發(fā)明背景

本申請(qǐng)要求于2014年8月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第62/043,277號(hào)的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

1.發(fā)明領(lǐng)域

本公開(kāi)總體上涉及醫(yī)學(xué)、藥劑、性腺機(jī)能減退病癥和與恐懼或焦慮相關(guān)的病癥的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及可用于治療與恐懼和焦慮、勃起功能障礙、性功能障礙或性欲降低有關(guān)的病癥的睪酮組合物。

2.相關(guān)領(lǐng)域描述

施用睪酮是困難的，因?yàn)樗黾に夭惶貏e適于口服施用。通常，通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮施用睪酮。所有這些方法都具有缺點(diǎn)，包括重復(fù)使用注射器、交叉污染或生物活性化合物的量減少。

已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于施用睪酮的多種鼻用制劑，包括trimelpharmaceuticals的(pct公開(kāi)wo2006/113505、美國(guó)專利5,756,071、美國(guó)專利公開(kāi)2013/059827、2013/045958、2013/0040923和2013/0040922)。已顯示睪酮的經(jīng)鼻施用顯著且快速地增加睪酮濃度——在給藥后1至2分鐘，濃度從基線(平均值為2.5pmol/l)增加至最大值(平均值為168.2pmol/l)(davison等人，2005)。另一方面，經(jīng)皮凝膠施用是較慢且效率明顯較低的施用方法。據(jù)報(bào)道，使用經(jīng)皮凝膠使?jié)舛壬磷畲笏叫枰?0天，包括每日凝膠應(yīng)用(根據(jù)rolf等人，2002年，在第1天平均值為2.3nmol/l，在第10天平均值為14.6nmol/l)。此外，已顯示經(jīng)鼻施用的睪酮在腦中的濃度大于通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用的睪酮，與靜脈內(nèi)施用相比，經(jīng)鼻施用后的全腦水平的睪酮據(jù)報(bào)道是兩倍高(banks等，2009)。這些鼻用制劑使用蓖麻油分散活性睪酮或睪酮酯來(lái)開(kāi)發(fā)。蓖麻油促進(jìn)化合物通過(guò)粘膜膜的攝取，但遺憾的是在攝取中不是非常具選擇性的。水基制劑可以防止蓖麻油基制劑所表現(xiàn)的大量交叉污染和刺激。因此，新睪酮制劑的開(kāi)發(fā)具有治療重要性。

在最一般的水平，焦慮癥(包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)被認(rèn)為是由于不能正確地調(diào)節(jié)大腦對(duì)環(huán)境中的恐懼和危險(xiǎn)的反應(yīng)引起的(beck等人，2005)。睪酮已被證明在身體對(duì)恐懼和焦慮的反應(yīng)中起關(guān)鍵作用(vanhonk等人，2005和hermans，2008)，因此，可能不令人驚訝的是，低睪酮水平被認(rèn)為是出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的危險(xiǎn)因素，mason等人(1990),karlovic等人(2012)和reijnen等人(2014)。因?yàn)椴G酮水平的調(diào)節(jié)被認(rèn)為在焦慮癥的病因中起重要作用(giltay等人,2012；montgomery等人,1987；vanhonk等人,2005)，需要增加生物可利用的睪酮的新的和更有效的遞送睪酮的方法。

發(fā)明概述

在一些方面，本公開(kāi)提供了藥物組合物，其包含溶解在水溶液中的以下組分：

(a)下式的化合物：

其中：r1是氫、?；?c≤12)或取代的?；?c≤12)；

(b)第一添加劑，其基本上由下式的化合物組成：

其中：r2、r3和r4各自獨(dú)立地選自烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)或這些基團(tuán)中任一種的取代形式；和

(c)第二添加劑，其基本上由下式的化合物組成：

其中：x、y、z、a、b和c各自獨(dú)立地為選自0-40的數(shù)，條件是x、y、z、a、b或c中的至少一個(gè)不為0；并且m和n各自獨(dú)立地選自0、1或2。在一些實(shí)施方案中，r1是酰基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r1是在一些實(shí)施方案中，r2是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r2是烷基(c6-12)。在一些實(shí)施方案中，r2是辛基或癸基。在一些實(shí)施方案中，r3是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r3是烷基(c6-12)。在一些實(shí)施方案中，r3是辛基或癸基。在一些實(shí)施方案中，r4是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些實(shí)施方案中，r4是烷基(c6-12)。在一些實(shí)施方案中，r4是辛基或癸基。在一些實(shí)施方案中，r2、r3和r4中的一個(gè)是癸基，并且r2、r3和r4中的另兩個(gè)是辛基。在一些實(shí)施方案中，m為0。在其他實(shí)施方案中，m為1。在一些實(shí)施方案中，x、y和z為0。在其他實(shí)施方案中，a、b和c為0。在一些實(shí)施方案中，組合物包含0.1重量％至約5重量％的組分(a)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約1重量％至約3重量％的組分(a)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約1.2重量％的組分(a)。在其他實(shí)施方案中，組合物包含約2.2重量％的組分(a)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約1重量％至約10重量％的組分(b)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約3重量％至約7重量％的組分(b)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約4.5重量％至約5.5重量％的組分(b)。在其他實(shí)施方案中，組合物包含約10重量％至約20重量％的組分(b)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約12重量％至約16重量％的組分(b)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約14重量％至約15重量％的組分(b)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約15重量％至約40重量％的組分(c)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約15重量％至約30重量％的組分(c)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約22重量％至約26重量％的組分(c)。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約50重量％至約90重量％的水。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約60重量％至約80重量％的水。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約68重量％至約72重量％的水。在其他實(shí)施方案中，組合物包含約50重量％至約70重量％的水。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約55重量％至約60重量％的水。在一些實(shí)施方案中，組合物被配制用于經(jīng)鼻施用。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含防腐劑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約0.01重量％至約5重量％的防腐劑。在一些實(shí)施方案中，將組合物滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)用過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，過(guò)濾器是0.22微米過(guò)濾器。

在另一方面，本公開(kāi)提供了藥物組合物，其包含睪酮酯(c≤12)、水和第一添加劑。在一些實(shí)施方案中，睪酮酯(c≤12)是丙酸睪酮。在一些實(shí)施方案中，水是蒸餾水。在一些實(shí)施方案中，第一添加劑是來(lái)自蓖麻油與環(huán)氧乙烷反應(yīng)的反應(yīng)混合物。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)包括約35:1的環(huán)氧乙烷與蓖麻油的摩爾比。在一些實(shí)施方案中，第一添加劑是組合物。在一些實(shí)施方案中，第一添加劑是35。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含第二添加劑。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑是辛酸/癸酸甘油三酯。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑是二辛酸和單癸酸甘油三酯。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑是中鏈甘油三酯組合物。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑為m-5。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑占組合物的約1重量％至約10重量％。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑占組合物的約4.5重量％至約5.5重量％。在其他實(shí)施方案中，第二添加劑占組合物的約10重量％至約20重量％。在一些實(shí)施方案中，第二添加劑占組合物的約14重量％至約16重量％。在一些實(shí)施方案中，睪酮酯(c≤12)占組合物的約0.1重量％至約5重量％。在一些實(shí)施方案中，睪酮酯(c≤12)為組合物的約1.2重量％。在其他實(shí)施方案中，睪酮酯(c≤12)為組合物的約2.2重量％。在一些實(shí)施方案中，水占組合物的約65重量％至約75重量％。在一些實(shí)施方案中，水為組合物的約68重量％至約72重量％。在其他實(shí)施方案中，水占組合物的約55重量％至約65重量％。在一些實(shí)施方案中，水占組合物的約57重量％至約60重量％。在一些實(shí)施方案中，第一添加劑占組合物的約15重量％至約25重量％。在一些實(shí)施方案中，第一添加劑為組合物的約22重量％至約26重量％。在一些實(shí)施方案中，組合物被配制用于經(jīng)鼻施用。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含防腐劑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約0.01重量％至約5重量％的防腐劑。在一些實(shí)施方案中，將組合物滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)用過(guò)過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，過(guò)濾器是0.22微米過(guò)濾器。

在另一方面，本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，其包含約1.2重量％的丙酸睪酮、約71.6重量％的蒸餾水、約4.9重量％的m-5和約22.3重量％的el。在一些實(shí)施方案中，組合物被配制用于經(jīng)鼻施用。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含防腐劑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約0.01重量％至約5重量％的防腐劑。在一些實(shí)施方案中，將組合物滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，將組合物通過(guò)用過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，過(guò)濾器是0.22微米過(guò)濾器。

在另一方面，本公開(kāi)提供了藥物組合物，其包含約2.2重量％的丙酸睪酮、約58.7重量％的蒸餾水、約14.3重量％的m-5和約24.8重量％的在一些實(shí)施方案中，組合物被配制用于經(jīng)鼻施用。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含防腐劑。在一些實(shí)施方案中，組合物包含約0.01重量％至約5重量％的防腐劑。在一些實(shí)施方案中，將組合物滅菌。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)用過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。在一些實(shí)施方案中，過(guò)濾器是0.22微米過(guò)濾器。

在另一方面，本公開(kāi)提供了治療有需要的患者的疾病或病癥的方法，包括向所述患者經(jīng)鼻施用治療有效量的睪酮。在一些實(shí)施方案中，睪酮被配制或包含在本文所述的睪酮的組合物中。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是與恐懼和焦慮相關(guān)的疾病或病癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是恐懼處理系統(tǒng)的病癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是焦慮癥、重癥抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、社交恐懼癥、非社交恐懼癥、社交焦慮癥或強(qiáng)迫癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是重度抑郁癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是焦慮癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是廣泛性焦慮癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是恐慌癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是社交恐懼癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是非社交恐懼癥。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是社交焦慮癥。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是強(qiáng)迫癥。在一些實(shí)施方案中，患者是雌性。在其他實(shí)施方案中，患者是雄性。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括施用第二治療劑。在一些實(shí)施方案中，第二治療劑是第二藥劑、心理治療或認(rèn)知行為治療。在一些實(shí)施方案中，第二藥劑是皮質(zhì)醇。在一些實(shí)施方案中，第二藥劑是調(diào)節(jié)患者皮質(zhì)醇水平的化合物。在一些實(shí)施方案中，所述方法導(dǎo)致焦慮或恐懼相關(guān)疾病或病癥的一種或多種癥狀的減輕。在其他實(shí)施方案中，所述疾病或病癥與睪酮缺乏相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，睪酮缺乏導(dǎo)致性欲降低。在一些實(shí)施方案中，性欲降低是自我報(bào)告的。在一些實(shí)施方案中，性欲降低導(dǎo)致患者具有相對(duì)低的性欲或無(wú)性欲。在一些實(shí)施方案中，性欲降低是在雄性或雌性患者中。在一些實(shí)施方案中，患者是雌性。在其他實(shí)施方案中，患者是雄性。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥與性腺機(jī)能減退有關(guān)。在其他實(shí)施方案中，患者具有勃起功能障礙。在一些實(shí)施方案中，患者是雄性。在一些實(shí)施方案中，患者是人。在一些實(shí)施方案中，治療有效量以每天單劑量施用。在其他實(shí)施方案中，治療有效量以每天兩個(gè)或更多個(gè)劑量施用。在其他實(shí)施方案中，根據(jù)需要施用治療有效量。在一些實(shí)施方案中，至少第二次治療患者。在一些實(shí)施方案中，在1周至6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)治療患者。在其他實(shí)施方案中，治療患者達(dá)6個(gè)月至5年的時(shí)間。

預(yù)期本文所述的任何方法或組合物可相對(duì)于本文所述的任何其他方法或組合物實(shí)施。

術(shù)語(yǔ)“包括(comprise)”(和包括的任何形式，例如“包括(comprises))”和“包括(comprising)”)、“具有(have)”(和具有的任何形式，例如“具有(has)”和“具有(having)”)、“包含(contain)”(和包含的任何形式，例如“包含(contains))”和“包含(containing)”)以及“含有(include)”(和含有的任何形式，例如“含有(includes))”和“含有(including)”)是開(kāi)放式連接動(dòng)詞。因此，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一個(gè)或多個(gè)所述的步驟或元件的方法、組合物、試劑盒或系統(tǒng)擁有所述的步驟或元件，但不限于僅擁有那些步驟或元素；其可以擁有(即，覆蓋)未敘述的元件或步驟。同樣，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一個(gè)或多個(gè)所述的特征的方法、組合物、試劑盒或系統(tǒng)的元件擁有那些特征，但不限于僅擁有那些特征；其可以擁有未敘述的特征。

任何本發(fā)明方法、組合物、試劑盒和系統(tǒng)的任何實(shí)施方案可以由所述的步驟和/或特征組成或?qū)嵸|(zhì)上由其組成，而不是包括/含有/包含/具有所述的步驟和/或特征。因此，在任何權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“由...組成”或“實(shí)質(zhì)上由...組成”可以替代上述任何開(kāi)放式連接動(dòng)詞，以便將給定權(quán)利要求的范圍從原本使用開(kāi)放式連接動(dòng)詞的范圍改變。

權(quán)利要求中術(shù)語(yǔ)“或”的使用用于表示“和/或”，除非明確指出僅指替代物或替代物是相互排斥的，但是本公開(kāi)支持僅指替代物和“和/或”的定義。

在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“約”用于表示值包括用于確定該值的裝置或方法的誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

根據(jù)存在已久的專利法，當(dāng)在權(quán)利要求書或說(shuō)明書中與詞語(yǔ)“包括”結(jié)合使用時(shí)，未用數(shù)量詞限定的名詞表示一個(gè)/種或多個(gè)/種，除非特別指出。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“基本上(substantially)”用于表示包含至少90％的所需化合物的組合物。術(shù)語(yǔ)“更基本上”用于表示包含至少95％的所需化合物的組合物。術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上(essentially)”用于表示包含至少97％的所需化合物的組合物。相反，就特定組分而言，術(shù)語(yǔ)“基本上不含有”或“基本上不含”在本文中用于指沒(méi)有特定組分被有目的地配制到組合物中和/或僅作為污染物或者以痕量存在。所有污染物(containments)、副產(chǎn)物和其他材料的總量以小于5％的量存在于該組合物中。術(shù)語(yǔ)“更基本上不含有”或“更基本上不含”用于表示組合物含有小于3％的特定組分。術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上不含有”或“實(shí)質(zhì)上不含”含有小于2％的特定組分。

根據(jù)以下詳述，本公開(kāi)的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，雖然指示了本公開(kāi)的具體實(shí)施方案，但是詳述和具體實(shí)例僅以說(shuō)明的方式給出，因?yàn)橥ㄟ^(guò)該詳述，在本公開(kāi)的精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改對(duì)于那些本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。

附圖簡(jiǎn)述

以下附圖形成本說(shuō)明書的一部分，并且被包括以進(jìn)一步說(shuō)明本公開(kāi)的某些方面。通過(guò)結(jié)合本文提供的詳述和實(shí)施例來(lái)參考這些附圖中的一個(gè)或多個(gè)，可以更好地理解本公開(kāi)。

圖1-示出了本文所述的含水2.2％睪酮噴霧的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。藥代動(dòng)力學(xué)曲線顯示在給藥后約30分鐘時(shí)顯示出游離睪酮的最大濃度。

圖2-示出了基于患者的皮質(zhì)醇水平，表現(xiàn)為平均每月創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目(averagemonthlynumbersoftraumaticwarzonestressors)的函數(shù)的ptsd癥狀的相關(guān)性。圖中的趨勢(shì)線示出了基于平均創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目，具有高皮質(zhì)醇水平和低皮質(zhì)醇水平的患者的平均ptsd癥狀數(shù)目。

圖3-示出了基于患者的皮質(zhì)醇反應(yīng)性，表現(xiàn)為平均每月創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目的函數(shù)的ptsd癥狀的相關(guān)性。圖中的趨勢(shì)線示出了基于平均創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目，具有高皮質(zhì)醇活性和低皮質(zhì)醇活性的患者的平均ptsd癥狀數(shù)目。

圖4-示出了基于患者的睪酮水平，表現(xiàn)為平均每月創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目的函數(shù)的ptsd癥狀的相關(guān)性。圖中的趨勢(shì)線示出了基于平均創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目，具有高睪酮水平和低睪酮水平的患者的平均ptsd癥狀數(shù)目。

圖5-示出了基于患者的皮質(zhì)醇水平和睪酮水平，表現(xiàn)為平均每月創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目的函數(shù)的ptsd癥狀的相關(guān)性。圖中的趨勢(shì)線示出了基于平均創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激源數(shù)目，具有高或低皮質(zhì)醇水平和高或低睪酮水平的組合的患者的平均ptsd癥狀數(shù)目。

圖6-示出了作為內(nèi)源性睪酮濃度的函數(shù)的皮質(zhì)醇的濃度。高水平的睪酮顯示更低水平的皮質(zhì)醇，而低睪酮濃度相對(duì)于高睪酮顯示更高水平的皮質(zhì)醇。圖6中給出的數(shù)據(jù)顯示，具有較高水平的內(nèi)源性睪酮的女性參與者將相對(duì)地免于tsst的應(yīng)激誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致較低的皮質(zhì)醇水平。

圖7-示出了用本文所述的水性睪酮鼻噴霧劑治療的患者自我報(bào)告的經(jīng)歷?；颊邎?bào)告其在施用前和施用后30、60、120、180和240分鐘時(shí)經(jīng)歷的精力、性欲、焦慮和易怒水平以及總體健康?；颊邎?bào)告了在施用后30至120分鐘的增加的精力和性欲水平以及增加的總體健康，以及相同時(shí)期降低的焦慮和易怒水平。

示例性實(shí)施方案的描述

本公開(kāi)提供了用于向患者施用睪酮的新組合物。在一些實(shí)施方案中，施用睪酮的組合物經(jīng)鼻施用。不受理論的束縛，經(jīng)鼻施用睪酮允許睪酮快速到達(dá)血流并增加到達(dá)腦的睪酮的量。在一些方面，本公開(kāi)提供了用睪酮治療疾病和病癥的方法，包括性腺機(jī)能減退，包括但不限于性欲降低、性功能障礙和勃起功能障礙，以及恐懼和焦慮癥，包括但不限于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮癥。

a.化學(xué)定義

當(dāng)用于化學(xué)基團(tuán)時(shí)：“氫”是指-h；“羥基”是指-oh；“氧代”是指＝o；“羰基”是指-c(＝o)-；“羧基”是指-c(＝o)oh(也寫作-cooh或-co2h)；“鹵代”獨(dú)立地是指-f、-cl、-br或-i；“氨基”是指-nh2；“羥氨基”是指-nhoh；“硝基”是指-no2；亞氨基平均值＝nh；“氰基”是指-cn；“異氰酸酯”是指-n＝c＝o；“疊氮基”是指-n3；在一價(jià)的情況下，“磷酸酯”是指-op(o)(oh)2或其去質(zhì)子化形式；在二價(jià)的情況下，“磷酸酯”是指-op(o)(oh)o-或其去質(zhì)子化形式；“巰基”是指-sh；以及“硫代”是指＝s；“硫酸酯”是指-s(o)2oh-；“磺?；笔侵?s(o)2-；以及“亞磺?；笔侵?s(o)-。

在化學(xué)式的情況下，符號(hào)“-”表示單鍵，“＝”表示雙鍵，“≡”表示三鍵。符號(hào)表示任選的鍵，其如果存在的話為單鍵或雙鍵。符號(hào)表示單鍵或雙鍵。因此，例如，式包括

并且應(yīng)當(dāng)理解，沒(méi)有一個(gè)這樣的環(huán)原子形成了多于一個(gè)雙鍵的一部分。此外，應(yīng)注意，當(dāng)連接一個(gè)或兩個(gè)立體原子(stereogenicatom)時(shí)，共價(jià)鍵符號(hào)“-”不表示任何優(yōu)選的立體化學(xué)。相反，其涵蓋所有立體異構(gòu)體及其混合物。當(dāng)與鍵垂直交叉(例如，對(duì)于甲基的)繪制時(shí)，符號(hào)表示基團(tuán)的連接點(diǎn)。應(yīng)注意，連接點(diǎn)通常僅對(duì)于較大的基團(tuán)以這種方式指示，以便幫助讀者明確地識(shí)別連接點(diǎn)。符號(hào)表示單鍵，其中連接到楔的粗端的基團(tuán)“離開(kāi)頁(yè)面”。符號(hào)表示單鍵，其中連接到楔的粗端的基團(tuán)“進(jìn)入頁(yè)”。符號(hào)是指單鍵，其中雙鍵周圍的幾何形狀(例如，e或z)未限定。因此，指示兩種選擇及其組合。本申請(qǐng)中所示的結(jié)構(gòu)的原子上的任何未限定的化合價(jià)隱含地表示與該原子鍵合的氫原子。碳原子上的粗點(diǎn)表示連接到該碳上的氫被定向在紙平面之外。

當(dāng)環(huán)系統(tǒng)上的基團(tuán)“r”描述為“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如在下式中：

則r可以取代連接至任何環(huán)原子的任何氫原子，包括所描繪、暗示或明確限定的氫，只要形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。當(dāng)稠環(huán)系統(tǒng)的基團(tuán)“r”描述為“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如在下式中：

則r可以取代連接至任一稠環(huán)的任何環(huán)原子的任何氫原子，除非另有說(shuō)明。可取代的氫原子包括所描繪的氫(例如，連接到上式中的氮原子上的氫原子)、隱含的氫(例如，上式中未示出但是技術(shù)人員理解的氫原子)、明確限定的氫原子和任選的氫原子，其存在取決于環(huán)原子的身份(例如，當(dāng)x等于-ch-時(shí)，連接到基團(tuán)x的氫原子)，只要形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。在所示的實(shí)例中，r可以存在于稠合環(huán)體系的5元環(huán)或6元環(huán)上。在上式中，括號(hào)中緊接基團(tuán)“r”之后的下標(biāo)字母“y”表示數(shù)字變量。除非另有說(shuō)明，該變量可以是0、1、2或任何大于2的整數(shù)，僅受環(huán)或環(huán)系統(tǒng)的可取代氫原子的最大數(shù)目限制。

對(duì)于下面的基團(tuán)和類別，下面的括號(hào)下標(biāo)進(jìn)一步如下限定了基團(tuán)/類別：“(cn)”限定基團(tuán)/類別中碳原子的確切數(shù)目(n)?！?c≤n)”限定可以在基團(tuán)/類別中的碳原子的最大數(shù)目(n)，其中對(duì)于所討論的基團(tuán)，最小數(shù)目盡可能小，例如，應(yīng)當(dāng)理解，基團(tuán)“烯基(c≤8)”或類別“烯烴(c≤8)”中的碳原子的最小數(shù)目是兩個(gè)。例如，“烷氧基(c≤10)”表示具有1至10個(gè)碳原子的那些烷氧基。(cn-n′)限定基團(tuán)中碳原子的最小(n)和最大數(shù)目(n')。類似地，“烷基(c2-10)”表示具有2至10個(gè)碳原子的那些烷基。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“飽和的”是指如此修飾的化合物或基團(tuán)不具有碳-碳雙鍵和碳-碳三鍵，除非如下文另外說(shuō)明的。在飽和基團(tuán)的取代形式的情況下，可以存在一個(gè)或多個(gè)碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。當(dāng)存在這樣的鍵時(shí)，則不排除可能作為酮-烯醇互變異構(gòu)現(xiàn)象或亞胺/烯胺互變異構(gòu)現(xiàn)象的一部分而出現(xiàn)的碳-碳雙鍵。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“脂族”表示如此修飾的化合物/基團(tuán)是無(wú)環(huán)或環(huán)狀但非芳族的烴化合物或基團(tuán)。在脂族化合物/基團(tuán)中，碳原子可以以直鏈、支鏈或非芳族環(huán)(脂環(huán)族)連接在一起。脂族化合物/基團(tuán)可以是飽和的，即通過(guò)單鍵連接(烷烴/烷基)，或不飽和的，具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵(烯烴/烯基)或具有一個(gè)或多個(gè)三鍵(炔烴/炔基)。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有碳原子作為連接點(diǎn)，線性或支化的無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，并且沒(méi)有除碳和氫之外的原子的單價(jià)飽和脂族基團(tuán)?；鶊F(tuán)-ch3(me)、-ch2ch3(et)、-ch2ch2ch3(n-pr或丙基)、-ch(ch3)2(i-pr、ⁱpr或異丙基)、-ch2ch2ch2ch3(n-bu)、-ch(ch3)ch2ch3(仲丁基)、-ch2ch(ch3)2(異丁基)、-c(ch3)3(叔丁基、t-butyl、t-bu或^tbu)和-ch2c(ch3)3(新戊基)是烷基的非限制性實(shí)例。在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷二基”是指二價(jià)飽和脂族基團(tuán)，其具有一個(gè)或兩個(gè)飽和碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，沒(méi)有碳雙鍵或三鍵，并且沒(méi)有除碳和氫之外的原子?；鶊F(tuán)-ch2-(亞甲基)、-ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-和-ch2ch2ch2-是烷二基的非限制性實(shí)例。“烷烴”是指化合物h-r，其中r是烷基，如該術(shù)語(yǔ)上文所定義。當(dāng)任何這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。以下基團(tuán)是取代的烷基的非限制性實(shí)例：-ch2oh、-ch2cl、-cf3、-ch2cn、-ch2c(o)oh、-ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2和-ch2ch2cl。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烯基”是指單價(jià)不飽和脂族基團(tuán)，其具有碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，不含碳-碳三鍵，并且沒(méi)有碳和氫以外的原子。非限制性實(shí)例包括：-ch＝ch2(乙烯基)、-ch＝chch3、-ch＝chch2ch3、-ch2ch＝ch2(烯丙基)、-ch2ch＝chch3和-ch＝chch＝ch2。在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鏈二基(alkenediyl)”是指二價(jià)的不飽和脂族基團(tuán)，其具有兩個(gè)碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈、直鏈或支鏈無(wú)環(huán)的結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)非芳族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵，并且無(wú)碳和氫之外的原子?；鶊F(tuán)-ch＝ch-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch2-和-ch2ch＝chch2-是烯二基的非限制性實(shí)例。應(yīng)當(dāng)指出的是，盡管烯二基是脂族的，一旦連接在兩端，該基團(tuán)不排除形成的芳族結(jié)構(gòu)的一部分。術(shù)語(yǔ)“烯烴”或“烯”是同義的并且是指具有式h-r的化合物，其中r是烯基，如該術(shù)語(yǔ)在上文所定義的?！澳┒讼N”是指具有僅一個(gè)碳-碳雙鍵的烯烴，其中該鍵在分子的一端形成乙烯基。當(dāng)任何這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2?；鶊F(tuán)-ch＝chf、-ch＝chcl和-ch＝chbr是取代的烯基的非限制性實(shí)例。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指單價(jià)不飽和脂族基團(tuán)，其具有碳原子作為連接點(diǎn)，直鏈或支鏈無(wú)環(huán)結(jié)構(gòu)，至少一個(gè)碳-碳三鍵，并且沒(méi)有碳和氫以外的原子。如本文所用，術(shù)語(yǔ)炔基不排除一個(gè)或多個(gè)非芳族碳-碳雙鍵的存在?；鶊F(tuán)-c≡ch、-c≡cch3和-ch2c≡cch3是炔基的非限制性實(shí)例?！叭矡N”指的是化合物h-r，其中r是炔基。當(dāng)任何這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指具有芳族碳原子作為連接點(diǎn)的單價(jià)不飽和芳族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)六元芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中環(huán)原子全部是碳，并且其中所述基不包含碳和氫之外的原子。如果存在超過(guò)一個(gè)環(huán)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，該術(shù)語(yǔ)并不排除連接在第一芳環(huán)或存在的任何額外的芳烴環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)烷基或芳烷基(碳原子數(shù)限制允許)的存在。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基(ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-c6h4ch2ch3(乙基苯基)、萘基和由聯(lián)苯衍生的單價(jià)基團(tuán)。在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳二基(arenediyl)”是指具有兩個(gè)芳族碳原子作為連接點(diǎn)的二價(jià)芳族基團(tuán)，所述碳原子形成一個(gè)或多個(gè)六元芳環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中環(huán)原子全部是碳，并且其中所述基不包含碳和氫之外的原子。如本文所用，該術(shù)語(yǔ)并不排除連接在第一芳環(huán)或存在的任何額外的芳烴環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基或芳烷基(碳原子數(shù)限制允許)的存在。如果存在超過(guò)一個(gè)環(huán)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。未稠合的環(huán)可以通過(guò)以下中的一個(gè)或多個(gè)連接：共價(jià)鍵、烷二基或烯二基(碳原子數(shù)限制允許)。芳二基的非限制性實(shí)例包括：

“芳烴”是指化合物h-r，其中r是芳基，如該術(shù)語(yǔ)在上文的定義。苯和甲苯是芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)任何這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指單價(jià)基團(tuán)-烷二基-芳基，其中術(shù)語(yǔ)烷二基和芳基各自以與上文提供的定義一致的方式使用。非限制性實(shí)例是：苯基甲基(芐基，bn)和2-苯基-乙基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)芳烷基與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，來(lái)自烷二基和/或芳基的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。取代的芳烷基的非限制性實(shí)例是：(3-氯苯基)-甲基、2-氯-2-苯基-乙-1-基。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有芳族碳原子或氮原子作為連接點(diǎn)的一價(jià)芳族基團(tuán)，所述碳原子或氮原子形成一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子是氮、氧或硫，并且其中所述雜芳基不包含碳、氫、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的其他原子的。如果存在超過(guò)一個(gè)環(huán)，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，該術(shù)語(yǔ)不排除連接于芳環(huán)或芳環(huán)體系的一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基和/或芳烷基(碳原子數(shù)限制允許)的存在。雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(im)、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑。術(shù)語(yǔ)“n-雜芳基”是指具有氮原子作為連接點(diǎn)的雜芳基。“雜芳烴”是指化合物h-r，其中r是雜芳基。吡啶和喹啉是雜芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3、or-s(o)2nh2。

在沒(méi)有“取代的”修飾語(yǔ)的情況下使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“?；笔侵富鶊F(tuán)-c(o)r，其中r是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基或雜芳基，如那些術(shù)語(yǔ)的在上文定義的?；鶊F(tuán)-cho、-c(o)ch3(乙?；?ac)、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-c(o)ch2c6h5、-c(o)(咪唑基)是?；姆窍拗菩詫?shí)例?！傲虼；币灶愃频姆绞蕉x，只是基團(tuán)-c(o)r中的氧原子被置換為硫原子，-c(s)r。術(shù)語(yǔ)“醛”對(duì)應(yīng)的如以上所定義的烷烴，其中至少一個(gè)氫原子中被替換為-cho基團(tuán)。當(dāng)任何這些術(shù)語(yǔ)與“取代的”修飾語(yǔ)一起使用時(shí)，一個(gè)或多個(gè)氫原子(包括直接連接到羰基或硫代羰基的碳原子上的氫原子，如果有的話)獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-sh、-och3、-och2ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。基團(tuán)-c(o)ch2cf3、-co2h(羧基)、-co2ch3(甲基羧基＝)、-co2ch2ch3、-c(o)nh2(氨基甲酰基)和-con(ch3)2是取代的?；姆窍拗菩詫?shí)例。

組合物是具有cas登記號(hào)73398-61-5的中鏈甘油三酯。組合物或“kolliphorel”是具有cas登記號(hào)61791-12-6的聚乙氧基化蓖麻油。注射器過(guò)濾器是親水性聚砜膜過(guò)濾器。

如術(shù)語(yǔ)在說(shuō)明書和/或權(quán)利要求書中使用的，術(shù)語(yǔ)“有效”是指足以實(shí)現(xiàn)期望的、預(yù)料的或預(yù)期的結(jié)果。當(dāng)在用化合物治療患者或受試者的情況下使用時(shí)，“有效量”、“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”是指當(dāng)向受試者或患者施用以治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)所述治療對(duì)于疾病的效果的所述化合物的量。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”或“受試者”是指活的哺乳動(dòng)物生物體，例如人、猴、牛、馬、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或其轉(zhuǎn)基因種。在某些實(shí)施方案中，患者或受試者是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。人受試者的非限制性實(shí)例是成年人、青少年、嬰兒和胎兒。

如本文所用，“peg”是具有–(och2ch2)noh重復(fù)單元的聚乙二醇，其中n是重復(fù)數(shù)。已經(jīng)“聚乙二醇化”或含有“一個(gè)或多個(gè)peg基團(tuán)”的分子是已經(jīng)與上述聚乙二醇基團(tuán)共價(jià)連接的分子。

如本文中通常使用的，“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人和動(dòng)物的組織、器官和/或體液接觸而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)或與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的其他問(wèn)題或并發(fā)癥的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。

“預(yù)防”(“prevention”或“preventing”)包括：(1)抑制可能具有疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或易患疾病但是尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的任何或全部病理或癥狀的受試者或患者中疾病的發(fā)作，和/或(2)減緩可能具有疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或易患疾病但是尚未經(jīng)歷或顯示所述疾病的任何或全部病理或癥狀的受試者或患者中疾病的病理或癥狀的發(fā)作。

“前藥”是指可在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的生物活性化合物的化合物。前藥本身相對(duì)于給定靶蛋白可以具有或不具有活性。例如，包含羥基的化合物可以作為酯施用，其在體內(nèi)通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為羥基化合物。可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羥基化合物的合適的酯包括：乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞甲基雙β羥萘酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二對(duì)甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基-氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。類似地，包含胺基的化合物可以作為酰胺施用，其在體內(nèi)通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為胺化合物。

在本申請(qǐng)的上下文中使用的“睪酮酯”是睪酮的衍生物，其在類固醇核心的環(huán)戊基環(huán)上的羥基上包含利用?；倌軋F(tuán)或取代的?；倌軋F(tuán)的至少一個(gè)取代，如那些基團(tuán)在上文定義的。當(dāng)碳限制歸于睪酮酯時(shí)，碳限度僅相對(duì)于酰基取代上的碳原子。除非另有特別說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“睪酮”、“睪酮酯”或“睪酮衍生物”可互換使用。

“治療”(“treatment”或“treating”)包括(1)抑制經(jīng)歷或顯示疾病的病理或癥狀的受試者或患者中的疾病(例如，阻止病理和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，(2)改善經(jīng)歷或顯示疾病的病理或癥狀受試者或患者中的疾病(例如，逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)，和/或(3)在正經(jīng)歷或顯示疾病的病理或癥狀的受試者或患者中實(shí)現(xiàn)疾病的任何可測(cè)量的降低。

上述定義代替通過(guò)引用并入本文的任何參考文獻(xiàn)中的任何沖突定義。然而，定義某些術(shù)語(yǔ)的事實(shí)不應(yīng)被認(rèn)為表示任何未定義的術(shù)語(yǔ)是不確定的。相反，所使用的所有術(shù)語(yǔ)被認(rèn)為以術(shù)語(yǔ)描述本公開(kāi)，使得普通技術(shù)人員可以理解本公開(kāi)的范圍和實(shí)踐。

b.恐懼和焦慮相關(guān)的疾病和病癥

恐懼和焦慮相關(guān)的疾病和病癥與腦中恐懼加工中心的失調(diào)有關(guān)。特別地，睪酮或其衍生物或本公開(kāi)的制劑可用于治療恐懼或焦慮相關(guān)的疾病或病癥。不受理論的束縛，用調(diào)節(jié)腦對(duì)恐懼的反應(yīng)的藥劑治療這些疾病和病癥在治療這些疾病和病癥中是有效的。一般來(lái)說(shuō)，諸如社交恐懼癥和非社交恐懼癥的恐懼癥以對(duì)特定事物的恐懼為中心。在非限制性實(shí)例中，非社交恐懼癥包括蜘蛛恐懼癥、出血恐懼癥或化學(xué)恐懼癥，并且涉及對(duì)特定對(duì)象(例如蜘蛛、血液和化學(xué)品)的恐懼。另一方面，社會(huì)恐懼癥是對(duì)廣義或具體社會(huì)情況的恐懼。在幾個(gè)非限制性示例中，社交恐懼癥可以與諸如參加與人群的事件，與陌生人交談或者在俱樂(lè)部與新人會(huì)面等的廣泛的社會(huì)情境相關(guān)聯(lián)。另一方面，在幾個(gè)非限制性實(shí)例中，特定的社交恐懼癥可以包括對(duì)公開(kāi)演講的恐懼，對(duì)與特定群體(例如異性)交談的恐懼，或者對(duì)與特定群體(例如牙醫(yī)或醫(yī)生)交往的恐懼。

此外，恐懼或焦慮相關(guān)的疾病或病癥包括與對(duì)在初次攻擊時(shí)存在的特定情況或刺激的恐懼相關(guān)的驚恐障礙。驚恐障礙通過(guò)快速和反復(fù)發(fā)生的恐懼，在一些情況下，使人衰弱的恐懼而被注意，其可影響個(gè)人的工作能力，可以持續(xù)幾分鐘到幾小時(shí)。此外，患者往往害怕有另一次攻擊。用能夠調(diào)節(jié)恐懼的化合物治療這些疾病或病癥是潛在的治療上重要的治療選擇。此外，廣泛性焦慮癥是指患者對(duì)不能解決的常規(guī)擔(dān)憂表現(xiàn)出焦慮，即使患者不再具有合理的理由擔(dān)憂。

此外，人們可固定在模式和例程上，使得這些成為一種癡迷。當(dāng)個(gè)體感到被迫進(jìn)行這些活動(dòng)作為減少焦慮的方法——即使活動(dòng)干擾個(gè)人的日常生活——個(gè)體可被診斷為具有強(qiáng)迫癥。個(gè)體中這種焦慮驅(qū)動(dòng)的強(qiáng)迫可以通過(guò)改變個(gè)體的恐懼反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)。

最后，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)是當(dāng)身體的戰(zhàn)斗或逃跑系統(tǒng)因暴露于真實(shí)或想象的恐懼刺激而變得失調(diào)時(shí)的結(jié)果。在患有ptsd的個(gè)體中，即使在刺激移除后，個(gè)體依然繼續(xù)反應(yīng)，好像恐懼刺激存在一樣。傳統(tǒng)上，疾病與退伍軍人最相關(guān)，但可以發(fā)生在個(gè)體經(jīng)歷任何創(chuàng)傷性事件或接近個(gè)體的人經(jīng)歷創(chuàng)傷事件之后。通常，這些事件與身體傷害的威脅有關(guān)。

c.性腺機(jī)能減退和性欲降低

在本公開(kāi)的一些方面，睪酮可用于治療具有臨床低的睪酮水平-性腺機(jī)能減退——的雄性，或者雄性或雌性中的性欲降低。雖然雄性和雌性都可以呈現(xiàn)性腺機(jī)能減退的癥狀，但其通常僅在雄性中診斷。在雄性中，性腺機(jī)能減退是身體不產(chǎn)生足夠睪酮的生理狀態(tài)。性腺機(jī)能減退可以是獲得性的或先天性的，并且睪酮的施用在治療這兩種形式中可能是有效的。在一些實(shí)施方案中，性腺機(jī)能減退可以用睪酮替代療法治療。雄性性腺機(jī)能減退與多種不同的并發(fā)癥相關(guān)，包括但不限于性沖動(dòng)降低、疲勞、肌肉損失或虛弱、勃起功能障礙、骨質(zhì)疏松或不育。此外，低睪酮水平與雄性的壽命縮短有關(guān)。盡管睪酮水平隨年齡而降低，但在一些實(shí)施方案中，可以用鼻內(nèi)使用睪酮來(lái)治療次優(yōu)水平的睪酮。在一些實(shí)施方案中，鼻內(nèi)用睪酮治療與另一種存在已久的施用睪酮的方法結(jié)合，例如通過(guò)透皮貼劑、注射或局部施用。

此外，在一些實(shí)施方案中，睪酮可用于治療性欲或性沖動(dòng)減退的雌性。當(dāng)舌下施用睪酮時(shí)，單次劑量施用睪酮已顯示在婦女增加主觀性欲、生殖反應(yīng)性和生殖器喚醒。在一些實(shí)施方案中，與平均群體相比，正在治療的婦女具有臨床診斷的低水平的性欲。在一些實(shí)施方案中，施用睪酮增加性欲。在一些實(shí)施方案中，向絕經(jīng)后或使用激素避孕藥的婦女施用睪酮。此外，在一些實(shí)施方案中，向具有低精力水平的雌性施用睪酮或者用于抵抗骨密度或肌肉質(zhì)量的減少。

d.鼻藥物制劑和施用途徑

在本公開(kāi)的一些方面，睪酮被配制用于經(jīng)鼻施用。鼻制劑包含藥學(xué)活性化合物和允許化合物霧化的至少一種賦形劑。理想地，與賦形劑組合的化合物將產(chǎn)生氣霧劑，而不導(dǎo)致藥物活性化合物的澄清度或沉淀的損失。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含防腐劑。在一些實(shí)施方案中，防腐劑占溶液的約0.01重量％至約5重量％。防腐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括但不限于苯扎銨鹽、硫柳汞、磷酸鈉或磷酸鉀、苯甲醇、芐醇、edta鈉、聚維酮(providone)、碘和硅鋁酸鈉。在一些實(shí)施方案中，藥物活性化合物如睪酮的鼻制劑不應(yīng)刺激鼻內(nèi)膜或粘膜。在一些實(shí)施方案中，用于經(jīng)鼻施用的水性制劑比其他組合物更有效，更容易吸收或更快的干燥。另外，可以預(yù)見(jiàn)，本文所述的睪酮和這些睪酮組合物也可以以其他方式施用，例如舌下施用，如果該方法是患者耐受的話。

鼻制劑是含有至少10％水的水性制劑。在一些實(shí)施方案中，制劑包含至少25％的水。在一些實(shí)施方案中，制劑包含至少50％的水。在一些實(shí)施方案中，制劑包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些方面，本文提供的制劑和組合物包含一種或多種疏水添加劑。疏水添加劑可以是甘油三酯化合物。在一些實(shí)施方案中，甘油三酯化合物具有碳長(zhǎng)度為6-14個(gè)碳原子的中等長(zhǎng)度的脂肪酸鏈?？梢允褂玫钠渌杷砑觿?，包括含有分子的一個(gè)或多個(gè)peg化部分的甘油三酯的衍生物。在一些實(shí)施方案中，甘油三酯在脂肪酸上含有一個(gè)或多個(gè)聚乙二醇基團(tuán)。在其他實(shí)施方案中，將聚乙二醇基團(tuán)引入甘油酯和脂肪酸之間。這這樣的化合物的一些非限制性實(shí)例包括下式的化合物：

其中：x、y、z、a、b和c各自獨(dú)立地為選自0-40的數(shù)，條件是x、y、z、a、b或c中的至少一個(gè)不為0；并且m和n各自獨(dú)立地選自0、1或2。在一些實(shí)施方案中，x，y和z各自為0。在其他實(shí)施方案中，a，、b和c各自為0。在一些實(shí)施方案中，m為0或1。在一些實(shí)施方案中，m為0。在一些實(shí)施方案中，n為0或1。在一些實(shí)施方案中，n為0。在一些實(shí)施方案中，35是peg化甘油三酯的實(shí)例。在一些實(shí)施方案中，組合物或制劑實(shí)質(zhì)上由睪酮、水和一種或多種疏水性添加劑組成。在一些實(shí)施方案中，組合物或制劑實(shí)質(zhì)上由睪酮、水和兩種疏水性添加劑組成。

在一些方面，本公開(kāi)的組合物可比現(xiàn)有技術(shù)中描述的組合物更快地起作用。本發(fā)明組合物的藥代動(dòng)力學(xué)方面可用于在施用后的短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)游離睪酮的高血清濃度。在一些實(shí)施方案中，睪酮的高血清濃度也可以在相對(duì)短的時(shí)間窗內(nèi)降低。睪酮的高濃度可以是在施用45分鐘內(nèi)大于8ng/ml的血清總睪酮濃度。在一些實(shí)施方案中，在施用的45分鐘內(nèi)，總血清睪酮濃度大于10ng/ml。在一些實(shí)施方案中，睪酮的高血清濃度在施用的30分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)。睪酮的高濃度可以在施用的15、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40或45分鐘或其中可導(dǎo)出的任何范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)。相反，血清睪酮濃度也可以在施用后迅速降低。在一些實(shí)施方案中，總血清睪酮濃度在施用90分鐘內(nèi)降低超過(guò)15％?？傃宀G酮濃度可以在施用90分鐘內(nèi)降低超過(guò)25％。在一些實(shí)施方案中，總血清睪酮濃度在施用的60分鐘內(nèi)降低超過(guò)15％?？傃宀G酮濃度可以在施用的60、65、70、75、80、85或90分鐘或其中可導(dǎo)出的任何范圍內(nèi)降低超過(guò)25％。不希望受任何理論束縛，認(rèn)為以如下方式施用睪酮：在施用后約45分鐘內(nèi)達(dá)到高血清濃度，但血清濃度在施用后1、2、4或6小時(shí)內(nèi)快速降低時(shí)，有益于許多應(yīng)用和減少副作用。研究表明，性腺機(jī)能減退雄性的存在已久的睪酮治療與心血管疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(vigen,等,2013)。此外，在凝膠形式中使用睪酮與二次污染有關(guān)(deronde,2009)。

對(duì)于向需要這種治療的哺乳動(dòng)物的施用，本發(fā)明的組合物還包含一種或多種適于所示施用途徑的賦形劑。在一些實(shí)施方案中，制劑還包含賦形劑，例如增強(qiáng)藥學(xué)活性化合物的溶解度的試劑或使藥學(xué)活性化合物穿過(guò)血腦屏障的載體?？梢允褂玫馁x形劑在制藥領(lǐng)域是眾所周知的。

在一些實(shí)施方案中，可用于本公開(kāi)內(nèi)容的藥物組合物經(jīng)歷常規(guī)藥物操作如滅菌和/或還包含常規(guī)藥物載體和賦形劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑等。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含防腐劑?？梢耘c本發(fā)明的藥物組合物組合使用的防腐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。可用于本發(fā)明組合物的一些防腐劑包括但不限于抗生素，抗病毒劑，抗氧化劑如維生素a、維生素e、維生素c、棕櫚酸視黃酯和硒，氨基酸如甲硫氨酸和半胱氨酸、檸檬酸、檸檬酸鈉，或合成防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯，包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。在一些實(shí)施方案中，將本公開(kāi)的組合物滅菌。在一些實(shí)施方案中，組合物通過(guò)過(guò)濾滅菌?？梢杂糜跍缇囊恍┻^(guò)濾器，例如但不限于和過(guò)濾盤。過(guò)濾器應(yīng)具有約20微米的孔徑以除去微生物例如細(xì)菌。另外，使用具有約20至50納米的孔徑的納米過(guò)濾器，其也將除去病毒。

在本公開(kāi)中描述的組合物以足以治療患者病癥的治療有效劑量施用。例如，可以在動(dòng)物模型系統(tǒng)中評(píng)估本公開(kāi)化合物的功效，其可以預(yù)測(cè)在治療人類疾病中的功效，例如實(shí)施例和圖中所示的模型系統(tǒng)。

給予受試者的本發(fā)明組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)物理和生理因素確定，例如年齡、性別、體重、病癥嚴(yán)重程度、待治療的疾病類型、先前或同時(shí)的治療性干預(yù)、受試者的自發(fā)病和施用途徑。這些因素可由技術(shù)人員確定。負(fù)責(zé)施用的從業(yè)者通常將確定組合物中活性成分的濃度和用于個(gè)體受試者的適當(dāng)劑量。在任何并發(fā)癥的情況下，劑量可以由個(gè)體醫(yī)生調(diào)整。

有效量通常在約0.001mg/kg至約50mg/kg之間變化，每天一個(gè)或多個(gè)劑量施用，持續(xù)一天或幾天(當(dāng)然取決于上述因素)。在一些具體實(shí)施方案中，所述量小于每天5,000mg，為每天0.01mg至4500mg。

有效量可以小于10mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于250mg/kg/天。其可以可選地在0.01mg/kg/天至250mg/kg/天的范圍內(nèi)。

在其他非限制性實(shí)例中，劑量還可包括每次施用約0.001mg/kg/體重、約0.01mg/kg/體重、約0.1mg/kg/體重、約5mg/kg/體重或更多，以及其中可導(dǎo)出的任何范圍。在本文所列數(shù)字的可導(dǎo)出范圍的非限制性實(shí)例中，可以基于上述數(shù)字，可以施用約1mg/kg/體重至約50mg/kg/體重，約5g/kg/體重至約10g/kg/體重等。

在某些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的藥物組合物可以包含例如至少約0.01％的本公開(kāi)中描述的睪酮。在其他實(shí)施方案中，本公開(kāi)的化合物可以占例如單位重量的約0.1％至約75％，或約0.25％至約60％，或約0.25％至約10％，以及其中可導(dǎo)出的任何范圍。

考慮了單個(gè)或多個(gè)劑量的本公開(kāi)的組合物。用于遞送多個(gè)劑量的期望時(shí)間間隔可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用不超過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。作為實(shí)例，可以以約12小時(shí)的間隔每日給予受試者兩個(gè)劑量。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑每天施用一次。在其他實(shí)施方案中，所述藥劑每天施用多于一次。在其他實(shí)施方案中，根據(jù)需要施用藥劑以減輕疾病或病癥的影響。在一些實(shí)施方案中，將所述藥劑施用于患者以治療急性病癥。在其他實(shí)施方案中，將所述藥劑施用于患者以治療慢性病癥。

化合物可以按常規(guī)時(shí)間表施用。如本文所使用的，常規(guī)時(shí)間表是指預(yù)定的指定時(shí)間段。常規(guī)時(shí)間表可以包括長(zhǎng)度相同或不同的時(shí)間段，只要該時(shí)間表是預(yù)定的。例如，常規(guī)時(shí)間表可包括每天兩次、每天、每?jī)商?、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或任何其間設(shè)定的天數(shù)或周數(shù)?；蛘?，預(yù)定的常規(guī)時(shí)間表可涉及在第一周每天兩次施用，隨后是每日一次，持續(xù)數(shù)月等。因此，例如，可以每天早晨和/或每晚一次服用藥劑，而不管受試者何時(shí)已經(jīng)吃掉或?qū)⒁浴?/p>

e.組合治療

除了用作單一治療之外，所述組合物還可用于組合治療中。有效的組合治療可以用包括兩種藥劑的單一組合物或藥物制劑實(shí)現(xiàn)，或者利用同時(shí)施用的兩種不用的組合物或制劑實(shí)現(xiàn)，其中一種組合物包含一種化合物，另一種包含第二種藥劑。其他治療形式可以在施用本公開(kāi)的組合物之前、同時(shí)或之后施用。使用本公開(kāi)的組合物的治療可以在施用其他藥劑之前或之后數(shù)分鐘至數(shù)周的間隔。在其中分開(kāi)施用本公開(kāi)的其他藥劑和組合物的實(shí)施方案中，通常確保每次遞送時(shí)間之間的顯著時(shí)期沒(méi)有過(guò)期，使得每種藥劑仍然能夠發(fā)揮有利地組合。在這種情況下，預(yù)期通常在彼此的約12-24小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選地在彼此的約6-12小時(shí)內(nèi)施用本公開(kāi)的組合物和其他治療劑，僅約12小時(shí)的延遲時(shí)間是最優(yōu)選的。在一些情況下，可能需要顯著延長(zhǎng)治療的時(shí)間段，然而，其中各施用之間延遲數(shù)天(2、3、4、5、6或7)至數(shù)周(1、2、3、4、5、6、7或8)。

還可以想到，將需要不止一次施用本公開(kāi)的組合物或其他藥劑。在這點(diǎn)上，可以采用各種組合。作為說(shuō)明，當(dāng)本公開(kāi)的化合物是“a”而另一種試劑是“b”時(shí)，基于3和4次總施用的以下排列是示例性的：

同樣考慮其他組合。可用于本公開(kāi)的藥理學(xué)試劑的非限制性實(shí)例包括其他形式的睪酮，另外的激素或激素衍生物，例如睪酮衍生物，另外的性激素或皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)化合物。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的組合物與另一種形式的睪酮如靜脈內(nèi)或經(jīng)皮施用睪酮一起施用。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物與調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇水平或患者對(duì)皮質(zhì)醇的反應(yīng)性的試劑一起施用。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的組合物與皮質(zhì)醇組合施用。

f.實(shí)施例

包括以下實(shí)施例以說(shuō)明本公開(kāi)的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例中公開(kāi)的技術(shù)代表由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本公開(kāi)的實(shí)踐中良好地起作用的技術(shù)，因此可以被認(rèn)為構(gòu)成其實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本公開(kāi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本公開(kāi)的精神和范圍的情況下，可以在所公開(kāi)的具體實(shí)施例中進(jìn)行許多改變，并且仍然獲得相同或相似的結(jié)果。

實(shí)施例1：水性鼻睪酮制劑的配制

使用水以及有助于在水性環(huán)境中溶解睪酮的其他添加劑的組合制備睪酮酯的制劑。通過(guò)將睪酮與第一添加劑和第二添加劑(分別為和)組合，攪拌直到所有組分溶解來(lái)制備制劑。將已經(jīng)溫?zé)嶂良s65℃至約80℃的溫度的蒸餾水加入到睪酮、和的混合物中。然后使混合物達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度，隨后冷卻直至混合物澄清。將混合物在環(huán)境室溫下或使用冰浴冷卻以實(shí)現(xiàn)澄清。使所得乳液通過(guò)0.22微米過(guò)濾器并收集在施用容器中。通過(guò)過(guò)濾器的通道既使乳液滅菌，又對(duì)乳液內(nèi)的液滴尺寸賦予更大的一致性。不受理論的束縛，乳液的過(guò)濾和增加的一致性可以導(dǎo)致藥物的更一致的動(dòng)力學(xué)吸收。然后將乳液加入到用于施用的鼻用致動(dòng)器中。得到的乳劑是含有1.2％w/w丙酸睪酮以及24％w/w5％w/w和69.8％w/w蒸餾水的經(jīng)鼻施用的睪酮制劑。另外，用24.8％w/w14.3％和58.7％w/w蒸餾水制備2.2％w/w丙酸睪酮制劑。

如果混合物未達(dá)到相轉(zhuǎn)變溫度，則所得混合物不能達(dá)到足夠的施用粒度，而是形成半透明乳液。包括許多不同類型的油的添加劑的各種不同組合沒(méi)有獲得在使用上述添加劑時(shí)在澄清度、缺乏刺激或施用能力方面獲得的結(jié)果。例如，使用油酸乙酯和乙氧基二甘醇，但所得混合物太粘而不能產(chǎn)生氣霧劑。產(chǎn)生用于霧化的制劑的另外的油包括芝麻油、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯和油酸乙酯。這些油由于各種原因而失敗，包括但不限于產(chǎn)生粗乳液而不是納米乳液、睪酮沉淀、感官無(wú)法忍受和粘度。不受任何理論的束縛，認(rèn)為油如的濃度對(duì)于保持納米乳液能夠霧化以及溶解睪酮是重要的。另外，當(dāng)使用較高濃度的睪酮和其他疏水性添加劑時(shí)，制劑可用于前納米乳液。不希望受任何理論束縛，認(rèn)為當(dāng)組合物施用于鼻孔時(shí)，組合物與鼻流體混合并形成納米乳液。另外，額外的疏水性添加劑(例如或其他甘油三酯)的濃度的改變可以影響溶液的粘度，因此可以用于降低組合物滴液的能力。

2.2％w/w睪酮噴霧的藥代動(dòng)力學(xué)曲線示出在圖1中。藥代動(dòng)力學(xué)曲線顯示在約30分鐘后，“游離”或生物可利用睪酮(被認(rèn)為是生物活性的并且可以容易地進(jìn)入細(xì)胞的部分)的峰值睪酮濃度(圖1)。在施用后約30分鐘達(dá)到峰值濃度(476.6％)后，濃度開(kāi)始降低，使得在約60分鐘相對(duì)于峰值濃度，濃度降低了約33％。使用由drginternational,inc制造的抗體試劑盒，基于競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的原理通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(elisa)測(cè)定血清睪酮濃度。

實(shí)施例2：施用睪酮以治療焦慮和恐懼癥

圖2-5中示出的研究顯示，與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇反應(yīng)性相比，睪酮水平是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder，ptsd)癥狀更好的預(yù)測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)與升高的睪酮水平結(jié)合時(shí)，皮質(zhì)醇反應(yīng)性的致病性質(zhì)被完全中和(參見(jiàn)圖5)。這些結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析顯示，部署前低水平的睪酮是致病性的，并且是增加的ptsd癥狀的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子(表1-4)。所有激素預(yù)測(cè)因子在相對(duì)于其自身平均創(chuàng)傷性應(yīng)激源數(shù)目的士兵每月偏差(soldiermonthlydeviationsfromtheirownaveragenumberoftraumaticstressors，ptewp)或創(chuàng)傷性應(yīng)激源數(shù)目的逐月變化時(shí)間(timevaryingmonth-to-monthtraumaticstressorcount，ptetv)內(nèi)并列建模。當(dāng)與ptewp一起建模時(shí)，平均暴露于應(yīng)激源的影響被解釋為具有更高的平均應(yīng)激源暴露水平(ptebp)的總士兵間效應(yīng)，當(dāng)用時(shí)間變化應(yīng)激源(ptetv)建模時(shí)，士兵間效應(yīng)變成環(huán)境效應(yīng)或組合效應(yīng)，反映了具有一定水平的總體平均應(yīng)激源暴露的影響，同時(shí)均衡了應(yīng)激源暴露每月波動(dòng)(ptecomp)的士兵。這種對(duì)應(yīng)激源的士兵間、士兵內(nèi)和組成部分建模的方法避免了強(qiáng)加上其影響相等的有問(wèn)題的假設(shè)(hedeker&gibbons,2006；hoffman&stawski,2009)?？紤]士兵間差異，同時(shí)均衡了士兵的每月應(yīng)激源波動(dòng)效果并且調(diào)節(jié)激素對(duì)于每月應(yīng)激源波動(dòng)的影響的組合效果用于分析。

表1：來(lái)自潛在的創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激物和皮質(zhì)醇水平的ptsd癥狀的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表2：來(lái)自潛在的創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激物和皮質(zhì)醇反應(yīng)的ptsd癥狀的統(tǒng)計(jì)分析

表3：來(lái)自潛在的創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激物和睪酮水平的ptsd癥狀的統(tǒng)計(jì)分析

表4：來(lái)自潛在的創(chuàng)傷性戰(zhàn)區(qū)應(yīng)激物和睪酮水平的ptsd癥狀的統(tǒng)計(jì)分析

此外，發(fā)現(xiàn)睪酮具有巨大的恐懼降低效果。鑒于圖2-5中所述的睪酮與ptsd和抑郁癥癥狀之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)睪酮的施用導(dǎo)致ptsd和抑郁癥的癥狀降低。睪酮水平預(yù)測(cè)當(dāng)恐懼誘導(dǎo)刺激豐富(例如大量的應(yīng)激物)時(shí)基于恐懼的障礙。

實(shí)施例3：內(nèi)源性睪酮對(duì)于婦女對(duì)性能應(yīng)激源的應(yīng)激反應(yīng)的影響

鑒于焦慮癥的使人衰弱的性質(zhì)，對(duì)其病因?qū)W的更深理解和開(kāi)發(fā)適當(dāng)?shù)脑缙诟深A(yù)是至關(guān)重要的。不希望受任何理論束縛，因?yàn)椴G酮已經(jīng)涉及減少恐懼和焦慮，認(rèn)為在暴露于強(qiáng)烈、急性的性能應(yīng)激源時(shí)，具有升高的內(nèi)源性睪酮水平的女性將經(jīng)歷更少的應(yīng)激(如通過(guò)皮質(zhì)醇輸出測(cè)量的)。

a.程序

從德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校心理學(xué)系sona參與者群中招募52位女性參與者。所有參與者計(jì)劃在其估計(jì)的月經(jīng)周期的黃體期期間(在月經(jīng)開(kāi)始后的第17天和第28天之間)參與，以便使循環(huán)性腺激素對(duì)hpa軸的可能影響最小化。為了評(píng)估周期階段，在電話篩選中要求女性參與者回憶其最近月經(jīng)的第一天。排除目前正在服用激素避孕藥的參與者。

在研究期間，對(duì)參與者進(jìn)行特里爾社會(huì)應(yīng)激任務(wù)(triersocialstresstask)，并且收集總共7個(gè)唾液樣品以分析睪酮和皮質(zhì)醇濃度。

使用標(biāo)準(zhǔn)化特里爾社會(huì)應(yīng)激任務(wù)(tsst；kirschbaum,pirke,&hellhammer,1993)引發(fā)hpa軸的激活。告知參與者，將由行為專家小組在即席模擬面試中對(duì)其語(yǔ)言和非言語(yǔ)技能(例如，姿勢(shì)、面部表情等)進(jìn)行評(píng)估。此外，還指示她們，她們的演講必須持續(xù)五分鐘，她們的表現(xiàn)將被錄像，以便進(jìn)行后續(xù)的深入分析。給參與者10分鐘來(lái)準(zhǔn)備表現(xiàn)。當(dāng)分配給她們用于其演講的五分鐘結(jié)束時(shí)，要求參與者以13的減量從1,022計(jì)數(shù)到0，如果她們?cè)谛蛄兄械娜魏吸c(diǎn)產(chǎn)生不正確的反應(yīng)，她們必須再次從1022開(kāi)始。

到達(dá)后30分鐘，將參加者帶到另一個(gè)房間準(zhǔn)備tsst。一旦坐在預(yù)備室中，要求參與者將2ml唾液滴入10ml冷凍管。緊接著，將參與者帶到tsst室，在那里通過(guò)預(yù)先記錄的消息提供公眾演講的指示。然后，將參與者帶回到預(yù)備室，并告知她們?yōu)檠葜v做準(zhǔn)備，描述她們?yōu)槭裁磿?huì)是一個(gè)職位的理想候選人。預(yù)計(jì)10分鐘后，讓參與者提供另一份唾液樣品，然后進(jìn)行tsst。在tsst之后，讓參與者提供第三份唾液樣品，直到收集到另外4份樣品?？偣彩占?個(gè)唾液樣品。

用市售的salimetrics酶免疫測(cè)定試劑盒(salimetrics,statecollegepa)內(nèi)部分析唾液睪酮和皮質(zhì)醇濃度。臨測(cè)定前將冷凍的唾液樣品完全解凍并以3000rpm離心10分鐘。所有樣品一式兩份進(jìn)行測(cè)定。使用相關(guān)性、階乘anova和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)來(lái)測(cè)試假設(shè)。使用paswstatistics21.0formacosx(spss,inc.,chicagoil)進(jìn)行所有分析。使用.05的α水平截止值來(lái)確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

b.結(jié)果

不希望受任何理論束縛，認(rèn)為具有較高水平的內(nèi)源性睪酮的女性參與者將相對(duì)地免于tsst的應(yīng)激誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致較低的皮質(zhì)醇水平。使用線性回歸測(cè)試這種認(rèn)識(shí)，其中在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中睪酮的總增加(曲線下面積-增加，或auci)用于預(yù)測(cè)皮質(zhì)醇的總增加。如圖6所示，確認(rèn)了這種認(rèn)識(shí)。總睪酮與tsst誘發(fā)的皮質(zhì)醇積累線性相關(guān)(p<.001)，這一發(fā)現(xiàn)與睪酮保護(hù)免受應(yīng)激誘導(dǎo)環(huán)境威脅和創(chuàng)傷的觀點(diǎn)一致。

預(yù)測(cè)實(shí)施例4：快速作用睪酮鼻噴霧對(duì)年輕男性對(duì)于焦慮的情緒和行為反應(yīng)的影響

將測(cè)試快速作用睪酮鼻噴霧對(duì)年輕男性的恐懼反應(yīng)的影響。在雙盲隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中使用兩種不同的焦慮挑戰(zhàn)(社交和非社交)。該研究將確定，相對(duì)于施用安慰劑噴霧的男性，施用睪酮鼻噴霧的男性響應(yīng)于兩種不同(社交和非社交)焦慮挑戰(zhàn)是否具有更低的焦慮水平(預(yù)期的和情境的)和更高的趨向行為(approachbehavior)水平。該研究還將確定焦慮挑戰(zhàn)類型(社交對(duì)非社交)是否減輕睪酮施用對(duì)受試者對(duì)于挑戰(zhàn)的反應(yīng)的影響。最后，該研究將確定排除敏感性(對(duì)可評(píng)估威脅的高敏感性)是否減輕藥物狀況對(duì)對(duì)于兩種焦慮挑戰(zhàn)試驗(yàn)的反應(yīng)的影響

c.程序

這項(xiàng)研究的目標(biāo)人群將是約八十個(gè)男性，年齡18-25歲，沒(méi)有妨礙使用睪酮的當(dāng)前醫(yī)學(xué)問(wèn)題，并且當(dāng)前沒(méi)有使用睪酮增強(qiáng)產(chǎn)品。

數(shù)據(jù)收集將在實(shí)驗(yàn)室的單次訪問(wèn)中完成，其持續(xù)2-3個(gè)小時(shí)。為每位受試者配備用于記錄心率的胸帶和用于記錄電皮膚反應(yīng)的腕帶。在兩個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)收集唾液睪酮樣品：在簽署同意書后和在完成挑戰(zhàn)前體系(pre-challengebattery)(鼻噴霧后30分鐘)后。唾液睪酮和皮質(zhì)醇濃度用市售的salimetrics酶免疫測(cè)定試劑盒(salimetrics，statecollegepa)內(nèi)部進(jìn)行分析。臨測(cè)定前將冷凍的唾液樣品完全解凍，并以3000rpm離心10分鐘。所有樣品將一式兩份進(jìn)行測(cè)定。

參與者將參與兩個(gè)不同的焦慮挑戰(zhàn)—一個(gè)旨在引起社交焦慮，一個(gè)旨在引起非社交焦慮。每個(gè)挑戰(zhàn)將包括兩個(gè)階段—預(yù)期階段和執(zhí)行階段。在睪酮/安慰劑施用之前，參與者將完成計(jì)算機(jī)化的給藥前評(píng)估體系(pre-medicationassessmentbattery)。

睪酮噴霧由約ph5的50ml鹽水中的125mg0.5％氯丁醇的溶液中的7mg睪酮組成。安慰劑噴霧與睪酮噴霧相同，但是沒(méi)有睪酮。將兩種溶液用0.22微米過(guò)濾器滅菌，并插入到無(wú)菌的一次性鼻施用器中，其將通過(guò)條件編碼，使得實(shí)驗(yàn)人員和參與者對(duì)藥物狀況是盲性的。

1.社交焦慮挑戰(zhàn)

參與者將站在桌子、兩位考官和攝像機(jī)前。考官在相遇期間保持面無(wú)表情并且始終保持眼睛與參與者接觸。實(shí)驗(yàn)人員打開(kāi)記錄的消息，并且播放社交焦慮挑戰(zhàn)的指示。在聽(tīng)到指示后，實(shí)驗(yàn)人員引導(dǎo)參與者到預(yù)備室，在那里他們將立即完成指示后評(píng)估體系(post-instructionassessmentbattery)。在完成指示后評(píng)估體系后，實(shí)驗(yàn)人員提醒受試者他們有五分鐘準(zhǔn)備演講。實(shí)驗(yàn)人員將離開(kāi)房間并在五分鐘后返回以陪同參與者到攝影室的門口。實(shí)驗(yàn)人員將指導(dǎo)參與者進(jìn)入房間并從外面關(guān)閉門。指示參與者開(kāi)始講話，直到滿足以下兩個(gè)條件之一：(a)5分鐘過(guò)去；或(b)參與者選擇在5分鐘限制之前停止演講。如果參與者在不到五分鐘內(nèi)完成他們的演講，考官將安靜20秒，詢問(wèn)參與者是否完成了演講，如果是，則告訴參與者他們將要做一個(gè)五分鐘的算術(shù)任務(wù)。

在算術(shù)任務(wù)中，告知參與者他們將要做一個(gè)五分鐘的算術(shù)任務(wù)，其中將評(píng)估他們的非語(yǔ)言行為和他們的算術(shù)準(zhǔn)確性。要求受試者盡可能快速和準(zhǔn)確地從1,022中連續(xù)減去數(shù)字13。每當(dāng)受試者發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)，指示他們停止，通知他們他們錯(cuò)了，他們需要從頭重新開(kāi)始，從1,022減去13。當(dāng)a)五分鐘過(guò)去或b)參與者停止任務(wù)時(shí)，算術(shù)任務(wù)結(jié)束。記錄總演講時(shí)間，并作為行為方式的主要指標(biāo)。在演講過(guò)程中，對(duì)參與者錄像。

在社交焦慮挑戰(zhàn)完成后，陪同參與者回到測(cè)試室，并且進(jìn)行“歸因問(wèn)卷(attributionquestionnaire)”和“焦慮挑戰(zhàn)后評(píng)估體系(post-anxietychallengeassessmentbattery)”。一旦完成，指示參與者在幽閉恐懼癥焦慮挑戰(zhàn)之前放松5分鐘。

2.幽閉恐懼癥焦慮挑戰(zhàn)(claustrophobiaanxietychallenge)

參與者將觀看提供指示的視頻剪輯。緊隨視頻剪輯之后，參與者將完成指示后評(píng)估體系(post-instructionassessmentbattery)。然后將其護(hù)送到“幽閉恐懼癥室”，并給予獨(dú)自5分鐘進(jìn)行準(zhǔn)備。5分鐘過(guò)后，協(xié)助參與者進(jìn)入室內(nèi)，并仰躺，此時(shí)，關(guān)閉并鎖上室門。繼續(xù)任務(wù)，直到滿足以下兩個(gè)條件之一：(a)5分鐘過(guò)去；或(b)參與者通過(guò)發(fā)出他希望在5分鐘限制之前退出的信號(hào)來(lái)選擇停止挑戰(zhàn)。

在完成幽閉恐懼癥焦慮挑戰(zhàn)后，護(hù)送參與者回測(cè)試室，并進(jìn)行“焦慮挑戰(zhàn)后評(píng)估體系”。在完成兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)后，對(duì)參與者進(jìn)行任務(wù)報(bào)告體系(debriefingbattery)

d.測(cè)量

1.給藥前評(píng)估體系

計(jì)算機(jī)化的給藥前評(píng)估體系由以下經(jīng)驗(yàn)支持的心理測(cè)試自我報(bào)告量表組成。

接受和行動(dòng)問(wèn)卷(acceptanceandactionquestionnaire)-這個(gè)9項(xiàng)版本的接受和行動(dòng)問(wèn)卷(aaq；hayes等,2004)被廣泛用于評(píng)估經(jīng)驗(yàn)回避(experientialavoidance.)的心理結(jié)構(gòu)。這個(gè)量表將用于測(cè)試經(jīng)驗(yàn)回避作為睪酮對(duì)焦慮指數(shù)的影響的推定減輕劑。

特質(zhì)焦慮量表(traitanxietyscale，stai-t；spielberger等，1983)是一種廣泛使用和心理探測(cè)的20項(xiàng)自我報(bào)告問(wèn)卷，旨在評(píng)估特質(zhì)焦慮。該量表用于測(cè)試特質(zhì)焦慮是否減輕睪酮對(duì)參與者對(duì)于兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)的恐懼反應(yīng)的影響。

焦慮敏感指數(shù)-3(anxietysensitivityindex-3，asi-3；taylor等，2007)是一個(gè)廣泛使用和心理探測(cè)的18項(xiàng)自我報(bào)告問(wèn)卷，旨在評(píng)估與焦慮恐懼相關(guān)的身體、認(rèn)知和社會(huì)問(wèn)題。該量表將用于測(cè)試對(duì)焦慮的恐懼是否減輕睪酮對(duì)參與者對(duì)于兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)的恐懼反應(yīng)的影響。

社交互動(dòng)焦慮量表(socialinteractionanxietyscale，sias；mattick&clarke，1998)是一個(gè)廣泛使用的20項(xiàng)目量表，描述了人對(duì)涉及社交互動(dòng)的情境的反應(yīng)。該量表將用于測(cè)試參與者的社交互動(dòng)焦慮水平是否減輕睪酮對(duì)參與者對(duì)于幽閉恐懼癥挑戰(zhàn)的恐懼反應(yīng)的影響。

幽閉恐懼癥問(wèn)題問(wèn)卷(claustrophobiaconcernsquestionnaire，ccq；valentiner等，1996)開(kāi)發(fā)用于評(píng)估誘捕和窒息問(wèn)題的水平，其是幽閉恐懼癥的精神病理的常見(jiàn)因素。該量表將用于測(cè)試對(duì)焦慮的恐懼是否減輕睪酮對(duì)參與者對(duì)于幽閉恐懼癥挑戰(zhàn)的恐懼反應(yīng)的影響。

心境狀態(tài)情況簡(jiǎn)表(profileofmoodstates-shortform，poms-sf；shachman，1983)是一個(gè)廣泛使用和心理探測(cè)的37項(xiàng)自我報(bào)告量表，用于利用針對(duì)六種不同心境狀態(tài)的個(gè)體指數(shù)來(lái)評(píng)估情緒干擾——疲勞、活力、焦慮、抑郁、憤怒和困惑。該量表將用于指示實(shí)驗(yàn)期間的不同階段的心境變化。

2.指示后評(píng)估體系

計(jì)算機(jī)化指示后評(píng)估體系由以下量表組成。

poms-sf–見(jiàn)上文。

預(yù)期恐懼(anticipatedfear)(0-100)。在臨進(jìn)行兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)中的每一個(gè)之前，收集預(yù)期(預(yù)料)恐懼的全局評(píng)級(jí)，以指示睪酮/安慰劑對(duì)參與者對(duì)其對(duì)于挑戰(zhàn)的預(yù)期恐懼反應(yīng)性的感覺(jué)的影響。

感覺(jué)的應(yīng)對(duì)自信心(perceivedcopingself-efficacy)(0-100)。在臨進(jìn)行兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)中的每一個(gè)之前，收集感覺(jué)的應(yīng)對(duì)效力的全局評(píng)級(jí)，以指示睪酮/安慰劑對(duì)參與者的應(yīng)對(duì)自信心感覺(jué)的影響。

3.挑戰(zhàn)后評(píng)估體系

參與者將完成計(jì)算機(jī)化的評(píng)估體系，以指示他們的峰值恐懼、感覺(jué)的表現(xiàn)和狀態(tài)心境。注意，該體系將進(jìn)行兩次(即兩個(gè)焦慮挑戰(zhàn)中的每一個(gè)之后一次)。具體措施包括如下。

poms-sf-見(jiàn)上文

峰值恐懼評(píng)級(jí)(0-100)-參與者將被要求評(píng)定在焦慮挑戰(zhàn)過(guò)程中的任何時(shí)刻經(jīng)歷的最高恐懼等級(jí)。

全局表現(xiàn)評(píng)級(jí)(0-100)-參與者將被要求在0(極差的表現(xiàn))至100(極強(qiáng)的表現(xiàn))的量表范圍對(duì)其實(shí)際表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)定。

行為方法得分(0-300)-實(shí)驗(yàn)人員將記錄參與者執(zhí)行挑戰(zhàn)的總持續(xù)時(shí)間(以秒為單位)。注意，參與者不知道300秒的執(zhí)行上限。

身體警惕問(wèn)卷–15項(xiàng)身體感覺(jué)子量表(schmidt等，1997)-身體警惕量表(bvs)是開(kāi)發(fā)用于評(píng)估人對(duì)內(nèi)部線索的意識(shí)的量度。身體警惕問(wèn)卷的15個(gè)問(wèn)題身體感覺(jué)子量表用于在每個(gè)焦慮挑戰(zhàn)后作為參與者的焦慮敏感度的量度。身體感覺(jué)子量表涉及對(duì)于15個(gè)身體警惕和焦慮感覺(jué)(例如，心悸)的注意的單獨(dú)評(píng)級(jí)，其包括根據(jù)diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders(dsm-iv；americanpsychiatricassociation，1994)對(duì)于恐慌癥所描述的dsm-iv體征。

執(zhí)行歸因–社交焦慮挑戰(zhàn)問(wèn)卷–對(duì)于社會(huì)挑戰(zhàn)的執(zhí)行的歸因?qū)⑹褂脼榇搜芯縿?chuàng)建的執(zhí)行歸因–社交焦慮挑戰(zhàn)問(wèn)卷來(lái)量度。問(wèn)卷包括5個(gè)項(xiàng)目，參與者在7點(diǎn)李克特量表上回答，其中3個(gè)項(xiàng)目評(píng)估參與者相信他們?cè)谏缃唤箲]挑戰(zhàn)方面與他人相比有多好，以及兩個(gè)項(xiàng)目評(píng)價(jià)他們對(duì)于他們執(zhí)行的歸因。

4.任務(wù)報(bào)告體系

在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，參與者將完成測(cè)量以評(píng)估其沉思、其感覺(jué)的藥物分配和感覺(jué)的藥物效果。

想法問(wèn)卷(edwards等,2003)的14項(xiàng)負(fù)想法子量表——使用想法問(wèn)卷的14項(xiàng)負(fù)想法子量表評(píng)估對(duì)于社交焦慮挑戰(zhàn)的狀態(tài)沉思。參與者將指出他們多久對(duì)于社交焦慮挑戰(zhàn)有具體想法，使用5分制，從“從不”(0)到“經(jīng)?！?4)。項(xiàng)目是總狀態(tài)沉思得分的總和。

感知藥物分配調(diào)查-此兩項(xiàng)調(diào)查將評(píng)估參與者對(duì)其藥物分配的想法。第一個(gè)調(diào)查項(xiàng)目將要求受試者指出他們被施用的藥物(睪酮或安慰劑)。第二項(xiàng)將使用0至100點(diǎn)量表來(lái)指示他們對(duì)其藥物分配的確定度。

藥物效果表-此30項(xiàng)調(diào)查評(píng)估藥物在短時(shí)間(30分鐘)內(nèi)的可能身體影響。向參與者呈現(xiàn)30種可能的癥狀，并要求他們?cè)趶?(不存在)到3(嚴(yán)重)的4點(diǎn)量表上的評(píng)定這些癥狀的存在。

實(shí)施例5：快速作用睪酮鼻噴霧對(duì)年輕男性的性和情緒反應(yīng)的感覺(jué)的影響

施用本文所述的水性睪酮鼻噴霧的患者報(bào)告了他們對(duì)情緒和性狀態(tài)的感知(圖7)。相對(duì)于安慰劑組(n＝3)，用睪酮(n＝4)治療的那些患者在給藥后30分鐘至給藥后120分鐘顯示出增加的精力、性欲和總體健康。類似地，相對(duì)于安慰劑組，用睪酮鼻噴霧治療的組在相同時(shí)間段內(nèi)報(bào)道了減少的焦慮和易怒的經(jīng)歷。通過(guò)在線數(shù)據(jù)收集程序(surveymonkeyinc.,paloalto)收集數(shù)據(jù)。量表值錨定在1和7，其中1＝完全沒(méi)有，7＝極高。

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根據(jù)本公開(kāi)，可以制備和執(zhí)行本文公開(kāi)和要求保護(hù)的所有組合物和方法而無(wú)需過(guò)度實(shí)驗(yàn)。雖然已經(jīng)根據(jù)某些實(shí)施方案描述了本公開(kāi)的組合物和方法，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，可以對(duì)本文所述的組合物和方法以及步驟或步驟的順序做出改變而不脫離本公開(kāi)的理念、精神和范圍。更具體地，顯而易見(jiàn)的是，某些化學(xué)和生理學(xué)相關(guān)的試劑可以代替本文所述的試劑，同時(shí)將獲得相同或相似的結(jié)果。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，所有這些類似的替代和修改被認(rèn)為在由所附權(quán)利要求書限定的本公開(kāi)的精神、范圍和理念內(nèi)。

參考文獻(xiàn)

以下參考文獻(xiàn)，在其提供對(duì)本文所闡述的那些進(jìn)行補(bǔ)充的示例性程序或其他細(xì)節(jié)方面，明確通過(guò)引用并入本文。

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