NAFLD影響約15％-40％的一般人群(來源營養(yǎng)藥理學與治療學(AlimentaryPharmacolTher)，2014,39,254-269)、肥胖人群中高達85％、以及75％的2型糖尿病患者，并且包括從單純性脂肪肝(非酒精性脂肪肝，NAFL)至NASH范圍的疾病譜。很少有研究調查NASH的患病率，盡管大多數(shù)表明3％-7％的患病率，但是基于肝活檢的近期研究顯示這些數(shù)字可能比先前預期的要高，非糖尿患者群中為10.9％并且糖尿病組群中為22.2％(威廉姆斯(Williams)，胃腸學(Gastroenterology)2011；140:124-131)。NASH可以進展為肝纖維化和肝硬化并且因此可以變?yōu)橐环N可危及生命的疾病。此外，發(fā)展CV事件或肝細胞癌的風險在患有NASH的患者中較高。NAFLD的全部類型與代謝綜合征相關聯(lián)。有越來越多的證據(jù)表明患有NASH的患者的纖維化發(fā)展比患有血糖控制不良和更嚴重的胰島素抵抗的患者更為容易(摩爾(Moore)JB.非酒精性脂肪肝疾病：肥胖和代謝綜合征的肝臟后果(Non-alcoholicfattyliverdisease:thehepaticconsequenceofobesityandthemetabolicsyndrome)，營養(yǎng)學會論文集(ProcNutrSoc)2010；69:211-20)。如通過磁共振波譜(MRS)或磁共振成像(MRI)所確定的，NAFLD的定義是>5.56％，或更常見的是>5.5％的肝臟脂肪含量。NASH的診斷是由臨床表現(xiàn)和組織病理檢查結果得出的。NASH的診斷要求例如受試者沒有明顯的飲酒。組織病理學診斷是由訓練有素的病理學家完成并且一般是基于四種體征的組合完成，這四種體征還量度肝臟疾病的活性水平和分期并且一起提高患者患上NASH的可能性。這四種體征是脂肪變性程度、小葉炎癥程度、氣球樣變程度(活性)和纖維化程度(分期)。明確的NASH越過NAFL的診斷還可以包括與脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變形成某些組合的其他組織病理學體征。如以上提及的脂肪變性、小葉炎癥和氣球樣變被測量為一種組合的NAS(NAFLD活性分數(shù))，參見克萊納(Kleiner)等人，肝臟病學(Hepatology)，2006,41(6),1313-1321：*包含脂肪滴的肝細胞的百分比隨著NAS的增長，患有NASH的可能性增加，這樣使得總體上NAS分數(shù)為5給出了患有NASH的70％的幾率，6或更高的NAS分數(shù)表明了患有NASH的幾乎100％的可能性。例如，NAS分數(shù)為3的患者可能患有NASH，但是可能性很低。分別評估纖維化評分(通過肝活檢)來對疾病分期，但是針對NASH的診斷并不需要纖維化評分：項目分數(shù)程度纖維化0無1竇周或門靜脈周的1A溫和的，3區(qū)，竇周的1B中等的，3區(qū)，竇周的1C門脈/門靜脈周的2竇周和門脈/門靜脈周的3橋接4肝硬化損傷肝功能或肝損傷的各種生物標志物在本領域是已知的。這些包括轉氨酶(ALT和AST)、堿性磷酸酶(ALP)(其水平的提升可能表示膽道疾病)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)和細胞角蛋白(CK)18。1個、2個、3個或所有這些標志物的變化可以用作肝臟疾病狀態(tài)變化的生物標志物，潛在地減少或消除用于調查疾病程度的肝活檢的需要。一些研究已經(jīng)調查了用ω-3脂肪酸衍生物治療患有NAFLD和/或NASH的患者的療效(對脂肪變性程度的影響綜述于帕克(Parker)等人，肝臟病學雜志(JHepatology)，2012,56,944-951)，然而需要額外的臨床試驗來確定最佳劑量、適當?shù)幕颊呷巳翰⑶伊炕@種療法的益處。SGLT2是一種蛋白質家族中的一員，該蛋白質家族逆著細胞內(nèi)部的鈉濃度梯度，利用電化學鈉梯度運輸葡萄糖。不同的Na+/葡萄糖轉運體發(fā)現(xiàn)于不同組織：SGLT1主要發(fā)現(xiàn)于小腸的腸黏膜和腎的腎單位近端小管的S3部分中；并且SGLT2主要發(fā)現(xiàn)于腎的腎單位近端小管的S1部分中。糖尿病是由胰島素的需求和供給之間的不匹配造成，導致血糖水平升高。使用SGLT2抑制劑通過以下方式治療糖尿病降低血糖：抑制腎中葡萄糖的再吸收，因此導致尿中葡萄糖排泄的增加。長期糖尿病，并且特別是控制不佳的糖尿病導致了一些并發(fā)癥，例如，心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，其中一些可以變得威脅生命。一種潛在的并發(fā)癥是甘油三酯升高，這樣使得許多糖尿病患者的甘油三酯水平高于推薦指南。NAFLD患者的特征在于血胰島素過多癥和選擇性的胰島素抵抗性；降低了胰島素對肝葡萄糖輸出的作用，但是由于血胰島素過多癥增強了胰島素對脂質新生的作用。托門諾(Tormeno)等人(新興藥物專家意見(ExpertOpinionEmergingDrugs)，2013,18(3),279-290)考慮針對NASH的新興藥物治療。已經(jīng)研究了SGLT-2抑制劑伊格列凈在治療肝脂異常積累中的作用，參見勝野(Katsuno)等人，US2008/0045466，將其披露特此通過引用結合。已經(jīng)研究了伊格列凈對包括小鼠肝臟脂肪變性的各種參數(shù)的影響(歐洲藥理學雜志(EurJPharmacology)，715(2013),246-255)。國際專利申請，公開號WO2014/142364(持田制藥(MochidaPharmaceuticals))披露了EPA或衍生物(例如依帕代爾TM)用于治療脂肪肝疾病或障礙的用途，并且包括了2期臨床試驗的方案。由桑亞爾(Sanyal)等人報導了用依帕代爾TM治療NASH的2期臨床試驗結果(胃腸學(Gastroenterology)，2014,147；377-384)；在該試驗中依帕代爾TM沒能顯示出對肝臟脂肪變性或NASH的任何組織學特征的顯著影響。美國專利申請US2014/0187633描述了使用ω-3脂肪酸，尤其是純化的二十碳五烯酸乙酯治療或預防非酒精性脂肪性肝炎和/或原發(fā)性膽汁性肝硬化的方法。在一些研究中，達格列凈在糖尿患者群中已經(jīng)顯示出傾向于降低肝臟脂肪含量(博林德(Bolinder)，臨床內(nèi)分泌與代謝雜志(JClinEndocrinolMetab)，2012年3月；97(3):1020-31)，然而，還沒有完全理解該機制。假設達格列凈可以通過兩種機制來減少肝臟脂肪，能量負平衡連同升高的胰高血糖素/胰島素比例，而可以通過減少的脂質新生和改進的減少脂肪酸釋放的脂肪組織功能來減少肝臟脂肪，最終也貢獻于身體脂肪質量的減少、以及因此脂肪酸到肝臟的通量的降低。因此假設達格列凈和的組合可以通過作用于肝臟脂肪調節(jié)中涉及的不同機構，比單獨用藥進一步減少肝臟脂肪。通過使用該組合減少肝臟脂肪包括根據(jù)本發(fā)明對非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治療。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)在患有糖尿病的患者中高度流行，并且越來越多的證據(jù)表明，患有2型糖尿病的患者處于發(fā)展為NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相關的晚期肝纖維化的進展形式的特別高的風險中。在患有糖尿病的患者中，伴隨胃酶例如淀粉酶和脂肪酶的生產(chǎn)和分泌受損的胰腺外分泌功能不足即PEI也更普遍。該綜合征導致天然甘油三酯或酯化形式的脂肪酸的水解受損。用本發(fā)明的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括游離酸形式的ω-3脂肪酸)治療患有PEI(連同NAFLD和/或NASH)的患者，在降低肝臟脂肪方面比用本發(fā)明的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(該酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸需要脂肪酶以被水解為游離脂肪酸形式以便吸收))治療更有效。我們已經(jīng)在兩個臨床前研究及人類臨床研究中研究了依泮瓦、達格列凈和兩種組分的組合的效果，如在此的實例中所描述的。雖然兩個臨床前研究顯示出用依泮瓦對NASH治療的一些有益效果，但是在使用的兩個NASH的小鼠模型中達格列凈并沒有顯示出任何效果，并且該組合的任何有益效果歸因于依泮瓦組分。出人意料地，認為效果II人類臨床試驗的結果(在以下實例中所描述的方案)將顯示出該組合的有益效果。在以往對糖尿病患者的人類研究中，SGLT2抑制劑已經(jīng)顯示可降低體重并且增加胰島素敏感度，并且顯示出肝臟脂肪含量降低的趨勢。在包括在本申請內(nèi)的NASH小鼠研究中，沒有觀察到體重、葡萄糖或胰島素水平或肝臟脂肪的變化，然而所使用的NASH小鼠模型并非患有糖尿病，而是患有肥胖和胰島素抵抗。因此，對于肝臟脂肪減少，或NAFLD活性評分的其他元素，可能在此的實例中所使用的小鼠模型并沒有準確地模擬出在糖尿病患者中給予SGLT-2抑制劑的效果。概述在一方面，本披露提供了一種有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物。在一方面，該ω-3組合物是以或其生物等效形式來提供的。在另一方面，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在一方面，治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在另一方面，該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一方面，該受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的藥物。在一個實施例中，該藥物還導致受試者體內(nèi)的血漿甘油三酯水平的降低。在另一個實施例中，該藥物還導致受試者體內(nèi)的血漿EPA和/或DHA水平的升高。在一個另外的實施例中，該藥物還導致受試者肝臟中的細胞死亡和/或氣球樣變的減少。在一個另外的實施例中，該受試者還是超重的(BMI>25)。在一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在對其有需要的受試者中減少肝臟脂肪并且減輕肝臟炎癥。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在對其有需要的受試者中停止肝纖維化的進展。在一個另外的方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，在已經(jīng)被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中，用于停止NAFLD和/或NASH的進展，該停止進展包括給予該組合并且由此導致該受試者肝臟的纖維化的進展停止。在一個另外的方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合并且由此導致受試者體重的降低。在一個另外的方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合并且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。在一個另外的方面，提供了一種或其生物等效形式和達格列凈的組合。在一個實施例中，每天使用1g、2g或4g的依泮瓦。在另一個實施例中，使用5mg或10mg的達格列凈。在一方面，本披露提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在此方面的一個實施例中，該方法用于治療NASH。在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數(shù)方面特別有效，并且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。在一些實施例中，該受試者顯示出膽汁的無阻礙或正常排泄，未患肝臟損傷，未展現(xiàn)出肝功能異常，顯示出直接膽紅素的正常水平，并且不具有膽道疾病，或者該受試者具有處于早期的膽道疾病。在一些實施例中，該受試者不患有選自下組的病癥，該組由以下各項組成：酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、肝硬化和肝癌。在一些方面，該受試者并不具有家族性脂肪肝病史。在其他方面，該受試者具有與脂肪肝疾病的風險增加相關聯(lián)的一種或多種遺傳多態(tài)性。在其他方面，該受試者具有家族性脂肪肝病史。在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在另一方面，有待用以上組合進行治療的人還未被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，有待用以上組合進行治療的人是沒有展現(xiàn)出糖尿病癥狀并且具有低于11.1mmol/L的血糖水平、具有低于7mmol/L的空腹血糖水平的那些；或在口服葡萄糖耐量試驗期間具有低于11.1mmol/L的2小時血糖水平的那些。在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人患有胰腺外分泌功能不足(除NAFLD和/或NASH之外)。在一個另外的方面，有待被治療的人患有胰腺外分泌功能不足和II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在一些方面，有待被治療的患者是超重的，具有>25的體重指數(shù)(BMI)。在一個另外的方面，本披露提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，并且其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA。在一方面，提供了SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合，其中該ω-3脂肪酸組合物含有一種或多種游離酸形式的ω-3脂肪酸。在一方面，該SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合與單獨給予二者之一的組分相比降低更多的肝臟脂肪。在另一方面，SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合可以按與單獨組分的作用的總和近似相當?shù)牧縼頊p少肝臟脂肪(所以具有累加作用)。在另一方面，SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合與每種單獨給出的單獨組分的作用的總和相比可以減少更多的肝臟脂肪(所以比累加作用更大)。本發(fā)明的具體優(yōu)選實施例將從以下某些優(yōu)選實施例和權利要求的更詳細描述中變得明顯。在一個實施例中，本發(fā)明提供了多種方法，在這些方法中該溫血動物是人類。在一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物是處于封裝油的形式?！耙认偻夥置诠δ懿蛔恪蓖ㄟ^胰腺彈性蛋白酶-1測試所測量的糞便彈性蛋白酶-1(FE-1)濃度(FEC)的驗證和增加的使用已經(jīng)允許近期在較多人群中調查胰腺外分泌不足的流行率的研究。糞便彈性蛋白酶-1是一種非常穩(wěn)定的蛋白質，其由外分泌胰腺分泌并且完整發(fā)現(xiàn)于糞便中。該FE-1測試針對PEI具有高的預測值和高靈敏度。已觀察到在FEC質量和十二指腸脂肪酶(r＝0.84；p<0.001)、淀粉酶、胰蛋白酶、體積和碳酸氫鹽排出量之間的良好的相關性。已經(jīng)提出，<100μg/g或<200μg/g的FEC值是PEI的標志。參見史蒂文斯(Stevens)等人，消化疾病和科學(DigDisSci)，2004；49:1405-11。其他診斷PEI的方法在本領域是已知的，并且還可以適用于診斷患有PEI、連同NAFLD和/或NASH的患者，這些患者可適合于根據(jù)本披露的治療。ω-3脂肪酸已經(jīng)開發(fā)富含ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)的藥物組合物來治療各種臨床適應癥，包括各種血脂障礙，包括高甘油三酯血癥和混合性血脂異常。ω-3(OM3)脂肪酸一般都是來自來源例如魚的自然衍生的混合物，其可能然后會經(jīng)過進一步加工，并且通常將結合其他脂肪酸例如ω-6脂肪酸一起存在。脂肪酸混合物的確切組成可以取決于酸的來源與進一步加工的程度和性質。典型地，此類混合物富含二十碳五烯酸(C20:5n-3)(“EPA”，又稱廿碳五烯酸)。二十二碳六烯酸(C22:6n-3)(“DHA”，又稱色浮尼可酸)和/或二十二碳五烯酸(C22:5n-3)(“DPA”，又稱鰶魚酸(clupanodonicacid))典型地也可以按一定比例存在。若干處方ω-3產(chǎn)品已獲批準供人類使用，例如食品與藥品管理局(FDA)批準的ω-3乙酯藥物。2004年，美國FDA首先批準ω-3脂肪酸乙酯混合物(洛伐扎ω-3酸乙酯，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)，三角研究園(ResearchTrianglePark)，NC)作為飲食輔助物來降低具有非常高(≥500mg/dL)TG水平的成人體內(nèi)的TG水平。的有效成分包括脂肪酸乙酯(EE)、主要是EPA-EE(大約465mg/1g膠囊)和DHA-EE(大約375mg/1g膠囊)。推薦劑量為4g/天。最近，相當于梯瓦制藥(TevaPharmaceuticals)(佩塔提克瓦(PetahTikva)，中部地區(qū))的的非注冊藥連同具有類似EE混合物的的藥物例如奧美特里(ω-3酸乙酯A，特里格制藥(TryggPharmaceuticals)，奧斯陸(Oslo)，挪威)也已經(jīng)在不同國家得到了上市許可。其他商標也可用于在不同國家中的一些產(chǎn)品。在此提及的組合物的“生物等效形式”旨在表示該組合物的一種形式，其在生物等效于該組合物的基礎上具有或可以是由一個監(jiān)管機構授予上市許可。如果多種藥物產(chǎn)品是藥學上等效的(例如，相同的劑型和給予途徑)，并且在以相同摩爾劑量給予后它們的生物利用率(可用率和程度)類似到使得它們在療效和安全性兩方面的效果可以被預期為基本上相同的這樣一種程度，那么它們是生物等效的。在此為了方便，包括基本上處于乙酯形式的ω-3脂肪酸的混合物的ω-3脂肪酸組合物將被稱為OM3-EE組合物(其可縮寫為OM3-EE)。在某些實施例中，ω-3脂肪酸組合物包括基本上處于酯形式的EPA，和基本上處于酯形式的DHA。ω-3藥物組合物可以包括基本上處于乙酯形式、按重量計約35％至約60％的量的EPA以及基本上處于乙酯形式、按重量計約25％至約50％的量的DHA。瓦斯切帕(INN二十碳五烯酸乙酯，阿曼英制藥有限公司(AmarinPharmaInc.))包括純化的EPA-EE并且其推薦劑量為4g/天。依帕代爾是EPA-EE的一種配制品，其在日本得到批準并且由持田制藥(MochidaPharmaceuticals)銷售。然而，EPA-EE和DHA-EE需要在腸吸收以前由胰脂肪酶進行水解，因此需要與食物一起攝取以便最佳吸收。由膳食脂肪來刺激胰脂肪酶的釋放，并且因為一些患有嚴重的高甘油三酯血癥的患者會被建議依從低脂飲食作為他們的治療計劃的一部分，因此對具有增強的生物利用度的不必經(jīng)受這些飲食限制的OM3脂肪酸藥物存在相當大的興趣。(USANω-3羧酸)由FDA于2014年5月批準，以2g或4g的劑量，作為一種飲食輔助物來降低患有嚴重(>500mg/dL)高甘油三酯血癥的成人患者的甘油三酯(TG)水平，并且包括具有EPA-FFA和DHA-FFA作為最豐富ω-3種類的游離脂肪酸(FFA)的混合物；該活性成分被封裝在用聚丙烯酸酯材料包衣的軟明膠膠囊中。與可獲得的OM3-EE藥物相比較，該游離脂肪酸產(chǎn)品的生產(chǎn)需要一個額外的步驟。這由EE的水解和蒸餾組成，以生產(chǎn)ω-3游離脂肪酸。用于中的組合物包含EPA和DHA，其濃度分別為約50wt％-60wt％的脂肪酸和15wt％-25wt％的脂肪酸。包含約75wt％EPA+DHA/1克膠囊，并且是一種復雜混合物，其包括多個種類的ω-3-FA和多個種類的ω-6-FA，其各自基本以游離酸形式存在。這些其他的ω-3-FA種類中的一種是DPA，其以約1wt％-8wt％的脂肪酸存在。用于的游離脂肪酸組合物的實例描述于WO2013/103902，例如在其中的實例7中，和例如在其中的表10中，為了方便再現(xiàn)為以下表1。在具體的實施例中，該ω-3脂肪酸組合物包括基本上處于游離酸形式的EPA、基本上處于游離酸形式的DHA和基本上處于游離酸形式的二十二碳五烯酸(DPA)。該ω-3脂肪酸組合物可以包括至少50wt％的脂肪酸的量的EPA、至少15wt％的脂肪酸的量的DHA和至少1wt％的脂肪酸的量的DPA，其中EPA、DHA和DPA中的每種基本上處于游離酸形式。該ω-3脂肪酸組合物可以包括約50wt％至約60wt％的脂肪酸的量的EPA，約17wt％至約23wt％的脂肪酸的量的DHA和約1wt％至約8wt％的脂肪酸的量的DPA，其中EPA、DHA和DPA中的每種基本上處于游離酸形式。在具體實施例中，DPA以至少約1.5wt％脂肪酸，例如至少約2wt％的脂肪酸、例如至少約2.5wt％的脂肪酸、例如至少約3wt％的脂肪酸、例如至少約3.5wt％的脂肪酸、例如至少約4wt％的脂肪酸、例如至少約4.5wt％的脂肪酸的量存在。在一方面，在用于本發(fā)明的ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸是處于游離脂肪酸形式。用于本發(fā)明的適合的ω-3游離脂肪酸混合物披露于WO2013/103902，將其內(nèi)容通過引用特此結合。在這一方面的一個實施例中，該游離脂肪酸組合物是以或其生物等效形式來提供的。在這一方面的另一個實施例中，該游離脂肪酸組合物是以來提供的。應該理解的是在此提及的可以由其USAN名稱代替，ω-3羧酸。在其他實施例中，提及的可以由以下描述替代：一種含有多不飽和脂肪酸組合物的單位劑型，該多不飽和脂肪酸組合物包括：50％至60％重量百分比量的EPA；17％至23％重量百分比量的DHA；1％至8％重量百分比量的DPA；其中按重量計至少90％的多不飽和脂肪酸在組合物中以游離酸形式存在。為了方便，含有基本上處于游離脂肪酸形式(羧酸形式)的ω-3脂肪酸的混合物的ω-3脂肪酸組合物，例如在中所提供的那種，將在此稱之為OM3-CA組合物，其可以被縮寫為OM3-CA。應該理解的是，在此使用的術語“組合物”旨在表示作為活性藥物成分的油(的混合物)。因此提及的OM3-CA組合物旨在表示一種包含處于游離脂肪酸形式的ω-3脂肪酸的油混合物。此類組合物可以按精制的藥物劑型來提供，例如批準的藥物產(chǎn)品，例如應當進一步理解的是提及的“產(chǎn)品”旨在表示含有活性成分的精制的藥物劑型。因此，提及的OM3-CA產(chǎn)品，例如是指封裝的油組合物。針對含有乙酯的油組合物和其對應的批準產(chǎn)品使用等效的措辭。在一方面，用于本發(fā)明的ω-3脂肪酸組合物是OM3-EE組合物。在這一方面的一個實施例中，該OM3-EE組合物是以來提供的。在一個另外的實施例中，該OM3-EE組合物是以來提供的。在另外的實施例中，該OM3-EE組合物被提供在任何已在生物等效于任何以上OM3-EE藥物的基礎上由監(jiān)管機構授予了上市許可的產(chǎn)品中。在另一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物是以或其生物等效形式來提供的。在另一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物是以來提供的。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如以或或其生物等效形式來提供的。在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為甘油三酯存在。在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為磷脂存在。在另一方面，在ω-3脂肪酸組合物中的ω-3脂肪酸基本上作為鹽存在。在以上方面中，ω-3脂肪酸被描述為基本上處于一種具體的形式，應當將其理解為意指ω-3脂肪酸是至少70％，例如至少80、例如至少90％、例如至少95％、例如至少98％處于該指定的形式。該ω-3脂肪酸組合物可以包括一種或多種賦形劑或稀釋劑。例如，可以存在α-生育酚。在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物有效地以單位劑型進行包裝以用來口服。在具體的實施例中，包括一種ω-3脂肪酸組合物的劑型是一種膠囊。在某些實施例中，該劑型是一種硬明膠膠囊。在其他實施例中，該劑型是一種軟明膠膠囊。在不同的實施例中，該膠囊包括A型明膠。在某些實施例中，該膠囊包括B型明膠。在一些實施例中，該膠囊包括A型和B型明膠兩種。用于生產(chǎn)A型或B型明膠的膠原的來源包括但不限于母牛、豬和魚。在不同的實施例中，該膠囊是一種軟明膠膠囊，其中至少約1％(w/w)的明膠是A型明膠。在某些實施例中，至少約2％(w/w)、3％(w/w)、4％w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、或至少約10％(w/w)的明膠是A型明膠。在選定的實施例中，至少約15％(w/w)、20％(w/w)、25％(w/w)、30％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、甚至至少約50％(w/w)、55％(w/w)、60％(w/w)、65％(w/w)、70％(w/w)、75％(w/w)、80％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)、95％或更多的明膠是A型明膠。在具體的實施例中，該膠囊的明膠實質上由A型明膠組成。在某些實施例中，A型明膠是豬A型明膠。在一些實施例中，該膠囊是交聯(lián)減少的明膠膠囊，例如在美國專利號7,485,323中所描述的那些，將其通過引用以其全文結合在此。在不同的實施例中，膠囊是由非動物副產(chǎn)物的物質制成，例如藻酸鹽、瓊脂、角叉菜膠、果膠、魔芋粉、瓜爾膠、食物淀粉、改性的玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、和木薯粉。可以用來制作膠囊的非動物材料來源被描述于美國專利公開號2011/0117180，將其通過引用結合在此。在一些實施例中，使用膠囊(康泰倫特(Catalent))。在一些實施例中，該膠囊可以是一種非動物產(chǎn)物例如藻酸鹽和A型或B型明膠的組合。在某些實施例中，該膠囊包括一種經(jīng)化學改性的明膠。在不同的實施例中，該經(jīng)化學改性的明膠是一種琥珀酰明膠。在某些膠囊口服單位劑型的實施例中，該膠囊是未包衣的。在不同的實施例中，該膠囊是被包衣的。在某些包衣的膠囊的實施例中，該膠囊是用一種包衣在該膠囊的外部進行包衣，這導致封裝的ω-3脂肪酸組合物以時間依賴性方式釋放。在不同的實施例中，在攝食后，ω-3脂肪酸組合物的釋放延遲至少15分鐘。在具體實施例中，在攝食后，ω-3脂肪酸組合物的釋放延遲至少30分鐘。在其他實施例中，在攝食后，脂肪酸組合物的釋放延遲約30分鐘至約60分鐘。在各種包衣的實施例中，該包衣選自乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)。在一些實施例中，例如在中，該包衣是一種中性聚丙烯酸酯,例如聚(丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯)，例如尤特奇(Eudragit)NE30-D(贏創(chuàng)工業(yè)集團(EvonikIndustriesAG))，其具有約800,000的平均分子量)。在其他實施例中，該包衣是尤特奇型包衣的另一種(贏創(chuàng)工業(yè)集團(EvonikIndustriesAG))，例如持續(xù)釋放包衣，例如尤特奇RL100、RLPO、RL30D、RL12-5、RS100、RSPO、RS30D、RS12-5、NE40D、或NM30D。在某些實施例中，膠囊如在美國專利號5,792,795和5,948,818中所描述的進行包衣,將其披露通過引用結合在此。在某些實施例中，例如在中，劑型是一種包括豬A型明膠的、經(jīng)包衣的軟明膠膠囊，如在美國專利號7,960,370中所描述的，將其通過引用結合在此。在不同的實施例中，該口服單位劑型包含從約100mg至約2000mg的、在此所描述的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施例中，該口服劑型包含約250mg的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施例中，該口服劑型包含約500mg的ω-3脂肪酸組合物。在某些實施例中，該口服劑型包含約750mg的ω-3脂肪酸組合物。在一些實施例中，該口服劑型包含約1000mg的ω-3脂肪酸組合物。在其他實施例中，該口服劑型包含約1500mg的ω-3脂肪酸組合物。在某些實施例中，該單位劑型包含非整體重量的ω-3脂肪酸，典型地是在100mg和2000mg之間。在一些實施例中，該劑型是以以下量封裝PUFA：約50mg至約2000mg、或約100mg至約1000mg，例如約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg。在另外的實施例中，該ω-3脂肪酸組合物被提供于多個小的毫米膠囊中，每個毫米膠囊含有少量的ω-3脂肪酸組合物(例如，5、10、15、20、25、30、40、50、75、或100mg±約5％或10％，具體地是約25mg±約5％或10％)，并且進行包裝(例如在小袋中)這樣使得總劑量例如1克或2克的ω-3脂肪酸組合物作為單位劑型來提供。方便的是，這種毫米膠囊是包括明膠以及任選地如此前針對較大膠囊所描述的包衣的幾乎無縫毫米膠囊。術語“毫米膠囊”應當理解為意指一種尺寸總體上小于10mm的膠囊。例如，在一些實施例中，該毫米膠囊的形狀可以是球形的或大致球形的，并且包括一個從約10至約0.1mm的直徑，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在其他實施例中，毫米膠囊的形狀是橢圓體的或大致橢圓體的，并且包括毫米尺寸的半主軸(即，相應橢圓的半長軸和半短軸)。例如，毫米膠囊的形狀可以是橢圓體的并且包括獨立地選自約10至約0.1mm的半主軸，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在一些實施例中，該毫米膠囊包括獨立地選自約1、2、3、4、5、6、或7mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm的半主軸。在其中該毫米膠囊的形狀是橢圓體的某些實施例中，該毫米膠囊具有圓形的或大致圓形的截面(例如，具有兩個基本上相等的半主軸)。在此類實施例中，圓形截面的直徑可以選自約10至約0.1m，例如約8至約0.5mm，例如約7至約1mm，例如約6至約2mm，例如約5至約3mm，例如約4mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在一些實施例中，該圓形截面的直徑是約1、2、3、4、5、6、或7mm±約0.1、0.2、0.3、或0.5mm。在不同的實施例中，存在于單位劑型中的藥物組合物在室溫(約23℃至27℃，或約25℃)下并且在約60％的相對濕度下，在至少6個月、至少一年、或至少2年的期間內(nèi)是穩(wěn)定的。SGLT2抑制劑在本發(fā)明中所使用的SGLT2抑制劑針對SGLT2(相對于SGLT1)是最優(yōu)選擇的。針對于SGLT2的高選擇性，如同達格列凈的情況一樣，用于當前的發(fā)明是有利的，因為它避免了腸SGLT1抑制的未可預測的效應。給定的抑制劑的SGLT2的選擇性可以通過比較在SGLT1和SGLT2測定中所測量的EC50值來確定。簡言之，人類SGLT1(hSGLT1)和人類SGLT2(hSGLT2)全長cDNA序列是通過PCR使用MARATHONREADYTM人類腎cDNA(克羅泰克公司(Clontech)，山景城(MountainView)，CA)，用由公開序列所設計的引物(Genbank登錄號NM_003041和NM_000343)來進行克隆。該hSGLT1和hSGLT2序列被克隆在pIRESneo載體(克羅泰克公司(Clontech)，山景城(MountainView)，CA)中用于哺乳動物表達并且穩(wěn)定轉染到中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中。表達SGLT的克隆是基于G418抗生素(英杰公司(Invitrogen)，卡爾斯巴德(Carlsbad)，CA)的抗性與14C-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(14C-AMG)攝取測定中的活性進行選擇的。使用標準細胞培養(yǎng)技術保存表達hSGLT1或hSGLT2的細胞。96孔板中的鈉依賴性葡萄糖轉運測定是以添加100μl/孔的包含鈉的無蛋白測定緩沖液(Hepes/TrispH7.4、137mMNaCl、5.4mMKCl、2.8mMCaCl2、1.2mMMgSO4)、10μM14C-AMG和抑制劑或二甲亞砜(DMSO)運載體起始，并且將板在37℃下孵育2h。鈉依賴性14C-AMG攝取是通過從在含鈉的條件下所觀察到的計數(shù)減去在無鈉攝取條件下所觀察到的每分鐘計數(shù)(CPM)來計算的。在鈉的存在下以不同濃度一式三份對抑制劑進行測定，并且通過將含有抑制劑的孔中的CPM與只含有DMSO運載體的孔中的CPM相比較來計算抑制百分比。根皮苷，一種已知的非選擇性SGLT抑制劑，在每一個測定中進行平行評估。使用XL擬合(IDBS，吉爾福德(Guilford)，UK)將一種劑量-反應曲線擬合成一種經(jīng)驗的四參數(shù)模型，以確定在半數(shù)最大反應(EC50)的情況下的抑制劑濃度。SGLT2選擇性表示為支持SGLT2的EC50比例。具有支持SGLT2的至少為10并且更優(yōu)選為至少100的EC50選擇比的SGLT2抑制劑適用于本發(fā)明。適用于根據(jù)本發(fā)明的用途的SGLT2抑制劑包括C-芳基葡萄糖苷或O-芳基葡萄糖苷。C-芳基葡萄糖苷和O-芳基葡萄糖苷可以有效治療糖尿病。參見美國專利號6,774,112，將其通過引用以其全文結合在此。C-芳基葡萄糖苷(又稱為C-葡萄糖苷)SGLT2抑制劑(其可以被用于本發(fā)明的方法中)的實例，包括但不限于以下各項：1)如在美國專利號6,515,117和6,414,126中所披露的C-芳基葡萄糖苷，出于任何目的將其披露通過引用以其全文結合在此；2)如在美國專利申請?zhí)?1/233617(美國專利申請公開號2006/0063722A1)中所描述的C-芳基葡萄糖苷，將其披露通過引用以其全文結合在此；3)如在美國專利號6,774,112中所描述的C-芳基葡萄糖苷，將其披露通過引用以其全文結合在此；4)如在美國專利申請公開號2005/0209166中所披露的經(jīng)吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，將其披露通過引用以其全文結合在此；和5)如在美國專利申請公開號S2006/0074031中所披露的經(jīng)D-吡喃糖基取代的苯基化合物，將其披露通過引用以其全文結合在此。可以用于本發(fā)明的方法中的O-葡萄糖苷SGLT2抑制劑的實例，包括但不限于以下所描述的那些：1)如在美國專利申請公開號2006/0194809中所披露的5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷，出于任何目的將其披露通過引用以其全文結合在此；2)如在WO03/01180中所披露的吡喃葡萄糖氧基苯衍生物，出于任何目的將其披露通過引用以其全文結合在此；3)如在美國專利號6,908,905中所披露的吡唑衍生物，出于任何目的將其披露通過引用結合在此；和4)如在美國專利號6,815,428中所披露的吡唑化合物，出于任何目的將其披露通過引用結合在此。披露了可以用于本發(fā)明方法中的SGLT2抑制劑的其他披露和公開物如下：K.辻原(Tsujihara)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，44:1174-1180(1996)；M.本宮(Hongu)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，46:22-33(1998)；M.本宮(Hongu)等人，化學與藥學通報(Chem.Pharm.Bull.)，46:1545-1555(1998)；和A.大奧(Oku)等人，糖尿病(Diabetes)，48:1794-1800(1999)和JP10245391(大日本(Dainippon))。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了用于本發(fā)明方法中的SGLT2抑制劑，其被披露于美國專利號6,414,126和6,515,117中，更優(yōu)選地SGLT2抑制劑是化合物I或達格列凈或其藥學上可接受的鹽、其所有的立體異構體、或其前藥酯。在另一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了晶態(tài)形式的化合物I，其包括披露于美國專利申請公開號2008/0004336的晶態(tài)形式，出于任何目的將其披露通過引用以其全文結合在此。用于本發(fā)明方法中的最優(yōu)選的晶態(tài)形式是達格列凈(S)丙二醇水合物和達格列凈(R)丙二醇水合物。可以用于本發(fā)明的另外的SGLT2抑制劑包括坎格列凈(canagliflozin)(強生/三菱田邊制藥(Johnson&Johnson/MitsubishiTanabePharma))；依碳酸瑞格列凈(remogliflozinetabonate)(胰島科學，桔井制藥公司(IsletSciences,KisseiPharmaceuticalsCo.))；伊格列凈(安斯泰來/壽(Astellas/Kotobuki))；恩格列凈(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))；BI-44847(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))；TS-071(大正制藥(TaishoPharmaceutical))；托格列凈(羅氏/中外制藥(Roche/ChugaiPharmaceutical))；LX-4211(萊斯康制藥(LexiconPharmaceuticals))；DSP-3235(葛蘭素史克公司/大日本住友(GlaxoSmithKline/DainipponSumitomo))；ISIS-SGLT2Rx(艾希司制藥公司(IsisPharmaceuticals))；YM543(日本山之內(nèi)制藥公司(AstellasPharmaInc))。一種另外的SGLT-2抑制劑是埃格列凈(輝瑞(Pfizer)和默克(Merck))。各種形式的前藥在本領域是已知的。針對于此類前藥衍生物的實例，參見：a)前藥設計(DesignofProdrugs)，由H.邦加爾德(Bundgaard)編輯，(愛思唯爾出版社(Elsevier)，1985)和酶學方法(MethodsinEnzymology)，第42卷，p.309396，由K.威德(Widder)等人編輯(學術出版社(AcademicPress)，1985)；b)藥物設計與開發(fā)教材(ATextbookofDrugDesignandDevelopment)，由康加爾德拉森(KrogsgaardLarsen)和H.邦加爾德(Bundgaard)編輯，H.邦加爾德(Bundgaard)的第5章“前藥的設計與應用(DesignandApplicationofProdrugs)”p.113191(1991)；c)H.邦加爾德(Bundgaard)，先進藥物遞送評論(AdvancedDrugDeliveryReviews)，8,138(1992)；d)H.邦加爾德(Bundgaard)，等人，藥學科學雜志(JournalofPharmaceuticalSciences)，77,285(1988)；和e)N.掛谷(Kakeya)，等人，化學與藥學通報(ChemPharmBull)，32,692(1984)。此類前藥的實例是本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯。包含羧基基團的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如一種藥學上可接受的酯，其可以在人體內(nèi)或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體酸。適合的羧基的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰氧基甲基酯(alkanoyloxymethylester)，例如新戊酰氧甲基；酞基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯和其單-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N,N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基處形成。包含羥基基團的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如一種藥學上可接受的酯，其可以在人體內(nèi)或動物體內(nèi)裂解以產(chǎn)生母體羥基基團。適合的羥基的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷?；?，例如乙?；?；和苯甲酰基酯，其中該苯基基團可以用氨基甲基或經(jīng)N-取代的單-或二-(1-6C)烷基氨基甲基進行取代，例如4-氨基甲基苯甲?；ズ?-N,N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明所使用的SGLT2抑制劑給予至各種需要治療的哺乳動物物種，例如狗、貓、牛、人類，等等。這些藥物可以全身給予，如口服給予或腸胃外給予。在本發(fā)明中所使用的SGLT2抑制劑可以便利地作為藥物組合物給予，該藥物組合物包括與一種或多種藥學上可接受的載體一起配制的化合物。藥物組合物可以專門配制為用于口服給予的固體或液體形式，用于腸胃外注射或用于直腸給藥。在此使用的術語“腸胃外”是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關節(jié)內(nèi)注射和輸注的給予模式。該SGLT2抑制劑可以便利地摻入常規(guī)的全身劑型，例如片劑、膠囊、酏劑或可注射的配制品。以上劑型還將包括必要的生理學上可接受的載體物質、賦形劑、滑潤劑、緩沖劑、抗菌劑、填充劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)或類似物。雖然腸胃外形式也十分令人滿意，但是優(yōu)選口服劑型。用于腸胃外注射的藥物組合物包括藥學上可接受的無菌的水性或非水性的溶液、分散體、懸浮液或乳液以及無菌的粉末，以便恰在使用前重構成無菌的可注射的溶液或分散體。合適的水性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或運載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯(例如油酸乙酯)以及其適合的混合物。恰當?shù)牧鲃有岳缈赏ㄟ^使用涂層材料如卵磷脂、在分散體的情況下通過維持所需的顆粒大小、以及通過使用表面活性劑來維持。這些組合物還可含有佐劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。預防微生物的作用可通過加入各種抗細菌劑和抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等?？赡苓€希望包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。通過加入延緩吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠，可延長注射藥物劑型的吸收。在某些情況下，為了延長藥物的作用，希望的是通過皮下或肌肉內(nèi)注射減慢藥物的吸收。這可通過用水溶性低的晶體或非晶體物質的液體懸浮液實現(xiàn)。然后，藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率進而可取決于晶體大小以及晶型?？商娲?，通過將藥物溶解或懸浮于油性運載體中可以延遲腸胃外給予的藥物的吸收。通過在生物可降解的聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成藥物的微膠囊基質來制得可注射的貯庫形式。取決于藥物對聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性質，可以對藥物釋放的速率進行控制。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長效可注射配制品還通過將藥物包陷入與人體組織相容的脂質體或微乳液中來制備?？勺⑸涞呐渲破房梢酝ㄟ^例如以下方式滅菌：通過細菌過濾器過濾，或者在無菌固體組合物中加入滅菌劑，這些組合物可以在臨用前溶于或分散于無菌-或其他無菌注射介質。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物是與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或增補劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉以及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包括緩沖劑。相似類型的固體組合物還可以在使用這樣的賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊中被用作填充劑。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣和外殼制備，例如腸包衣和藥學配制領域熟知的其他包衣。它們可以可任選地包含遮光劑并且還可以是這樣的組合物，以便它們在腸道的某一部分可任選地以一種延遲的的方式僅或者優(yōu)先釋放一種或多種活性成分?？衫玫那度胧浇M合物的實例包括聚合物質以及蠟。SGLT2抑制劑還可以是微囊化形式，如果適當?shù)脑?，可包含一種或多種上述賦形劑。用于口服給予的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可包括本領域通常使用的惰性稀釋劑，例如像，水或其他溶劑、增溶劑以及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(具體地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、以及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化以及懸浮劑、甜味劑、調味劑、以及芳香劑。除了含有活性化合物外，懸浮液還可以含有懸浮劑如，例如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土(bentonite)、瓊脂、黃芪膠和其混合物。根據(jù)患者的年齡、體重、和病癥，連同給予途徑、劑型和養(yǎng)生法、和所希望的結果來調整給予的劑量。一般而言，可以給予以上所描述的劑型，其包含從約1至約1000mg/天的SGLT2抑制劑的量，優(yōu)選地從約2至約400mg/天，更優(yōu)選地2.5至約75mg/天，并且甚至更優(yōu)選地從2.5至約50mg/天。在一方面，使用5或10mg/天。劑型可以按單一劑量或每天1至4次的分次劑量進行給予。除非另外指明，在此列出的用于方法中的SGLT2抑制劑的劑量和劑型披露于整個申請中所討論的各種專利和申請中，將這些專利和申請以其全文結合在此。本領域的技術人員將認識到，在給予時治療效果所需的藥物的量將一定會隨所選的試劑、病癥的性質和嚴重性以及經(jīng)歷治療的哺乳動物的不同而不同，并且最終由醫(yī)生進行指導處理。此外，藥物的個人劑量的最優(yōu)數(shù)量和間隔將由所希望的治療效果的性質和程度、給予的形式、途徑和位點，被治療的具體患者來確定，而且這種最適條件可以由常規(guī)技術確定。還應理解，最適療程，例如所既定的給藥次數(shù)可以由本領域技術人員使用常規(guī)療程確定測試來確定?？捎糜诒景l(fā)明中的化合物的SGLT2抑制劑活性可以通過使用如下列出的測定系統(tǒng)來確定。SGLT2活性測定使用標準分子生物學技術，通過從人類腎mRNA反轉錄和擴增來克隆人類SGLT2的mRNA序列。將cDNA序列穩(wěn)定地轉染到CHO細胞中，并且對克隆體的SGLT2活性進行測定，基本上如賴安(Ryan)等人，1994，“HK-2：正常成人腎的無限增殖化近端小管上皮細胞系(HK-2:animmortalizedproximaltubuleepithelialcelllinefromnormaladulthumankidney)”國際腎臟期刊(KidneyInternational)45:48-57所描述的?；旧先缳嚢?Ryan)等人所描述的，在以下限定的情況下，對克隆選擇的細胞系中的SGLT2活性的抑制進行評估。在F-12營養(yǎng)混合液(Ham氏F-12；GIBCO，長島，NY)、10％胎牛血清、300μg/ml遺傳霉素和青-鏈霉素中，使細胞在96孔板中生長2-4天，生長至75,000或30,000個細胞/孔。在細胞覆蓋時，將細胞用pH7.4的10mMHepes/Tris、137mMN-甲基-D-葡糖胺、5.4mMKCl、2.8mMCaCl2、1.2mMMgSO4洗滌兩次。然后在37℃下，在pH7.4的10mMHepes/Tris、137mMNaCl、5.4mMKCl、2.8mMCaCl2、1.2mMMgSO4中，用10μM[14C]AMG、和10μM抑制劑(最終DMSO＝0.5％)孵育細胞1.5h。用冰預冷的包含0.5mM根皮苷的1XPBS淬滅攝取測定，并且然后將細胞用0.1％NaOH裂解。在添加MicroScint閃爍液后，允許將細胞搖動1小時，并且然后將[14C]AMG在TopCount閃爍計數(shù)器上進行量化。對照組在用NaCl和不用NaCl的情況下進行。針對EC50值的確定，在適當?shù)捻憫秶鷥?nèi)，在2個對數(shù)間隔上使用10種抑制劑濃度，并且將一式三份的板在板間進行平均化。賴安(Ryan)等人。ω-3脂肪酸和SGLT-2抑制劑的組合在一方面，提供了SGLT-2抑制劑和ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個實施例中，該SLGT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈、恩格列凈、BI-44847、TS-071、托格列凈、LX-4211、DSP-3235、ISIS-SGLT2Rx和YM543。在另一個實施例中，該SLGT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈、恩格列凈、BI-44847、TS-071、托格列凈、LX-4211、DSP-3235、ISIS-SGLT2Rx、YM543和埃格列凈。在另一個實施例中，該SGLT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在另一個實施例中，該SGLT-2抑制劑選自下組，該組由以下各項組成：達格列凈、坎格列凈和伊格列凈。在另一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸。在另一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸或酯存在的ω-3脂肪酸。在另一個實施例中，該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種ω-3羧酸；在一個實施例中，該ω-3羧酸組合物是以來提供的。在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括ω-3脂肪酸酯例如乙酯的混合物。在另一方面，該ω-3脂肪酸組合物包括高度純化的EPA-EE(例如按重量計>90％的EPA-EE，例如>95％的EPA-EE、例如至少98％的EPA-EE)。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物是作為或或這些的任一個生物等效形式來提供的。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物是以或其生物等效形式來提供的。在一方面，該ω-3脂肪酸組合物是以或其生物等效形式來提供的。除非上下文另有要求，應當將在此提及的依碳酸瑞格列凈理解為可以應用至任何其他前藥，或瑞格列凈本身。應當理解，當ω-3脂肪酸組合物在此被描述為處于游離羧酸形式、或作為一種乙酯時，這意指其為組合物中的主要形式，并且并不排除小比例的處于另外形式的組合物，例如主要存在于乙酯組合物中的羧酸、或存在于羧酸或乙酯組合物中的甘油三酯形式。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產(chǎn)品例如的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產(chǎn)品(例如)的組合，該SGLT-2抑制劑選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如)的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品的組合，該OM3-EE產(chǎn)品是例如和或這些的任一個的生物等效形式。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如)的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品的組合，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如和或這些的任一個的生物等效形式。在在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品的組合，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品的組合，該OM3-EE產(chǎn)品是例如和或這些的任一個的生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如)的組合。在本發(fā)明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如以或或其生物等效形式來提供的。根據(jù)每種組分的標準給藥方案，本發(fā)明組合的兩種組分可以順序地或在一天中的不同時間給予。在一方面，它們被一起給藥，例如都在早上給藥。以口服劑型方便地給予該組合的每種組分。例如，將達格列凈以片劑、以2.5mg、5mg或10mg的達格列凈的劑量方便地進行給予，并且OM3-CA組合物是以膠囊方便地進行給予，優(yōu)選的是如此前所描述的包衣膠囊。在某些實施例中，每天給予至少約2g的OM3-CA組合物。在一些實施例中，每天給予至少約3g的OM3-CA組合物。在某些實施例中，每天給予至少約4g的OM3-CA組合物。在某些實施例中，每天給予至少約1g的OM3-CA組合物。典型地，以多個單位劑型給予該OM3-CA，例如以上所描述的那些。因此，在某些實施例中，每天給予至少2個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA組合物。在不同的實施例中，每天給予至少3個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA。在具體實施例中，每天給予至少4個單位劑型，每個單位劑型包括1g的OM3-CA。在一方面，在以上實施例中，該OM3-CA組合物是以來提供的。在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列凈和1g、2g或4g的OM3-CA的組合。在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列凈和1g、2g或4g的或其生物等效形式的組合。在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列凈和1g、2g或4g的的組合。在另一方面，提供了5mg或10mg的達格列凈和2g或4g的的組合。在另一方面，提供了10mg的達格列凈和4g的的組合。適當?shù)兀詥蝹€片劑給予10mg達格列凈，并且以4個1g的膠囊給予4g的方便的是，這總共五個劑型可以一起給予(但是單獨吞食)，例如所有的都是在早上給予。適合的包含ω-3乙酯的組合物劑量列于和或其非注冊銷售形式的商業(yè)藥品說明書、處方信息和/或標簽中。例如，可以將和可以各自按照4g/天的劑量使用。在一方面，提供了2.5mg、5mg或10mg的達格列凈和高達4g的或其生物等效形式的組合。在另一方面，提供了4g的或其生物等效形式和10mg達格列凈的組合。在另一方面，可以將如以上描述的多個單位劑型有效地在劑量藥盒中包裝在一起，以增加使用的便利性和患者的依從性。在某些實施例中，該劑量藥盒是瓶子。在其他實施例中，多個劑型包裝于泡罩包裝中，多個泡罩包裝可任選地被包裝在盒子或其他外殼中。典型地，無論是在瓶中或在一個或多個泡罩包裝內(nèi)，該多個單位劑型足夠30天、60天、或90天的給藥。因此，在其中該單位劑型是膠囊的選定的實施例中，該膠囊封裝了大約1克的如在此上文描述的藥物組合物，該劑量藥盒包括30、60、90、120、150、180、240、270、300、330或360個此類膠囊。劑量藥盒還包括30、60或90片的達格列凈。在不同的實施例中，該多個單位劑型是在惰性氣體(例如氮氣或稀有氣體)中進行包裝的，或是在真空下包裝的。在另一方面，本發(fā)明的組合可以按固定劑量的組合(即以單一劑型)存在。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合來用作藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產(chǎn)品的組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-CA產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合來用作藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合來用作藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合來用作藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品的組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如或或這些的任一個的生物等效形式。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品的組合來用作藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合來用作藥物。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合來用作藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了達格列凈和OM3-CA產(chǎn)品的組合來用作藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產(chǎn)品的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-CA產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合來用于用作治療NAFLD和/或NASH的藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了一種SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合來用作藥物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如以或或其生物等效形式來提供的。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如或或這些的任一個的生物等效形式。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如以或或其生物等效形式來提供的。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了達格列凈和OM3-CA組合物的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了達格列凈和的組合，以用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產(chǎn)品的組合，例如或其生物等效形式，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA產(chǎn)品的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-CA產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如或或這些的任一個的生物等效形式。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如或或其生物等效形式。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了達格列凈和OM3-CA組合物的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在本發(fā)明的另一方面，提供了達格列凈和的組合，以用作一種用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物，其中該受試者并非患有糖尿病或患有糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基于他們的NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH(基于受試者脂肪變性分數(shù)、小葉炎癥分數(shù)和氣球樣變分數(shù)，可任選地結合受試者纖維化分期分數(shù))的藥物。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物，其中該受試者具有正常的或基本上正常的膽道功能。在一方面，正?；蚧旧险５哪懙拦δ苁腔谑茉囌叩膲A性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于治療NASH的藥物，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；或等于或大于1的脂肪變性分數(shù)；或等于或大于1的小葉炎癥分數(shù)；或等于或大于1的氣球樣變分數(shù)；或等于或大于1的纖維化分數(shù)。在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數(shù)方面特別有效，并且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。因此，在一方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的組合，以用作一種用于降低受試者體內(nèi)肝臟脂肪的藥物，其中該用途包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病和并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者，給予該組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS所評估的)。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于降低受試者體內(nèi)肝臟脂肪的藥物，其中該用途包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病和并且診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者，給予該組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS所評估的)。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的藥物。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且降低血漿甘油三酯水平的藥物。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用作一種用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，用作一種用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且減少細胞死亡和/或氣球樣變的藥物。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在對其有需要的受試者中減少肝臟脂肪以及減輕肝臟炎癥。在一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在超重的(其BMI為>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)、并且還可任選地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪。在一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在超重的(其BMI為>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)、并且還可任選地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且降低血漿甘油三酯水平。在一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在超重的(其BMI為>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)、并且還可任選地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且提高血漿EPA和/或DHA水平。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在超重的(其BMI為>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)、并且還可任選地被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且減少肝細胞死亡和/或氣球樣變。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在對其有需要的受試者中停止肝纖維化的進展。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，在已經(jīng)被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中，用于停止NAFLD和/或NASH的進展，該停止進展包括給予該組合并且由此導致該受試者肝臟的纖維化的進展停止。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合并且由此導致受試者體重的降低。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH，該治療包括給予該組合并且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。在另一方面，提供了一種有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合，以用于患有NASH的受試者中逆轉或消退NASH，其中通過組織病理學評價來診斷該受試者的NASH狀況。在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯，和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中ω-3脂肪酸可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在)。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯，和有效劑量的OM3-CA組合物。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品，例如或其生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-CA產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯和有效劑量的ω-3脂肪酸組合物，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如或其生物等效形式。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如或或這些的任一個的生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)。在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-CA組合物。在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中ω-3脂肪酸可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA組合物，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-CA產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且是例如或其生物等效形式。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該OM3-EE產(chǎn)品是例如或或這些的任一個的生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的SGLT-2抑制劑和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，該二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品是例如或其生物等效形式。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在另一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品，來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在一方面，提供了用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括通過向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的達格列凈和有效劑量的來降低溫血動物肝臟中的脂肪積累。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括選擇患有或疑似患有NASH的受試者(其中該受試者并非患有糖尿病或患有糖尿病)，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于臨床和組織病理學診斷選擇患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于NAFLD活性分數(shù)、可任選地結合纖維化分期分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于NAFLD活性分數(shù)、可任選地結合纖維化分期分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA組合物。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于NAFLD活性分數(shù)、可任選地結合纖維化分期分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于NAFLD活性分數(shù)、可任選地結合纖維化分期分數(shù)選擇之前被診斷為患有II型糖尿病、患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予達格列凈和或其生物等效形式。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括基于受試者的脂肪變性分數(shù)、小葉炎癥分數(shù)和氣球樣變分數(shù)、可任選地結合受試者的纖維化分期分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一個另外的方面，提供了用于治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括選擇患有或疑似患有NASH的受試者(其中該受試者具有正?；蚧旧险５哪懙拦δ?，并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。在一方面，正?；蚧旧险５哪懙拦δ苁腔谑茉囌叩膲A性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的達格列凈、以及有效劑量的或其生物等效形式；并且從而改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予有效劑量的達格列凈、以及有效劑量的或其生物等效形式；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予有效劑量的達格列凈、以及有效劑量的或其生物等效形式；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA組合物；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予有效劑量的達格列凈、以及有效劑量的或其生物等效形式；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此改善所述受試者的脂肪變性病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；或等于或大于1的脂肪變性分數(shù)；或等于或大于1的小葉炎癥分數(shù)；或等于或大于1的氣球樣變分數(shù)；或等于或大于1的纖維化分數(shù)。在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數(shù)方面特別有效，并且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。因此，在一方面，提供了用于減少受試者體內(nèi)的肝臟脂肪的方法，該方法包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者；給予有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS評估的)。在一方面，提供了用于減少受試者體內(nèi)的肝臟脂肪的方法，該方法包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者；給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS評估的)。在一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并降低血漿甘油三酯水平的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并提高血漿EPA和/或DHA水平的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在另一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并減少細胞死亡和/或氣球樣變的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在另一方面，提供了用于減少對其有需要的受試者的肝臟脂肪并減輕肝臟炎癥的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病、超重的(其BMI>25)并且已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一方面，提供了用于在超重的(其BMI>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且可任選地還已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并降低血漿甘油三酯水平的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一方面，提供了用于在超重的(其BMI>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且可任選地已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并提高血漿EPA和/或DHA水平的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在另一方面，提供了用于在超重的(其BMI>25)、已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且可任選地已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并減少肝細胞死亡和/或氣球樣變的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在另一方面，提供了用于停止對其有需要的受試者的肝纖維化的進展的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在另一方面，提供了用于在已經(jīng)被診斷為患有NAFLD或NASH的受試者中停止NAFLD和/或NASH的進展的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合并且由此導致受試者肝纖維化的進展停止。在另一方面，提供了用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合并且由此導致受試者體重的降低。在另一方面，提供了用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的方法，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合并且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。在一個另外的方面，提供了治療對其有需要的受試者的NASH的方法，該方法包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；并且給予有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯，以及有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)；并且由此改善所述受試者的脂肪變性和小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；或等于或大于1的脂肪變性分數(shù)；或等于或大于1的小葉炎癥分數(shù)；或等于或大于1的氣球樣變分數(shù)；或等于或大于1的纖維化分數(shù)。在另一方面，提供了用于逆轉或消退患有NASH的受試者的NASH的方法，其中已經(jīng)通過組織病理學評價診斷了該受試者的NASH狀況，該方法包括給予有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且例如被提供為或或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈的)與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和的組合在制造用于治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在另一方面，提供了SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯和ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包括DHA(處于游離酸、酯、甘油三酯或磷脂形式)并且例如被提供為或或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈，例如是達格列凈。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑和OM3-CA組合物的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈和OM3-CA組合物的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了達格列凈和的組合在制造用于減少人類肝臟中脂肪積累以治療NAFLD和/或NASH的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的藥物中的用途，其中該受試者并非患有糖尿病或患有糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物中的用途。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基于NAFLD活性分數(shù)，可任選地結合纖維化分期分數(shù))的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH(基于受試者的脂肪變性分數(shù)、小葉炎癥分數(shù)和氣球樣變分數(shù)，可任選地結合受試者的纖維化分期分數(shù))的藥物中的用途。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療患有或疑似患有NASH的受試者的NASH的藥物中的用途，其中該受試者具有正?；蚧旧险５哪懙拦δ堋Ｔ谝环矫?，正?；蚧旧险５哪懙拦δ苁腔谑茉囌叩膲A性磷酸酶(ALP)和膽紅素水平來確定的。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性、氣球樣變和/或小葉炎癥病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：基于受試者的NAFLD活性分數(shù)選擇患有或疑似患有NASH的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少2分來改善所述受試者的NAFLD活性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善所述受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了有效劑量的OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；給予該組合；并且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。適當?shù)卦谶@方面，該SGLT-2抑制劑是選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。在這方面的一個實施例中，該SGLT-2抑制劑是達格列凈。在這方面的一個實施例中，該需要治療的受試者已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇受試者，該受試者之前被診斷為患有II型糖尿病，具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；給予該組合；并且由此以至少1分來改善該受試者的脂肪變性分數(shù)，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于治療NASH的藥物中的用途，其中該治療包括：選擇具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)的受試者；確定受試者的ALP和血清膽紅素水平；給予該組合；并且由此改善所述受試者的脂肪變性病癥，同時受試者的纖維化分期分數(shù)沒有惡化。在一些方面中，選擇患有或疑似患有NAFLD和/或NASH的受試者包括選擇以下的受試者，該受試者具有大于或等于5的NAFLD活性分數(shù)；或等于或大于1的脂肪變性分數(shù)；或等于或大于1的小葉炎癥分數(shù)；或等于或大于1的氣球樣變分數(shù)；或等于或大于1的纖維化分數(shù)。在一個具體的方面，用ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的治療在改善受試者脂肪變性分數(shù)方面特別有效，并且在減少肝臟脂肪方面同樣也特別有效。因此，在一方面，提供了有效劑量的OM3-CA組合物和有效劑量的SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體或其前藥酯的組合在制造用于減少受試者體內(nèi)的肝臟脂肪的藥物中的用途，包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者；給予該組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS評估的)。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于減少受試者體內(nèi)的肝臟脂肪的藥物中的用途，包括選擇已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者；給予該組合；并且由此以至少15％(例如至少20％，例如至少25％)降低肝臟脂肪含量(如通過MRI或MRS評估的)。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的藥物中的用途。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式和有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并降低血漿甘油三酯水平的藥物中的用途。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物中的用途。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病并且被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且減少細胞死亡和/或氣球樣變性的藥物中的用途。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在對其有需要的受試者中降低肝臟脂肪并減輕肝臟炎癥的藥物中的用途。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且任選地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪的藥物中的用途。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且任選地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且降低血漿甘油三酯水平的藥物中的用途。在一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(如通過MRI或MRS評估的，>5.5％)并且任選地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且提高血漿EPA和/或DHA水平的藥物中的用途。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在已經(jīng)被診斷為患有肝臟脂肪升高(正如通過MRI或MRS評估>5.5％)并且任選地還被診斷為患有II型糖尿病的超重(具有>25的BMI)的受試者體內(nèi)減少肝臟脂肪并且減少肝細胞死亡和/或氣球樣變性的藥物中的用途。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在對其有需要的受試者中使肝纖維化的進展停止的藥物中的用途。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在已經(jīng)被診斷為NAFLD或NASH的受試者中在制造用于停止NAFLD和/或NASH的進展的藥物中的用途，所述治療包括給予該組合并且由此導致受試者肝臟的纖維化進展的停止。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物中的用途，所述治療包括給予該組合并且由此導致受試者體重的降低。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在患有或疑似患有NASH的受試者中治療NASH的藥物中的用途，所述治療包括給予該組合并且由此導致受試者的胰島素敏感性的提高。在一些實施例中，該受試者顯示出膽汁的無阻礙或正常排泄，未患肝臟損傷，未展現(xiàn)出肝功能異常，顯示出直接膽紅素的正常水平，不具有膽道疾病，或者該受試者具有處于早期的膽道疾病。在一些實施例中，該受試者不患有選自下組的病癥，該組由以下各項組成：酒精性肝損傷、藥物性肝損傷、慢性活動性肝炎、肝硬化和肝癌。在一些方面，該受試者并不具有家族性脂肪肝病史。在其他方面，該受試者具有與脂肪肝疾病的風險增加相關聯(lián)的一種或多種遺傳多態(tài)性。在其他方面，該受試者具有家族性脂肪肝病史。在一些方面，基于明確的NASH的組織病理學診斷，患者被診斷為患有NASH。在另一方面，提供了有效劑量的或其生物等效形式與有效劑量的達格列凈的組合在制造用于在患有NASH的受試者中逆轉或消退NASH的藥物中的用途，其中通過組織病理學評價來診斷該受試者的NASH狀況。在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人已經(jīng)被診斷為患有II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在另一方面，有待用以上組合進行治療的人還未被診斷為患有II型糖尿病。在一個另外的方面，有待用以上組合進行治療的人是沒有展現(xiàn)出糖尿病癥狀并且具有低于11.1mmol/L的血糖水平、具有低于7mmol/L的空腹血糖水平的那些；或在口服葡萄糖耐量試驗期間具有低于11.1mmol/L的2小時血糖水平的那些。在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人患有胰腺外分泌功能不足(除NAFLD和/或NASH之外)。在一個另外的方面，有待被治療的人患有胰腺外分泌功能不足和II型糖尿病(除NAFLD和/或NASH之外)。在這些方面的特定實施例中，有待被使用的ω-3脂肪酸組合物是OM3-CA組合物，例如被提供為或其生物等效形式。在一方面，有待用以上ω-3脂肪酸組合物和SGLT-2抑制劑的組合進行治療的人例如通過使用FEC測試已經(jīng)被診斷為患有胰腺外分泌功能不足(除NASH之外)。在一個另外的方面，有待被治療的人例如通過使用FEC測試已經(jīng)被診斷為患有胰腺外分泌功能不足、并且還患有II型糖尿病(除NASH之外)。在這些方面的特定實施例中，有待被使用的ω-3脂肪酸組合物是OM3-CA組合物，例如被提供為或其生物等效形式。在以上方面中(組合、用途和方法)，該SGLT-2抑制劑和ω-3脂肪酸組合物便利地各自以單位劑形存在。便利地，該SGLT-2抑制劑是以本領域中已知為適合劑量的劑量水平(例如由關于糖尿病治療的監(jiān)管機構所批準的劑量)處于片劑的形式。便利地，該ω-3脂肪酸組合物是處于油的形式并且被配制在一個或多個膠囊中，例如如上文所述的硬或軟明膠膠囊，并且處于本領域已知的劑量水平，例如約1g到4g，特別是2g到4g的ω-3脂肪酸組合物。便利地，該ω-3脂肪酸組合物被配制為各含有大致一克的活性成分的膠囊，從而給予多個膠囊而獲得所要求的劑量。在以上組合、用途組合、用途和方法中，有效劑量的達格列凈應當被理解為表示由監(jiān)管局(例如USFDA)批準上市的任何劑量，如5mg或10mg。在以上組合、用途組合、用途和方法中，有效劑量的應當被理解為表示1g、2g、或4g，特別是由USFDA批準的2g和4g的劑量，更特別地是4g。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含：a)包含SGLT-2抑制劑或其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、或其前藥酯的單位劑型；b)包含ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列凈的單位劑型；b)包含OM3-CA(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列凈的單位劑型；b)包含OM3-EE(例如或或這些的任一個的生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈的SGLT-2抑制劑的單位劑型；b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在一個另外的方面，提供了成套藥盒，其包含a)包含達格列凈的單位劑型；b)包含二十碳五烯酸乙酯(例如或其生物等效形式)的單位劑型；以及，任選地，c)用于在NAFLD和/或NASH的治療中使用的說明。在另一方面，來自在如實例1、1A和1B中描述的效果II研究中對次要變量的分析結果指示，與達格列凈的組合在治療NASH上是有效的。與其他藥劑的組合患有諸如NAFLD和/或NASH的心血管病癥的患者可需要除了本發(fā)明的組合之外的藥物治療。例如，可能需要用于改善血糖控制的一種或多種另外的藥劑(即，抗糖尿病藥劑)。在另一個實例中，可能需要另外的用于控制脂質水平的藥劑，例如他汀或其他降脂藥劑。因此，在一個另外的方面，提供了SLGT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物(其中該ω-3脂肪酸組合物包含一種或多種ω-3脂肪酸，所述脂肪酸可以作為酸、酯、磷脂或鹽存在)以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-CA以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-CA以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了達格列凈與或其生物等效形式以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑與二十碳五烯酸乙酯(例如或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了SGLT-2抑制劑(選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈)與二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(諸如或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了達格列凈與OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。在一個另外的方面，提供了達格列凈與二十碳五烯酸乙酯(例如或其生物等效形式)、以及另外的抗糖尿病藥劑和/或另外的用于控制脂質水平的藥劑的組合。此類其他組合可以適當?shù)卦谝陨厦枋龅闹委煼椒ê陀猛局惺褂?。適合的用于在本發(fā)明的聯(lián)合給藥中使用的另外的抗糖尿病藥劑包括但不限于，雙胍類(例如，二甲雙胍或苯乙雙胍)、糖苷酶抑制劑類(例如，阿卡波糖或米格列醇)、胰島素(包括胰島素分泌促進劑或胰島素增敏劑)、美格列奈類(meglitinides)(例如，瑞格列奈)、磺脲類(例如，格列美脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、雙胍/格列本脲組合(例如，格列本脲二甲雙胍片)、噻唑烷二酮類(例如，曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激動劑類、PPAR-γ激動劑類、PPARα/γ雙重激動劑類、糖原磷酸化酶抑制劑類、脂肪酸結合蛋白抑制劑類(aP2)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以及其他的GLP-1受體激動劑。其他適合的噻唑烷二酮類包括但不限于，MCC-555(披露于美國專利號5,594,016，三菱化學株式會社(Mitsubishi))、法格列扎(faraglitazar)(GI-262570，葛蘭素威康公司(Glaxo-Wellcome))、恩格列酮(CP-68722，輝瑞公司(Pfizer))、達格列酮(CP-86325，輝瑞公司(Pfizer))；伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/強生(Johnson&Johnson))、瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501，(JPNT/法瑪西亞普強(Pharmacia&Upjohn))、來格列酮(rivoglitazone)(R-119702，三共(Sankyo)/WL)、利拉魯肽(liraglutide)(NN-2344，Dr.Reddy/NN)、以及(Z)-1,4-雙-4-[(3,5-二氧代-1,2,4-噁二唑-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，山之內(nèi)制藥株式會社(Yamanouchi))。PPAR-α激動劑類、PPAR-γ激動劑類以及PPARα/γ雙重激動劑類的實例包括但不限于，莫格列扎(muraglitazar)、培利格列扎(peliglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)AR-HO39242(阿斯利康公司(AstraZeneca))、GW-501516(葛蘭素威康公司)、KRP297(杏林默克公司(KyorinMerck))，以及由村上(Murakami)等人披露于“新穎的胰島素增敏劑用作過氧化物酶體增殖的共配體-活化的受體α(PPARα)和PPARγ，PPARα活化對朱克肥胖大鼠的肝臟中的異常脂質代謝的作用”(ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation-ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma.EffectonPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats)《糖尿病》(Diabetes)47,1841-1847(1998)；WO01/21602以及在美國專利號6,414,002和美國專利號6,653,314中的那些，將其披露通過引用以其全文結合在此，采用了如在其中提出的劑量。在一個實施例中，如在這些引證文獻中優(yōu)選指定的這些化合物在本文中優(yōu)先使用。適合的aP2抑制劑包括但不限于在1999年9月7日提交的美國申請序列號09/391,053、以及在美國專利號6,548,529中披露的那些，將其披露通過引用以其全文結合在此，采用了如在其中提出的劑量。其他適合的美格列奈類包括那格列奈(諾華公司(Novartis))或KAD1229(PF/桔井公司(Kissei))。在另一個實施例中，本發(fā)明進一步提供了一種或多種另外的抗糖尿病藥劑的聯(lián)合給藥，其中該另外的抗糖尿病藥劑是二甲雙胍。在本發(fā)明的一個另外的方面，提供了ω-3脂肪酸組合物(具體地提供為)、達格列凈和沙格列汀的適合于治療NASH的組合。適合的降脂藥劑包括HMG-CoA還原酶抑制劑，也稱為他汀類。適合的他汀類的實例包括瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀。其他適合的降脂藥劑包括PPARα-激動劑(貝特類(fibrates)，例如吉非貝齊(gemfibrozil))；膽汁酸螯合劑(消膽胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物甾烷醇，合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)以及尼克酸和類似物(煙酸和緩釋配制品)。實例1：關于在2型糖尿病患者中的肝臟脂肪含量，單獨使用和達格列凈以及二者組合使用：雙盲隨機安慰劑對照平行組12周研究；EFFECTII術語的縮寫與定義表本說明書中使用以下縮寫和專用術語。研究藥物-制備A型豬軟明膠膠囊，每個膠囊包含一克(1g)的PUFA組合物，該PUFA組合物包括游離酸形式的ω-3PUFA。將這些膠囊用尤特奇NE30-D進行包衣(贏創(chuàng)工業(yè)集團(EvonikIndustriesAG))。這項研究是雙盲隨機安慰劑對照平行組12周研究，以評估依泮瓦和達格列凈對具有肝臟脂肪變性(如用MRI所測量的，≥5.5％)的2型糖尿病的肝臟脂肪的影響。受試者將以1:1:1:1被隨機分配至安慰劑、依泮瓦4g、達格列凈10mg、或依泮瓦4g和達格列凈10mg的組合。患者將接受12周的治療。在第7周訪問以用來研究藥物和安全性監(jiān)測?？傃芯繒r長最大將是15周，并且在研究結束后，安全性隨訪將在1周內(nèi)進行。研究目的是探索依泮瓦和達格列凈的組合是否明顯地降低肝臟脂肪，連同探索對于葡萄糖控制依泮瓦和達格列凈之間是否存在相互作用。此外，這項研究的目的是探討依泮瓦和達格列凈對與肝炎和肝細胞損傷相關的其他參數(shù)的影響?！み@項研究的主要目的是使用MRI，與安慰劑比較，依泮瓦和達格列凈以及依泮瓦和達格列凈的組合對肝臟脂肪含量的影響?！ご我康氖茄芯繉εcNAFLD狀態(tài)相關的參數(shù)的影響，這些參數(shù)是例如血漿中轉氨酶、細胞角蛋白-18片段、葡萄糖、胰島素(HOMA-IR)、HbA1c、脂連蛋白、氧化應激生物標志物(例如，13-HODE)的水平連同炎癥參數(shù)像hsCRP和骨橋蛋白?！さ谌康氖茄芯肯啾扔隗w脂肪和內(nèi)臟脂肪變化(包括胰腺脂肪、脂蛋白，尤其是血漿甘油三酯連同DHA和EPA的水平)，對肝臟脂肪變化的影響?！け狙芯康奶剿餍缘哪康氖翘接懴啾扔谂c依泮瓦的組合，單獨使用達格列凈對血糖控制(空腹血糖值和胰島素、口服葡萄糖耐量和HbA1c)的影響?！さ诙€探索性的目的是探討與在基線狀態(tài)的肝臟脂肪橫向相關的參數(shù)，以建立一種可以預測肝臟脂肪變性的算法(NAFLD篩選研究)。將產(chǎn)生兩種不同的分數(shù)：1)肝臟脂肪變性分數(shù)，以用于基于臨床可測量的變量來檢測肝臟脂肪變性。“GP分數(shù)”。2)肝臟脂肪變性分數(shù)，以用于基于一組擴展的變量(包括遺傳學、代謝組學、和蛋白質組學)來檢測肝臟脂肪變性?！皩W術分數(shù)”針對本研究，每個受試者應當符合所有的入選標準并且不符合任何排除標準。針對研究的入選，受試者應滿足以下標準：1.在任何研究特定程序之前提供知情同意。2.≥40歲并且≤75歲的男人或女人，具有適合的靜脈用來插管或反復靜脈穿刺。3.具有如通過MRI所評估的≥5.5％的肝臟脂肪含量。4.在沒有血糖降低療法或在穩(wěn)定的二甲雙胍和/或磺酰脲療法時的2型糖尿病。5.具有≥25并且≤40kg/m2的體重指數(shù)(BMI)。6.愿意保持目前生活方式，包括活動水平。如果滿足任何以下排除標準，那么受試者不應當進入該研究：1.介入研究的計劃和/或執(zhí)行(適用于阿斯利康公司人員和/或研究現(xiàn)場的人員)2.本研究的之前的參加。3.在最近28天期間內(nèi)，參與了另一個調查產(chǎn)品的臨床研究。4.任何MRI是忌用的情況下的病癥，例如，但不限于，具有起搏器或患有幽閉恐怖癥。5.任何臨床重大疾病或障礙的歷史或存在(如在第1次訪問所發(fā)現(xiàn)的)，在調查者看來，這些可使受試者由于參加該研究而處于危險中，或影響結果或受試者參加該研究的能力。6.在第一次給予調查產(chǎn)品的4周內(nèi)，任何臨床上的重大疾病、內(nèi)科手術或外科手術或創(chuàng)傷。7.ω-3脂肪酸、乙酯或魚的不耐受。8.對達格列凈或任何其他的SGLT2抑制劑或片劑中的任何其他物質的不耐受或過敏。9.在第1次訪問的4周內(nèi)，使用達格列凈或任何其他SGLT2抑制劑。10.篩選時eGFR<60mL/min/1.73m2(腎臟疾病飲食修正方程(ModificationofDietinRenalDiseaseequation)(利維(Levey)，等人.1999)11.使用胰島素或GLP-1療法或其他OAD而不是二甲雙胍或磺酰脲。12.具有HbA1c>9％(＝86mmol/mol)或<6.5％(＝48mmol/mol)的2型糖尿病。13.在從第1次訪問的6周內(nèi)，或在本研究期間，使用魚油、其他包含EPA或DHA的補充劑、或EPA和/或DHA的強化食品。14.持續(xù)減肥飲食(低熱量飲食)或使用減肥劑，除非在篩選前的至少3個月已經(jīng)停止該飲食或治療，并且該受試者在篩選前的3個連續(xù)月期間已經(jīng)具有穩(wěn)定的體重(+/-3kg)。15.在從研究開始的1個月內(nèi)，并且直至研究結束的研究期間，使用亞麻仁、紫蘇子、大麻、螺旋藻、或黑醋栗油。16.如調查者所判斷的，在臨床化學、血液學或尿液分析結果方面的任何臨床上明顯的異常。17.基于篩選時所獲得的評估的NAFLD纖維化分數(shù)升高(≥-1.455)。*)18.近期的藥物濫用或酗酒史(在過去12個月中)。酗酒被定義為>14次飲酒/周(1次飲酒＝35cl啤酒、14cl葡萄酒、或4cl烈性酒)，或由調查者進行判斷。19.在研究期間懷孕、哺乳或計劃懷孕的婦女，或不使用可接受的避孕措施的具有生育潛力的婦女。如果婦女不是用外科方法不育的或自末次月經(jīng)不到一年的，那么該婦女被認為是具有生育潛力的。20.任何其他病癥，調查者認為該病癥將干擾受試者提供知情同意、遵守研究指導的能力，或該病癥可能混淆研究結果的闡釋或使受試者處于不合理的風險。21.在篩選的一個月內(nèi)捐獻血漿，或在第1次訪問之前的3個月期間或在研究期間的任何>500mL的獻血/失血。*)在線分數(shù)計算器：http://nafldscore.com/<-1.455：不存在顯著纖維化的預測因子(F0-F2纖維化)≤-1.455至≤0.675：不確定的分數(shù)>0.675：存在顯著纖維化的預測因子(F3-F4纖維化))最多在隨機分配(第2次訪問)前的14天，將進行篩選訪問(第1次訪問)。在篩選時，對同意的受試者進行評估以確保他們最初符合合格標準。不符合這些標準的受試者不得被招募進該研究中。在這次訪問中所作的評估的量是廣泛的，并且包括同意程序，包括人口統(tǒng)計特征、臨床評價、MRI、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的病史，和如研究計劃中所指出的取樣。潛在地，第1次訪問必須進行超過兩天，以在邏輯上完成MRI、面談、說明、知情同意和包括OGTT的空腹血漿樣品。在第2次采訪時，將對篩選評估結果進行評估，以確?；颊叻虾细駱藴?。一旦這些都符合，那么該患者將被隨機分配，并且將給予研究藥物。在這次訪問中，將進行如在研究計劃中所提到的取樣。然后患者將接受12周的治療。在開始提供研究藥物治療(第3次訪問)后6周，該患者將回到診所。在這次訪問中，進行安全性監(jiān)測(包括登記AE并且取樣)。在另外的6周后，將停止該治療并且該患者將返回診所(第4次訪問)。在這次訪問中，進行安全性監(jiān)測(包括登記AE并且如在研究計劃中所提到的進行取樣)。此外，該訪問將包括臨床評價、MRI、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)、和功效性取樣。在第4次訪問后的1周內(nèi)，通過電話進行安全性隨訪聯(lián)系(第5次訪問)。將登記潛在的AE。如果已經(jīng)觀察到任何實驗室安全性信號，并且在研究期間不能解決，那么該訪問需要在診所進行，并且將采取額外的安全性樣品以便跟進這些信號?？梢赃x擇額外后來的時間點。該患者將在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時進行MRI掃描。主要目的是使用磁共振成像(MRI)調查肝臟脂肪。使用了基于狄克遜(Dixon)的技術的MRI，這是由于它具有比磁共振波譜(MRS)更高的精確度來評估肝臟脂肪含量。主要變量是按如下計算的肝臟脂肪(％)：肝臟脂肪*100/(肝臟脂肪+肝水)。還將測量肝臟體積，來調查總肝臟脂肪含量：總肝臟脂肪(l)＝肝臟脂肪(％)*肝臟體積。ω-3FA(卡比爾(Kabir)等人，美國臨床營養(yǎng)學期刊(AmJClinicalNutrition)，2007,86,1670-1679)和達格列凈(博林德(Bolinder)等人，臨床內(nèi)分泌學與代謝雜志(JournalofclinicalEndocrinologyandMetabolism)，2012,97,1020-1031；博林德(Bolinder)等人，糖尿病、肥胖與代謝(Diabetes,ObesityandMetabolism)，2014,16,159-169)的治療已經(jīng)顯示出降低體脂含量。因此，將進行全身MRI，以評估總脂肪量和無脂肪組織。還將測量胰臟脂質含量(％)和大小。還將從基于狄克遜(Dixon)的MRI技術來評估使用MRI的內(nèi)臟脂肪量和皮下脂肪體積。使用L4/L5界面作為解剖學參照，將在腹部進行成像。內(nèi)臟和皮下脂肪量將以升給出。所有的調查將在患者仰臥的情況下，在1.5T場強的臨床MRI掃描儀上進行。分別在第1次訪問(篩選)、第2次訪問(隨機分配)和第4次訪問(停止治療)時，將采取用來評估脂質-和葡萄糖-參數(shù)的樣品。還將分析與口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)有關的血漿中的胰島素、葡萄糖和NEFA水平。在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時，將采取用來評估脂質、脂質吸收和氧化應激的樣品。在第1次訪問(篩選)和第4次訪問(停止治療)時，將采取用來評估炎癥、氧化應激、膽堿代謝和細胞死亡的樣品。僅在第1次訪問(篩選)時，采取用來評估代謝組學和蛋白質組學的樣品。僅在第1次訪問(篩選)時，采取用來評估鐵-參數(shù)和維生素D的樣品。將在第1次和4次訪問時完成口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。所有的血漿樣品將從插入肘前靜脈的導管處采取。將進行體格檢查并且其包括以下評估：全身狀況、呼吸、心血管和腹部。將使用單一劑量的4g依泮瓦和10mg達格列凈。隨機分配將以1:1:1:1的方式進行，并且因此將會出現(xiàn)：-1/4的人群每日一次接受依泮瓦4g。-1/4的人群每日一次接受達格列凈10mg。-1/4的人群每日一次接受依泮瓦4g和達格列凈10mg。-1/4的人群接受安慰劑膠囊和片劑。所有的藥物都是每日一次在早上攝取。在對數(shù)尺度上，使用一種線性混合效應模型，以治療和時間為固定效應并且患者作為隨機效應，對肝臟脂肪含量的主要結果變量進行分析。所得的對數(shù)差異(肝臟脂肪含量)將被回轉換為幾何平均比率，并且表現(xiàn)為在95％置信區(qū)間(CI)和相關p值下，從基線的平均百分比變化的差異。為了符合評價依泮瓦與達格列凈組合相比于其兩種組分的作用的主要目的，將使用鄧尼特(Dunnett’s)統(tǒng)計測試策略來控制總1型錯誤率在5％。針對第二、第三、和探索性的終點，沒有多重性的調整。針對第二和第三終點，將進行類似的統(tǒng)計分析。針對近似正態(tài)分布的變量，數(shù)據(jù)將在原始尺度上進行分析，并且結果將被呈現(xiàn)為從基線平均變化的絕對差異。不同變量的分布將確定是否將在分析之前進行數(shù)據(jù)轉換。將進行主要終點的靈敏度分析，來評估任何缺失數(shù)據(jù)的影響。實例1b在以上方案的變化中，EFFECTII可以如以上實例1中所描述的進行，但是具有以下修改的情況(其中剩余細節(jié)以上所述)。主要目的這項研究的主要目的是在具有肝臟脂肪含量升高(被定義為>5.5％(通過MRI評估))的2型糖尿病的雙盲治療的12周結束時，關于肝臟脂肪含量(％)的降低，相比于安慰劑，評估和達格列凈的組合的功效。次要目的這項研究的次要目的是在具有肝臟脂肪含量升高(被定義為>5.5％(通過MRI評估))的2型糖尿病的雙盲治療的12周結束時，關于肝臟脂肪的減少，評估和達格列凈的組合、單獨的單獨的達格列凈以及安慰劑之間的相對功效。探索性目的探索性目的是評估和達格列凈的組合、單獨的和單獨的達格列凈，相比于安慰劑，對表示氧化應激、和炎癥和/或細胞死亡的肝臟相關參數(shù)的影響。探索性目的是評估依泮瓦和達格列凈的組合、單獨的依泮瓦、和單獨的達格列凈，相比于安慰劑，對體脂含量(例如內(nèi)臟和皮下脂肪以及胰腺脂肪含量(％))、肝內(nèi)流體擴散、血漿脂質水平、脂蛋白以及總DHA和EPA的影響。本研究的探索性目的是調查組合的達格列凈和單獨的和單獨的達格列凈，相比于安慰劑，對血糖控制(例如，空腹血糖值和HbA1c)的影響。探索性目的是調查血漿脂肪酸組成的變化以及增加DHA和EPA對肝臟脂肪和血漿甘油三酯的治療影響。探索性目的是分析關于肝臟脂肪積累的遺傳多態(tài)性。另一個探索性目的是建立可以預測脂肪肝的算法，其基于截面數(shù)據(jù)(“NAFLD篩選研究”)。入選標準針對研究的入選，患者應滿足以下標準：1.在任何特定研究程序之前提供知情同意。2.≥40歲并且≤75歲的男人或女人，具有適合的靜脈用來插管或反復靜脈穿刺。3.具有如通過MRI所評估的>5.5％的肝臟脂肪含量。4.根據(jù)WHO標準以診斷為2型糖尿病至少6個月。2型糖尿病的診斷可基于以下各項：-2型糖尿病醫(yī)學記錄的先前文檔和/或-抗高血糖藥物和/或飲食的治療和/或-隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7mmol/L或HbA1c≥48mmol/mol(6.5％)。5.抗糖尿病治療：穩(wěn)定的(即>1個月)二甲雙胍和/或磺酰脲或非藥理學治療。6.針對沒有伴服磺酰脲的患者：在第1次訪問時，HbA1c≥48并且≤80mmol/mol(≥6.5％并且≤9.5％)。針對伴服磺酰脲的患者：在第1次訪問時，HbA1c≥53并且≤80mmol/mol(≥7.0％并且≤9.5％)。7.具有≥25并且≤40kg/m2的體重指數(shù)(BMI)。排除標準如果滿足下列任何排除標準，那么患者不應當進入該研究：8.介入研究的計劃和/或執(zhí)行(適用于阿斯利康公司人員和/或研究現(xiàn)場的人員)9.之前隨機分配到本研究中10.在最近28天期間內(nèi)，參與了另一個調查產(chǎn)品的臨床研究。11.任何MRI是忌用的情況下的病癥，例如，但不限于，具有起搏器或患有幽閉恐怖癥。12.任何臨床重大疾病或障礙的歷史或存在(如在第1次訪問所發(fā)現(xiàn)的)，在調查者看來，這些可能使患者由于參加該研究而處于危險中，或影響結果或患者參加該研究的能力。13.1型糖尿病的診斷或體征(例如，陽性胰島抗體的歷史)14.在篩選時，肌酐清除率<60mL/min(Cockcroft-Gault公式)。15.嚴重肝損傷和/或肝功能明顯異常，其被定義為天冬氨酸轉氨酶(AST)>3x的正常值上限(ULN)和/或丙氨酸轉氨酶(ALT)>3xULN16.總膽紅素>2.0mg/dL(34.2μmol/L)17.ω-3脂肪酸、乙酯或魚的不耐受。18.對達格列凈或任何其他的SGLT2抑制劑或片劑中的任何其他物質的不耐受或過敏。19.在第1次訪問前的近4周內(nèi)，使用達格列凈或任何其他的SGLT2抑制劑。20.在第1次訪問前的近4周內(nèi)，使用胰島素或GLP-1療法或其他口服抗糖尿病藥(OAD)而不是二甲雙胍或磺酰脲。21.在從第1次訪問的4周內(nèi)，或在該研究期間，使用魚油，其他包含EPA或DHA的補充劑，或EPA和/或DHA的強化食品。22.持續(xù)減肥飲食(低熱量飲食)或使用減肥劑，除非在篩選前的至少3個月已經(jīng)停止該飲食或治療，并且該患者在篩選前的3個連續(xù)月期間已經(jīng)具有穩(wěn)定的體重(+/-3kg)。23.在從研究開始的1個月內(nèi)，并且直至研究結束的研究期間，使用亞麻仁、紫蘇子、大麻、螺旋藻、或黑醋栗油。24.如調查者所判斷的，在臨床化學、血液學或尿液分析結果方面的任何臨床上明顯的異常。這包括肝病的體征而不是NAFLD的體征，該體征進一步促使基于臨床判斷的研究或治療。25.近期的藥物濫用或酗酒史(在過去12個月中)。酗酒被定義為>14次飲酒/周(1次飲酒＝35cl啤酒、14cl葡萄酒、或4cl烈性酒)，或由調查者進行判斷。26.在研究期間懷孕、哺乳或計劃懷孕的婦女，或不使用可接受的避孕措施的具有生育潛力的婦女。如果婦女不是用外科方法不育的或自末次月經(jīng)不到一年的，那么該婦女被認為是具有生育潛力的?？山邮艿谋茉蟹椒ㄊ牵航M合的(包含雌激素和孕激素)與抑制排卵相關的激素避孕(口服的、陰道內(nèi)的、透皮的)，與抑制排卵(口服的、陰道內(nèi)的、透皮的)相關的單純的黃體酮激素避孕，宮內(nèi)節(jié)育器，子宮內(nèi)的激素釋放系統(tǒng)，雙邊輸卵管阻塞和輸精管切除術配合。27.任何其他病癥，調查者認為該病癥將干擾患者提供知情同意、遵守研究指導的能力，或該病癥可能混淆研究結果的闡釋或使患者處于不合理的風險。28.在篩選的一個月內(nèi)捐獻血漿，或在訪問之前的3個月期間或在研究期間的任何>500mL的獻血/失血。將在第2次訪問時而不是在第1次訪問時進行OGTT測試。在患者已經(jīng)服用研究藥物14天之后，將進行電話聯(lián)系(第3次訪問)以監(jiān)測他們的包括糖尿病參數(shù)的總體狀態(tài)，以驗證是否有任何低血糖或高血糖的體征。因此，相比于以上給出的方案細節(jié)，隨后的訪問編號增加了1。主要的假設是關于肝臟脂肪降低(％)的與安慰劑的三對兩兩的比較。具體地，將同時測試以下假設：H0CP:μC-μP，H0EP:μE-μP，H0DP:μD-μP。(C＝依泮瓦+達格列凈；D-達格列凈；P＝安慰劑；E＝依泮瓦)將使用FAS(全分析集)進行主要結果變量的分析。基于從肝臟脂肪含量(％)基線的變化，在自然對數(shù)尺度上，將使用一種線性混合效應模型，以治療和分類因子(基線肝臟脂肪含量≤/>8％)為固定效應，并且患者作為隨機效應項，來分析這些主要假設。所得的對數(shù)差異(肝臟脂肪含量)將被回轉換為幾何平均比率，并且表現(xiàn)為在95％置信區(qū)間(CI)和相關p值下，從基線的平均變化的差異。為了符合評估依泮瓦和達格列凈的組合相比于安慰劑的作用的主要目的，將使用針對3個多重比較的具有鄧奈特(Dunnett)α調整的5％雙側顯著性檢驗。次要假設是關于肝臟脂肪含量(％)降低的在C、E、D、和P之間的所有兩兩比較：H0CE:μC-μE，H0DE:μD-μE，H0CD:μC-μD。使用FAS，將使用在主要變量分析中的相同的方法和程序來分析基于從肝臟脂肪含量(％)基線變化的次要假設。為了滿足次要目的，我們進行如下操作：如果在三個主要假設中至少有一個是被拒絕的，那么用杜克(Tukey)法進行在C、E和D之間的所有兩兩比較，該杜克法針對具有5％的總I型錯誤率的3個多重比較進行了調整。a可以在2天內(nèi)進行篩選訪問(第1次訪問)，尤其是在單獨的一天考慮MRI檢查。如果肝臟脂質>5.5％，并且如果滿足入選和排除標準，那么患者將被隨機分配。b安全性隨訪的電話會議?？梢酝ㄟ^研究護士完成。第6次訪問優(yōu)選是在第5次訪問的1周后進行。c體重，身高(僅為篩選時的身高)，腰圍和臀圍。通過生物阻抗得出的全身體脂含量。dSMBG-血糖的自我監(jiān)測。還包括U-酮的評估。訪問將由護士電話聯(lián)系。eMRI評估-參見5.1.1部分。第5次訪問的MRI需要在治療結束前完成，即，在第5次訪問前一天。針對該MRI的可接受窗最多至第5次訪問前6天。f應當從被插入的進入肘前靜脈的導管采取血漿樣品-在75g的口服葡萄糖負荷后-15、0、30、60和120min。g治療訪問(第5次訪問)的結束可以在2天內(nèi)進行，尤其是在采取空腹樣品的前一天考慮MRI檢查。IP的最后一次給藥是在空腹取樣(包括OGTT)的前一天。h如果已經(jīng)觀察到實驗室的安全性信號并且在研究期間并沒有解決，那么將在研究結束后采取額外的安全性樣品，還可以選擇額外的之后的時間點。研究后的最終血液采樣的時間安排將由研究醫(yī)師確定。如果因安全原因需要(調查人員酌情決定)，還可以進行實驗室樣品之外的其他評估。i只有P-葡萄糖、S-胰島素、S-C-肽、B-HbA1cj將獲得血液-和尿液樣品。參加下表3kSAE將從知情同意的時間起開始記錄。AE將從第2次訪問(隨機分配)起記錄。表3實驗室評估(采集A-F)實例1b研究方案的進一步修改如下：在全分析集中，在自然對數(shù)尺度上，將使用一種線性混合效應模型，分析％脂肪肝的主要和次要連續(xù)結果變量。在自然對數(shù)尺度上，該模型將被擬合為在第12周時從％肝臟脂肪基線的變化，其以治療、％肝臟脂肪基線的自然對數(shù)(≤/>8％)和合格狀態(tài)(之前或之后的方案修改編號2)為固定效應、并且以中心/網(wǎng)站為為隨機效應項。將使用具有5％的總Ⅰ型錯誤率的鄧尼特(Dunnett’s)多重檢驗過程測試主要假設，該總Ⅰ型錯誤率針對3個多重比較進行調整。在拒絕主要分析的三個假設中的至少一個的條件下，將使用具有5％的總Ⅰ型錯誤率的杜克(Tukey’s)多重測試過程進行次要假設測試，該總Ⅰ型錯誤率針對3個多重比較進行調整。樣品量被降低至每組n＝20。針對主要假設，將進行以下假設測試：H0CP:μC-μP＝0H0EP:μE-μP＝0H0DP:μD-μP＝0針對次要假設，將進行以下假設測試：H0CE:μC-μE＝0H0DE:μD-μE＝0H0CD:μC-μD＝0實例2：臨床前研究研究目的：研究在患有非酒精性脂肪性肝炎的VCU小鼠中，與ω-3脂肪酸依泮瓦組合的五種不同SGLT2抑制劑對逆轉NASH的影響。主要目的：確定在NASH小鼠模型中，與四種不同SGLT2抑制劑組合的依泮瓦對降低NAFLD活性分數(shù)(NAS)的功效。模型：VCUNASH小鼠模型。飲食：與果糖和葡萄糖結合的高脂肪并且高膽固醇飲食治療：將通過每日管飼法給予藥物。管飼容積不超過3mL/kg(60-70μL/近似體重20-25g小鼠)。設計：每種情況下尾靜脈或隱靜脈血樣最大將是100μl/小鼠。讀出參數(shù)：1)在第0、8、12和16周的體重2)在第0、8、12和16周的食物攝取量(每籠；n＝3/組)3)在第0、12和16周的血漿總膽固醇和甘油三酯4)在第0、和16周的脂蛋白譜(如果可能的話膽固醇、甘油三酯和磷脂)5)在第0和16周，作為LCAT活性的間接量度的血漿游離膽固醇/酯化膽固醇6)在第0、8、12和16周的ALT和AST水平。7)血漿PK：在第1天和第16周的DHA和EPA水平8)在第4、8、12和16周的血漿CK189)第16周的肝活檢w組織學10)血漿參數(shù)：HbA1c、果糖胺、P-葡萄糖、ALT、AST11)在處死時的肝臟重量和肝臟脂質含量(FC、CE和TG，磷脂，針對EPA和DHA的FFA譜)12)在第3周收集糞便(2*48h，每籠，n＝6/組)，以用于在AZ時進行彈量熱分析。并未進行如上所述的臨床前研究。相反，進行了實例3和4中所描述的臨床前研究。實例3-臨床前研究2在小鼠DIO-NASH模型中，單獨的或組合的SGLT-2抑制劑和依泮瓦對代謝參數(shù)和肝臟病理分數(shù)的影響主要目的：在脂肪肝疾病和NASH(DIO-NASH)的飲食誘導肥胖的小鼠模型中，確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對包括纖維化分期(治療后對治療前)的NAFLD活性評分(NAS)的影響。次要目的：a.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對通過(組織)化學分析所評估的終末肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的影響。b.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對通過生物化學分析所評估的終末肝臟甘油三酯和膽固醇含量的影響。c.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對食物和水的攝取量、體重(BW)和身體組成的影響。d.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對血糖穩(wěn)態(tài)(空腹血糖(BG))的影響。e.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對血漿胰島素水平的影響。f.確定單獨地或組合地使用SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈和ω-3化合物依泮瓦的6周治療對血漿中的丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平的影響。g.針對PK分析采集終末血漿。h.針對生物標志物分析采集終末血漿。i.針對總重量采集終末肝臟，并且處理用于組織學、(生物)化學和基因表達分析(可任選的)，以及脂質類測量。j.針對重量和可任選的基因表達分析，收集脂肪組織堆(附睪的和內(nèi)臟的/腸系膜的)。研究大綱第-28周開始DIO-NASH誘導第-3周NAFLD/NASH篩選，預活檢和組織學第-6天分類和隨機分配第-5天EchoMRI掃描第0天第一次給藥第36天EchoMRI掃描第38天4hBG、血漿胰島素、TC、TG第42天終止終末血漿和尸體檢查材料和方法動物在5周的年齡時，從法國讓維耶(JanVier)購買了C57Bl/6J雄性小鼠。在馴化和飲食誘導期間，在12:12光暗循環(huán)下(從0400-1600h的光)，在控溫條件下(22℃±1℃；50％±10％的相對濕度)，每籠容納五只小鼠。在整個研究期間，小鼠能隨意使用NASH飲食(DIO-NASH)(D09100301，研究飲食)(40％脂肪(18％反式脂肪))、40％碳水化合物(20％果糖)和2％膽固醇)。動物在實驗前持續(xù)28周一直在食用該飲食。此外，給予子組的動物正常飼料(Altromin1324，伯格頓(Brogaarden))，以將它們包括作為一個瘦型對照組(瘦型飼料(LEAN-CHOW))。在術后恢復和研究期間，動物將被單獨安置。在研究期間將每天記錄一次BW。在研究期間將每周記錄一次24h食品和水的攝取量。DIO-NASH誘導、分類、隨機分配和基線監(jiān)測在DIO-NASH飲食誘導期間，將每月監(jiān)測一次BW。在飲食誘導的25周后，針對肝臟纖維化和脂肪變性進展獲得肝活檢，所述肝臟纖維化和脂肪變性進展是通過組織化學分析、以及包括纖維化分期和可任選的基因表達分析(參見以下)的隨后的NAFLD活性評分來評估的。在第-6天，根據(jù)纖維化水平(％膠原)，將動物分為治療組，隨后基于1)肝纖維化和2)BW隨機分配。此外，將分析肝臟脂肪變性(％脂質)。在第-5天，針對身體組成分析，EchoMRI掃描動物。研究小組將動物隨進分配為8+1個研究小組(n＝10)：給藥體積是5-20ml/kg(TBD)。給藥途徑是通過管飼法經(jīng)口服(PO)給藥。給藥頻率將是每天一次(QD)。第0天是給藥的第一天。對動物在下午2-4點之間給予一種或多種化合物和運載體。對動物給藥持續(xù)42天。最后的劑量將在終止的前一天給予(研究的第41天)。體重，食物和水的攝取量在研究期間，在給藥時，將每天記錄一次體重。在研究期間，食物和水的攝取量每周測量一次(24h攝取量)?；衔镏苽溽槍?ml/kg的給藥體積，分別將SGLT2抑制劑達格列凈、伊格列凈和坎格列凈以終濃度0.2mg/ml、0.6mg/ml和6mg/ml溶解于PBS中(可替代地10或20ml/kg(TBD))。ω-3化合物依泮瓦將提供于膠囊中(1g；近800mg的ω-3)。運載體將是橄欖油和PBS。將通過抽吸2個膠囊(近1600mg的ω-3)的含量來制備依泮瓦化合物，以用于溶解于13ml的橄欖油中，以針對給藥體積5ml/kg(可任選地10或20ml/kg(TBD))獲得近120mg/ml的終濃度。針對評估脂肪變性和纖維化水平的肝預篩選針對肝預篩選的活檢制備：在4％PFA中過夜存儲后，在自動化邁爾斯科學組織-TEKVIP組織處理器中，肝活檢物在石蠟中浸透過夜，并且隨后包埋在石蠟塊中。然后將這些進行修剪，并且在MicromHM340E切片機(賽默飛世爾(ThermoScientific))上切割一個5μm切片/活檢(用于天狼星紅染色)。此外，為了在有關組織學評估(包括纖維化分期的NAFLD活性分數(shù))的研究結束時，將預活檢與全肝進行比較，采取用于每個活檢的額外切片(參見以下內(nèi)容)。將5個切片(每個活檢一個)包埋到一個塊上，并且將兩個塊放置到一個載玻片上，給出了總共10個活檢切片/載玻片。使切片干燥過夜。為了評估肝臟脂肪變性和纖維化，將這些切片用天狼星紅進行染色，并且通過Visiomorph軟件進行分析(Visiopharm，哥本哈根，丹麥)。肝性脂肪變性和纖維化的預活檢評估將被描述為總面積的％。最終血糖和血漿取樣用于測量4h空腹BG的血樣將在研究的第38天采集。此外，將在研究的第38天獲得血漿，以用于確定4h空腹血漿胰島素、TC和TG。動物將從上午6點至上午10點禁食，并且隨后將從尾靜脈(通過剪斷)采集血樣用于血糖和血漿胰島素確定，并且從下頜下(臉頰)靜脈采集血樣用于血漿TC和TG分析。身體組成身體組成將在研究開始前在第-5天和在研究的第36天，通過無創(chuàng)性EchoMRI-900(EchoMRI，USA)進行分析。掃描儀測量脂肪和瘦肉組織質量。在掃描的過程中，將小鼠置于保持器(restrainer)中持續(xù)90-120秒。終止動物將在研究的第42天，以非空腹狀態(tài)終止。肝臟樣品的脂質類分析在尸體檢查時切除肝臟組織(近50mg)，并且快速稱重并且立即轉移至2-ml均化管，并且在液態(tài)氮中速凍。肝臟組織處理預研究活檢：在研究開始前的大約三周，從左側葉的遠端部分切除肝組織的楔形物(約100mg)，將其分成兩塊，并且立即置于4％低聚甲醛(2/3)中或RNAlater(1/3)中。終末肝組織：在治療6周后，采集全肝，稱重，并且切除來自左側葉的肝活檢物并且立即置于4％低聚甲醛(約100mg)、RNAlater(約50mg)中，并且將一塊(約100mg)采集到FastPrep管中并在液態(tài)氮中速凍。固定、包埋和切片：在4％磷酸鹽緩沖的甲醛(10％福爾馬林)中過夜固定后，在自動化邁爾斯科學組織-TEKVIP組織處理器中，肝活檢物在石蠟中浸透過夜，并且隨后包埋在石蠟塊中。將5個活檢物包埋在一個塊中。將這些進行修剪，并且在MicromHM340E切片機(賽默飛世爾(ThermoScientific))上切割四個5μm的切片/塊。將來自兩個不同的塊的一個切片置于一個載玻片上，給出總共10個活檢切片/載玻片。組織勻漿：將1mL5％NH-40/ddH2O溶液(ab142227，艾碧康(Abcam))添加至快速FastPrep管中。將管置于FastPrep勻漿器中并且搖動2x60秒。在勻漿化后，在加熱器中，將樣品緩慢加熱至80℃-100℃持續(xù)3分鐘。在冷卻至室溫后，重復該加熱步驟。使用微量離心機以最高速度將樣品離心2分鐘，以去除任何不可溶物質。將上清液儲存在-80℃下直至使用。NAFLD活性分數(shù)(NAS)和纖維化分期。針對NAS和纖維化分期的評估，將通過使用由克萊納(Kleiner)和其同事概述的臨床標準，從左側葉采集肝臟預活檢和終末肝組織(非酒精性脂肪肝疾病的組織學評分系統(tǒng)的設計與驗證，克萊納(Kleiner)等人，肝臟病學(Hepatology)41；2005)。NAS是脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變分數(shù)的總和：組織學：脂肪變性、氣球樣變性、炎癥和纖維化針對肝組織病理學篩選的活檢制備：為了評估肝性脂肪變性、氣球樣變性、纖維化和炎癥，將切片分別用H&E、天狼星紅、CK18(氣球樣變)和半乳凝素-3(巨噬細胞)進行染色，隨后用Visiomorph軟件分析(Visiopharm，哥本哈根，丹麥)。使用為特定目的而設計的方案，將肝性脂肪變性、纖維化或炎癥的活檢評估描述為總面積的百分比。HE染色：簡而言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟并且在一系列梯度乙醇中進行再水合。然后將切片在邁爾(Mayer’s)蘇木精(商品目錄號MHS802.5L，西格瑪奧德里奇(SigmaAldrich))中孵育5分鐘，在流動的自來水中洗滌5分鐘，并且然后在伊紅Y溶液中染色5分鐘(目錄號HT1102802.5L，西格瑪奧德里奇)。對載玻片水合，用Pertex進行封片，并且允許在掃描前干燥。天狼星紅：簡而言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟并且在一系列梯度乙醇中進行再水合。將載玻片在天狼星紅中染色1小時，并且在酸化的水中洗滌兩次。通過劇烈搖動載玻片來去除剩余的水。此后，將載玻片以三次更換100％乙醇進行水合，在二甲苯中進行清除，并且用Pertex進行封片，并且允許在掃描前干燥。CK18和半乳凝素-3免疫組織化學：將使用標準程序，應用商品CK18和半乳凝素-3抗體。簡言之，將石蠟包埋的切片在二甲苯中進行脫蠟并且在一系列梯度乙醇中進行再水合，之后在沸騰的tris-EGTA緩沖液(pH9)中或通過蛋白酶K處理進行抗原修復。在所有步驟之間，將切片在洗滌緩沖液(TBS+Tween20，TBS-T)中進行沖洗。將內(nèi)源過氧化物酶活性在1％H2O2中猝滅，隨后在包含5％正常豬血清、1％牛血清白蛋白、和0.2％Tween20的溶液中血清封閉。然后將切片與稀釋于血清封閉溶液中的第一抗體孵育1h，并且隨后與第二抗體孵育。將抗體信號使用易美遜(Envision)+HRP偶聯(lián)的聚合物系統(tǒng)(Dako)進行放大，并且使其在DAB溶液中可見，產(chǎn)生巨噬細胞的明顯的棕色染色。最后在阿佩里奧(Aperio)ScanscopeAT載玻片掃描儀中，將所有載玻片在20倍物鏡下數(shù)字化，以用于圖象分析?；瘜W：肝臟羥脯氨酸含量將50mg福爾馬林固定的肝組織在500μl水中進行勻漿化。添加500μl濃鹽酸，并且在120℃下將樣品水解3小時。將上清液轉移至96孔板，并且將這些孔過夜蒸干。通過膠原蛋白(目錄號MAK008，西格瑪奧德里奇)的酸性水解，通過羥脯氨酸殘基的比色測定來測量肝臟中的膠原蛋白總量。生物化學：肝甘油三酯和膽固醇含量肝臟勻漿中甘油三酯和膽固醇含量是使用具有商品化試劑盒(羅氏診斷產(chǎn)品公司(RocheDiagnostics)，德國)自動分析儀CobasC-111，根據(jù)制造商的說明書，以單一的測定來測量的。數(shù)據(jù)、報告、和統(tǒng)計評估除非另作說明，結果呈現(xiàn)為平均值±SEM(平均數(shù)標準誤差)。針對瘦型飼料對照與DIO-NASH運載體的比較，使用非配對的學生t檢驗或兩因素方差分析(two-wayANOVA)，進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評估。針對DIO-NASH組的比較，在適當情況下使用單因素或兩因素方差分析。在具有統(tǒng)計學顯著性的情況下，進行事后分析(鄧尼特(Dunnett)/邦弗朗尼(Bonferroni))(p<0.05被認為是顯著的)。結果這些研究結果示于圖1和圖2中。圖1顯示了單獨的達格列凈(B)、依泮瓦(C)、伊格列凈(E)、坎格列凈(G)，以及依泮瓦與達格列凈(D)、伊格列凈(F)和坎格列凈(H)的組合，與給定運載體(A)的對照組相比，對NAFLD活性分數(shù)的影響。通過克魯斯卡爾-瓦利斯非參數(shù)方差分析(Kruskal-Wallisnon-parametricANOVA)完成統(tǒng)計分析，隨后為將對照組與其他組進行比較的事后檢驗。<0.05的p值被認為是顯著的。克魯斯卡爾-瓦利斯檢驗的p值是<0.01，然而事后檢驗并不是顯著的。圖2顯示了單獨的達格列凈(B)、依泮瓦(C)、伊格列凈(E)、坎格列凈(G)，以及依泮瓦與達格列凈(D)、伊格列凈(F)和坎格列凈(H)的組合，與給定運載體(A)的對照組相比，對纖維化分期的影響。通過克魯斯卡爾-瓦利斯非參數(shù)方差分析(Kruskal-Wallisnon-parametricANOVA)完成統(tǒng)計分析，隨后為將對照組與其他組進行比較的事后檢驗。<0.05的p值被認為是顯著的?？唆斔箍?瓦利斯檢驗的p值是非顯著的(p＝0.4)。結果概述：·在研究結束時，依泮瓦、達格列凈或其組合對主要影響變量NAFLD活性分數(shù)或纖維化分期都沒有影響·比較基線和研究結束時的活檢，依泮瓦和組合降低了NAFLD活性分數(shù)·比較基線和研究結束時的活檢，達格列凈降低了纖維化實例4-臨床前研究3根據(jù)以下所描述的實驗計劃，進行進一步的臨床前小鼠研究：實驗計劃模型：VCU(弗吉尼亞聯(lián)邦大學(VirginiaCommenwealthUniversity))NASH小鼠模型；在開始藥理學治療前，近交C57bI6J/x129SI/SvlmJ，被提供了持續(xù)16周的高脂肪、高膽固醇、高果糖和高葡萄糖的飲食。治療：將通過每日管飼法給予藥物。管飼體積不會超過3mL/Kg。運載體將是橄欖油和水。依泮瓦和達格列凈將通過每日以一個注射器進行管飼法來給予。設計：前期：16周的高脂肪、高膽固醇、高果糖和高葡萄糖飲食，一周的運載體管飼。T＝0周：基于體重來匹配小鼠。將小鼠分成12只動物的4組。在開始積極治療4周前持續(xù)一周進行運載體管飼。組程序/周-1601234開始飲食X匹配X運載體管飼X處理XXXX重量(q周)XXXXXX血漿樣品X處死X血漿分析：a)肝系列(ALT和AST、ALP)b)脂質系列(總膽固醇和甘油三酯)c)血漿PK：總血漿脂肪酸組合物和達格列凈的水平d)葡萄糖和胰島素e)炎癥參數(shù)和氧化應激生物標志物結果這些研究結果示于圖3和圖4中。圖3：依泮瓦(Epa)、達格列凈(Dapa)、以及依泮瓦和達格列凈(Epa+Dapa)的組合對脂肪變性(A)、炎癥(B)、氣球樣變(C)的組織學評估和給出為NAFLD活性分數(shù)的這些評估總和(D)的影響。<0.05的p值被認為是顯著的。*p<0.05(與對照相比)圖4：依泮瓦(Epa)、達格列凈(Dapa)以及依泮瓦和達格列凈(Epa+Dapa)的組合對纖維化分期的組織學評估的影響。<0.05的p值被認為是顯著的。*p<0.05(與對照相比)結果概述：·依泮瓦降低了NAFLD活性分數(shù)，其中對脂肪變性具有顯著影響，并且具有影響氣球樣變的趨向·依泮瓦降低了纖維化分期·單獨的達格列凈沒有作用·達格列凈對單獨的依泮瓦沒有影響披露的一些方面包括：1.一種SGLT-2抑制劑與ω-3脂肪酸組合物的組合(其中該ω-3脂肪酸組合物包括一種或多種可以作為酸、酯、甘油三酯、磷脂或鹽存在的ω-3脂肪酸)。2.如在方面1中所述的組合，其中該ω-3脂肪酸組合物是以OM3-CA產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)來提供的。3.如在方面2中所述的組合，其中該SGLT-2抑制劑選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。4.如在方面3中所述的組合，其中該SGLT-2抑制劑是達格列凈。5.如在方面1中所述的組合，其中該ω-3脂肪酸組合物是以OM3-EE產(chǎn)品(例如或或這些的任一個的生物等效形式)來提供的。6.如在方面1中所述的組合，其中該ω-3脂肪酸組合物是以二十碳五烯酸乙酯產(chǎn)品(例如或其生物等效形式)來提供的。7.如在方面6中所述的組合，其中該SGLT-2抑制劑選自達格列凈、坎格列凈、依碳酸瑞格列凈、伊格列凈和恩格列凈。8.如在方面7中所述的組合，其中該SGLT-2抑制劑是達格列凈。9.一種用于治療NAFLD和/或NASH的方法，該方法包括向需要此類治療的溫血動物給予有效劑量的如方面1至8中任一項所描述的組合。10.如在方面1至8中任一項所描述的組合，用于用作藥物。11.如在方面1至8中任一項所描述的組合，用作一種用于治療NAFLD和/或NASH的藥物。12.如在方面11中所描述的組合，用于在診斷為患有II型糖尿病的人類中治療NAFLD和/或NASH。13.如在方面11或12中所描述的組合，用于在診斷為患有胰腺外分泌不足的人類中治療NAFLD和/或NASH。當前第1頁1 2 3