酰棕櫚酸酯，卵磷脂，單和多羥基苯衍生物，乙二胺四醋酸及其鹽，檸康酸，半胱氨酸，l-胱氨酸，鐵杉脂素，碳酸二乙酯，亞甲基二氧苯酚，腦磷脂，β,β'-二硫代丙酸，聯(lián)苯和其他苯基衍生物。
在另一個實施方式中，該多層片劑包括至少一種添加劑，其中該添加劑是催吐劑或辛辣劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包括添加劑，其中該添加劑是辛辣劑，選自蒜(alliisativibulbus)，細(xì)辛根和葉，菖蒲根，辣椒(capsicifructus)，番椒(capsicifructusacer)，姜黃，莪術(shù)根莖，高良姜，肉豆蔻種子，胡椒(piperisnigrifructus)，芥堪(sinapisalbae)，種子，芥尼格里種子，莪術(shù)根莖和干姜，特別優(yōu)選的選自的組包括辣椒(capsicifructus)，番椒(capsicifructusacer)和胡椒(piperisnigrifructus)。
在一個優(yōu)選的實施方式中，該多層片劑包括至少一種添加劑，其中該添加劑是催吐劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，催吐劑基于一種或多種吐根(radixipecacuanhae)的內(nèi)含物。在一個優(yōu)選的實施方式中，催吐劑基于內(nèi)含物吐根素，在另一個實施方式中，催吐劑是阿撲嗎啡。
在另一個實施方式中，該多層片劑包括色素。在一個優(yōu)選的實施方式中，該色素選自紅氧化鐵，黑氧化鐵和靛藍(lán)。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種非甾體抗炎藥或抗組胺劑。
在另一個實施方式中，該組合物還包括至少一種水溶性潤滑劑。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物包括的至少一種水溶性潤滑劑選自己二酸，富馬酸，苯甲酸鈉和聚乙二醇。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該片劑形成為每日一次給藥(once-daily-formulation)。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該片劑形成為每日兩次給藥(twice-daily-formulation)。
按照本發(fā)明的多層片劑的另一個優(yōu)選的實施方式規(guī)定，該多層片劑含有0.1毫克至500毫克的阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有0.1毫克至500毫克的阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，按照本發(fā)明尤其優(yōu)選的比例(激動劑：拮抗劑)為1:10至10:1。
本發(fā)明還涉及制造按照本發(fā)明的多層片劑的第一種方法，包括以下步驟：
-制備第一壓片料，包括作為活性物質(zhì)的阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以及可選的延遲劑；
-制備第二壓片料，包括作為活性物質(zhì)的阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以及延遲劑；
-將第一壓片料填充在片劑壓制裝置的第一填充腔，以及將第二壓片料填充在片劑壓制裝置的第二填充腔；
-壓制第一壓片料和第二壓片料，得到多層片劑。
本發(fā)明還涉及制造按照本發(fā)明的多層片劑的第二種方法，包括以下步驟：
-制備第一壓片料，包括作為活性物質(zhì)的阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中阿片激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以微粒的形式存在于第一壓片料中，該微粒含有阿片激動劑，并且在微粒上施加有延遲釋放阿片激動劑的層；
-制備第二壓片料，包括作為活性物質(zhì)的阿片拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以及延遲劑；
-將第一壓片料填充在片劑壓制裝置的第一填充腔，以及將第二壓片料填充在片劑壓制裝置的第二填充腔；
-壓制第一壓片料和第二壓片料，得到多層片劑。
在一個優(yōu)選的實施方式中，第二壓片料的ic50/cmax-值至少為30。在一個更優(yōu)選的實施方式中，第二壓片料的ic50/cmax-值至少為35。在一個更優(yōu)選的實施方式中，第二壓片料的ic50/cmax-值為至少40。在一個最優(yōu)選的實施方式中，第二壓片料的ic50/cmax-值至少為50。
另外，優(yōu)選地，第二壓片料包括具有至少一種基體組分作為延遲劑的基體。其中在第二壓片料中的拮抗劑與基體組分的優(yōu)選質(zhì)量比值為1:1和1:10之間。
關(guān)于納洛酮基體，在一個優(yōu)選的實施方式中，第二壓片料包括甘油-2-山萮酸酯作為基體組分，量為10-50重量％。
更優(yōu)選地，第二壓片料包括的甘油-2-山萮酸酯的量為15-45重量％，進(jìn)一步優(yōu)選20-35重量％，和最優(yōu)選25-30重量％。
關(guān)于納洛酮基體，優(yōu)選甘油-2-山萮酸酯的量為29.4重量％。
另外優(yōu)選，由所述方法之一制造的多層片劑的tmax(納洛酮)/tmax(納洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少為5。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用按照本發(fā)明的多層片劑治療疼痛和同時治療阿片誘導(dǎo)的便秘的用途。
接下來的實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。
具體實施方式
實施例
口服組合物
下面的實施例結(jié)合附圖進(jìn)一步解釋本發(fā)明，其中：
圖1：按照實施例1和2的片劑的釋放曲線。
實施例1
制造下列組合物的片劑：
組分鹽酸納洛酮和甘油-2-山萮酸酯過篩并且互相混合。為了得到最終的混合物，首先混入過篩形式的膠態(tài)二氧化硅，然后混入硬脂酸鎂。這樣得到的混合物借助傳統(tǒng)的片劑壓機壓制成片劑。
實施例2
類似實施例1地制造下列組合物的片劑：
實施例3
制造下列組合物的包衣雙層片劑：
納洛酮層的組分，也就是鹽酸納洛酮，
第一和第二混合物借助傳統(tǒng)的雙層片劑壓機壓制成雙層片劑核。這樣得到的雙層片劑核借助溶解在水中的
釋放曲線
按照實施例1和2的片劑的體內(nèi)釋放曲線在應(yīng)用片狀攪拌器-裝置(裝置2)和片狀攪拌器-方法按照歐洲藥典(歐洲藥典，第7版，第三增補，2.9.3“wirkstofffreisetzungausfestenarzneiformen(固體藥劑形式的活性物質(zhì)釋放)”，第5519至5526頁)在75轉(zhuǎn)/分鐘，在500毫升0.1n鹽酸中，在37℃下測定。釋放出的活性物質(zhì)的量利用紫外探測器在220納米波長下測定。
按照實施例1(◆)和2(×)的片劑的體內(nèi)釋放曲線在圖1中示出。
多層片劑
實施例1
制造下列組合物的包衣的雙層片劑：
將羥考酮層的成分，也就是延遲的羥考酮微粒，微晶纖維素，膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂過篩并且互相混合為第一混合物。
另外將納洛酮層的成分，也就是鹽酸納洛酮，
第一和第二混合物借助傳統(tǒng)的雙層片劑壓機壓制成雙層片劑核。這樣得到的雙層片劑核借助溶解在水中的opadry
延遲的羥考酮微粒具有下列組成，并且以現(xiàn)有技術(shù)中熟知的方式制造。
opadry
實施例2
類似實施例1地制造下列組合物的包衣的雙層片劑：
實施例3
類似實施例1地制造下列組合物的包衣的雙層片劑：
附圖說明
圖1：按照本發(fā)明的組合物的納洛酮的釋放曲線。