專(zhuān)利名稱(chēng)：乙烯基取代的脂肪酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
A.名稱(chēng)乙烯基取代的脂肪酸B.相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)是非臨時(shí)申請(qǐng)，要求于2008年5月1日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?61/049，649的優(yōu)先權(quán)，其全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。C.政府利益不適用D. K^ff^tij^W^^A (Parties to a Joint Research Agreement)E.通過(guò)參考結(jié)合的光盤(pán)上提交的材料ancorporation by Reference of Material submitted on a Compact Disc)F.背景1.發(fā)明領(lǐng)域不適用2.相關(guān)技術(shù)的描述一氧化氮(NO)是一種內(nèi)源產(chǎn)生的親脂性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其涉及血管穩(wěn)態(tài)的維持、 氧自由基反應(yīng)的調(diào)節(jié)、炎性細(xì)胞功能、翻譯后蛋白質(zhì)修飾和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。此外，一氧化 氮的衍生物表現(xiàn)出各別且獨(dú)特的藥理學(xué)性能，尤其是可介導(dǎo)生物分子例如不飽和脂肪酸的 氧化和硝化。各種反應(yīng)產(chǎn)生能協(xié)調(diào)靶分子的氧化、亞硝化和硝化的產(chǎn)物。例如，一氧化氮可與超 氧化物(O2-)反應(yīng)，得到過(guò)氧亞硝基陰離子(peroxynitrite) (0N00_)及其共軛酸，過(guò)氧亞硝 酸(0Ν00Η)，后者可經(jīng)歷均裂，形成二氧化氮(·Ν02)和羥基自由基(·0Η)。在某些情況下，生 物學(xué)條件可有利于0而0_與0)2的反應(yīng)，得到亞硝基過(guò)氧碳酸根(nitrosoperoxycarbonate， ONOOCO2-)，其通過(guò)均裂而快速產(chǎn)生· NO2和碳酸根(·αν)自由基或者通過(guò)重排而產(chǎn)生 Ν03_和C02。在炎癥期間，嗜中性粒細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶和血紅素蛋白例如肌紅蛋白和細(xì)胞色 素c催化H2A依賴(lài)性氧化，使亞硝酸根(NO2-)變成·Ν02，導(dǎo)致生物分子的氧化和硝化，這受 到催化性血紅素蛋白的空間分布的影響?！う?與&的反應(yīng)也可產(chǎn)生可用作亞硝化和硝化的 底物或反應(yīng)物的產(chǎn)物。例如，在稱(chēng)為“分子透鏡(molecular lens) ”效應(yīng)的過(guò)程中，· NO和 O2的小分子半徑、不帶電荷的特性和親脂性有助于這些物質(zhì)在生物膜中集中。由
溶解在疏水性細(xì)胞區(qū)室中所誘導(dǎo)的濃度增加，促進(jìn)了 ·Ν0與&的通常緩慢的反應(yīng)，得到N2O3 和隊(duì)04。最后，環(huán)境來(lái)源也產(chǎn)生作為光化學(xué)空氣污染和煙草煙霧的產(chǎn)物的·Ν02?！?NO2對(duì)脂肪酸的硝化可通過(guò)若干方法發(fā)生。例如，在基細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織炎性 病癥期間，· NO2可與膜和脂蛋白脂質(zhì)反應(yīng)。在體內(nèi)和體外兩種系統(tǒng)中，都已經(jīng)證明 而2通 過(guò)從雙烯丙型碳中奪取氫，形成亞硝酸和共振穩(wěn)定的雙烯丙型自由基，而引發(fā)多不飽和脂 肪酸的自由基鏈?zhǔn)阶匝趸?。取決于自由基環(huán)境，脂質(zhì)自由基物類(lèi)可與分子氧反應(yīng)，形成過(guò)氧 化氫自由基，其可進(jìn)一步反應(yīng)而形成脂質(zhì)氫過(guò)氧化物，然后形成氧化脂質(zhì)。在炎癥或缺血期 間，當(dāng)A水平較低時(shí)，脂質(zhì)自由基可在甚至更大程度上與· NO2反應(yīng)，產(chǎn)生多種硝化產(chǎn)物，包 括單硝化的、硝基羥基-脂肪酸加合物和二硝基-脂肪酸加合物?？赏ㄟ^(guò)奪取氫(hydrogenabstraction)、在雙鍵上直接加成· NO2,或者這兩者，而產(chǎn)生這些產(chǎn)物，而在某些情況下，所 形成的中間產(chǎn)物在這樣的反應(yīng)之后還可進(jìn)一步反應(yīng)。奪取氫導(dǎo)致雙鍵重排，形成共軛二烯； 然而，· NO2的加成維持了亞甲基被間斷的二烯構(gòu)型，得到單硝化的多不飽和脂肪酸。這種 安排類(lèi)似于由硝鏘離子(NO2+)所產(chǎn)生的硝化產(chǎn)物，硝鏘離子可由0N00-與血紅素蛋白反應(yīng) 或通過(guò)(X)2與0N00_反應(yīng)的二次產(chǎn)物而產(chǎn)生。多不飽和脂肪酸與酸化亞硝酸鹽(HNO2)的反應(yīng)可產(chǎn)生復(fù)雜的產(chǎn)物混合物(類(lèi)似 于與· NO2直接反應(yīng)而產(chǎn)生的那些)，包括形成維持雙烯丙型鍵排列的單硝化產(chǎn)物。NO2-的 酸化可產(chǎn)生不穩(wěn)定物質(zhì)HNO2,其與二次產(chǎn)物處于平衡，該二次產(chǎn)物包括隊(duì)03、· NO和· NO2, 所有這些都可參與硝化反應(yīng)。其中N02_暴露于低pH(例如<pH 4.0)的生理性和病理性狀 況，例示了該途徑作為脂肪酸硝化機(jī)制的關(guān)聯(lián)性。這的確可發(fā)生于內(nèi)體(endosomal)或吞 噬溶酶體酸化(phagolysosomal acidification)之后的胃室中，或者于缺血再灌注之后的 組織中。已經(jīng)證明，硝化亞油酸(LNO2)顯示出強(qiáng)烈的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，所述活性通常在 性質(zhì)上是抗炎的。合成LNO2可通過(guò)cAMP依賴(lài)性機(jī)制而抑制人血小板功能并通過(guò)非-cAMP、 非-cGMP-依賴(lài)性機(jī)制而抑制嗜中性粒細(xì)胞02_產(chǎn)生，鈣流入，彈性蛋白酶的釋放，CDllb表 達(dá)和脫粒。LNO2也可部分地通過(guò)cGMP依賴(lài)性機(jī)制而誘導(dǎo)血管舒張。總的說(shuō)來(lái)，來(lái)自合成脂 肪酸的這些數(shù)據(jù)推斷，脂肪酸的硝基衍生物(NO2-FA)代表了一類(lèi)新型脂質(zhì)衍生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 介質(zhì)。迄今為止，硝化脂肪酸的臨床檢測(cè)和結(jié)構(gòu)表征之間的差距限制了將NO2-FA衍生物定 義為生物學(xué)相關(guān)的脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介質(zhì)，其集中在· NO和氧化脂質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。G.發(fā)明概述本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案涉及包含非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥 學(xué)上可接受的鹽的化合物，所述脂肪酸具有與至少一個(gè)碳-碳雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電 子基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸可包含具有奇數(shù) 個(gè)碳的脂族鏈(aliphatic chain)，而在其它實(shí)施方案中，所述非天然存在的、不飽和或多 不飽和脂肪酸可包含具有5-23個(gè)碳的脂族鏈，或者在某些實(shí)施方案中，可包含具有5、7、9、 11、13、15、17、19、21或23個(gè)碳的脂族鏈。在另外的實(shí)施方案中，所述非天然存在的不飽和 或多不飽和脂肪酸可以是糖脂、甘油脂、磷脂和膽固醇酯。多個(gè)實(shí)施方案中所述的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可包括但不限于醛(-C0H)、?；?(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟 化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H) U0、2° 和3°銨基(-NR3+),或硝基(-NO2),其中R為氫、甲基或(2-(6烷基，而在具體的實(shí)施方案中， 所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可以是硝基(-NO2)。在某些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電 子基團(tuán)可位于所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上，而在 其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于所述非天然存在的、不飽和或多不飽 和脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上。在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán) 可位于所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。在某些實(shí)施 方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)可以是吸電子乙烯基或吸電子烯丙基。在 某些實(shí)施方案中，與一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈順式構(gòu)型，而在其它實(shí) 施方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈反式構(gòu)型。在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在Sp3手性/立構(gòu)中心(stereogenic center)可 呈現(xiàn)R的絕對(duì)立體化學(xué)，而在某些其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在SP3手性 /立構(gòu)中心可呈現(xiàn)S的絕對(duì)立體化學(xué)。在多個(gè)實(shí)施方案中，碳-碳雙鍵可出現(xiàn)在所述非天然存在的、不飽和或多不飽和 脂肪酸的脂族鏈的任何碳上。在某些實(shí)施方案中，所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂 肪酸可以是具有兩個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的脂肪酸，而在具體的實(shí)施方案中，所述一 個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)可以在兩個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的任何碳上。在某些 實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)可位于C-9、C-10、C-12、C-13或其組 合上。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)非碳-碳鍵，例如酯鍵、醚鍵和乙烯醚鍵，可在所 述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸的脂族鏈上被取代，而在其它實(shí)施方案中，所述 非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸，可還包含位于所述非天然存在的、不飽和或多不 飽和脂肪酸脂族鏈的任何碳上的除吸電子基團(tuán)外的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。在具體的實(shí)施方案中，具有一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述非天然存在的、不飽和 或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在其它 實(shí)施方案中，所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸，還可包含一種或多種稀釋劑、 填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化劑、緩沖劑、保 濕劑、增濕劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐劑或其組合，而在另外的其它實(shí)施方案中，可將還包 含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的具有一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述非天然存在的、不飽 和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，配制成例如固體劑、溶液劑、散劑、液體乳劑、 液體混懸劑、半固體劑或干粉劑。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案還包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基 團(tuán)的不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物，前提條件是所述與至少一 個(gè)雙鍵締合的吸電子基團(tuán)不是硝基(-NO2)。在某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂 肪酸可包括天然存在的脂肪酸或其衍生物，而在這樣的實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽 和脂肪酸可包含具有偶數(shù)個(gè)碳的脂族碳鏈。在具體的實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和 脂肪酸可包含具有4-M個(gè)碳的脂族碳鏈，而在其它實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂 肪酸包含具有12-18個(gè)碳的脂族碳鏈。在某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸 可以是例如ω-2、ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸以及其等價(jià)物和衍生物。 例如，在某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可以是亞麻酸、α-亞麻酸、二十碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亞油酸、Y-亞油 酸、二高-Y-亞油酸(dihomo-gamma-linoleic acid)、花生四烯酸、棕櫚油酸、油酸、芥酸 以及其等價(jià)物和衍生物，而在其它實(shí)施方案中，所述不飽和脂肪酸選自亞油酸、油酸、花生 四烯酸或其衍生物。在另外的其它實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可以是例如 糖脂、甘油脂、磷脂和膽留醇酯。在某些實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)可位于C-9、C-10、C-12、C_13或其 組合，而在其它實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可包含選自酯鍵、醚鍵、乙烯醚 鍵或其組合中的一個(gè)或多個(gè)非碳-碳鍵。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可以是例如醛(-C0H)、?；?-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化 烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺酰基(-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2°和3°銨基(-NR3+)，其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。在某些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多 個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。在其它實(shí)施方案 中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上， 而在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于不飽和或多不飽和脂肪酸的 碳-碳雙鍵的Y碳上。在還一些其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè) 可以是吸電子乙烯基或吸電子烯丙基。在某些實(shí)施方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈順式構(gòu) 型，而在某些實(shí)施方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈反式構(gòu)型。 在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在Sp3手性/立構(gòu)中心可呈R的絕對(duì)立體 化學(xué)，而在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在SP3手性/立構(gòu)中心可呈 S的絕對(duì)立體化學(xué)。碳-碳雙鍵在本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方案中可出現(xiàn)在所述天然存在的、不飽和或多不飽 和脂肪酸的脂族鏈的任何碳上。在某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可以是 具有兩個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的脂肪酸，而在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電 子基團(tuán)的至少一個(gè)可以在所述兩個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵中的任何碳上。在具體的實(shí)施方案中，具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述 不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，還可包括藥學(xué)上可接受的載體或賦形 劑。在某些實(shí)施方案中，具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述不飽和 或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，還可包括一種或多種稀釋劑、填充劑、崩解劑、 粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化劑、緩沖劑、保濕劑、增濕劑、增 溶劑、抗氧化劑、防腐劑或其組合，而在其它實(shí)施方案中，可將還包括藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑的具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述不飽和或多不飽和 脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，配制成固體劑、溶液劑、散劑、液體乳劑、液體混懸劑、半固 體劑或干粉劑。本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及用于治療病癥的方法，即通過(guò)將有效量的具有與至少 一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的 鹽給予需要治療的受試者，前提條件是所述吸電子基團(tuán)不是硝基(-NO2)。在這樣的實(shí)施方 案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)選自醛(-C0H)、?；?-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、 酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br、_1)、氟甲基(_CFn)、氟化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基 (-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3° 銨基(-NR3+)，其中 R為氫、甲基或C2-C6烷基。在某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可包含具有 12-18個(gè)碳的脂族碳鏈，而在其它實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可以是ω-2、 ω-3、ω-4、ω-5、ω-6、ω-7、ω-8或ω-9脂肪酸以及它們的等價(jià)物和衍生物。例如，在 某些實(shí)施方案中，所述不飽和或多不飽和脂肪酸可以是亞麻酸、α-亞麻酸、二十碳五烯 酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亞油酸、Y-亞油酸、二 高-Y -亞油酸、花生四烯酸、棕櫚油酸、油酸、芥酸和它們的等價(jià)物和衍生物。在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。在其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或 多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上，而在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸 電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。在具體的實(shí)施方案中， 所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)可以是吸電子乙烯基或吸電子烯丙基。在某些實(shí)施 方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈順式構(gòu)型，而在其它實(shí)施方 案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈反式構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中， 所述有效量可包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的不飽和或多不飽 和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不飽和或多不飽和脂肪酸碳-碳雙鍵的 α、β、Y碳上的吸電子基團(tuán)。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述病癥可以是但不限于動(dòng)脈狹窄、燒傷、高血壓、肥胖癥、神 經(jīng)變性性疾病、皮膚病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病、狼瘡、萊姆病(Lyme' s disease)、痛風(fēng)、膿毒病、高熱癥、潰瘍、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、病毒或細(xì)菌性感染、巨細(xì) 胞病毒、牙周病、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)病、肺病、慢性肺損傷、呼吸窘迫、肺部炎癥、肺纖維化、哮 喘、獲得性呼吸窘迫綜合征、煙草誘導(dǎo)性肺病(tobacco induced lung disease)、肉芽腫形 成、肝纖維化、移植物抗宿主疾病、術(shù)后炎癥、血管成形術(shù)后冠狀和周?chē)茉侏M窄、支架放 置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴細(xì)胞性白血病、腫瘤性疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣 硬化、心肌炎癥、銀屑病、免疫缺陷、彌散性血管內(nèi)凝血、系統(tǒng)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā) 性硬化、帕金森病(Parkinson，s disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)、腦脊 髓炎、水腫、炎性腸病、高IgE綜合征、癌轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)、過(guò)繼免疫治療、再灌注綜合征、放射性 燒傷和脫發(fā)。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及用于治療病癥的方法，所述方法包括將有效量的具有 一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的 鹽，給予需要治療的受試者。在某些實(shí)施方案中，所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂 肪酸可包含具有奇數(shù)個(gè)碳的脂族鏈。例如，在具體的實(shí)施方案中，所述非天然存在的不飽和 或多不飽和脂肪酸可包含具有5-23個(gè)碳的脂族鏈。在某些實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可包括但不限于醛(-C0H)、?；?(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化 烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2°和3°銨基(-NR3+)和硝基(-NO2),其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。在某些實(shí)施方案中， 所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。在 其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙 鍵的β碳上，而在另外的其它實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)可位于不飽和或多 不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。在另外的實(shí)施方案中，所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán) 的至少一個(gè)可以是吸電子乙烯基或吸電子烯丙基。在某些實(shí)施方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈順式構(gòu) 型，而在其它實(shí)施方案中，與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵可呈反式構(gòu)型。 在某些實(shí)施方案中，所述有效量可包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán) 的不飽和或多不飽和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不飽和或多不飽和脂 肪酸碳-碳雙鍵的α、β和Υ碳上的吸電子基團(tuán)。
在某些實(shí)施方案中，所述病癥可包括但不限于動(dòng)脈狹窄、燒傷、高血壓、肥胖癥、神 經(jīng)變性性疾病、皮膚病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病、狼瘡、萊姆病、痛風(fēng)、膿 毒病、高熱癥、潰瘍、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、病毒或細(xì)菌性感染、巨細(xì)胞病毒、牙周病、腎 小球腎炎、結(jié)節(jié)病、肺病、慢性肺損傷、呼吸窘迫、肺部炎癥、肺纖維化、哮喘、獲得性呼吸窘 迫綜合征、煙草誘導(dǎo)性肺病、肉芽腫形成、肝纖維化、移植物抗宿主疾病、術(shù)后炎癥、血管成 形術(shù)后冠狀和周?chē)茉侏M窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴細(xì)胞性白 血病、腫瘤性疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎癥、銀屑病、免疫缺陷、彌散性血管內(nèi)凝 血、系統(tǒng)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、腦脊髓炎、水腫、 炎性腸病、高IgE綜合征、癌轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)、過(guò)繼免疫治療、再灌注綜合征、放射性燒傷和脫 發(fā)。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，所述組合物可包含任何所述不飽和或多 不飽和脂肪酸，或者非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或任何一種本文所述脂肪酸 的藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。在某些實(shí)施方案中，這樣的藥物 組合物還可包含一種或多種稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性 溶媒、水溶性溶媒、乳化劑、緩沖劑、保濕劑、增濕劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐劑或其組合。在 其它實(shí)施方案中，所述藥物組合物可配制成例如固體劑、溶液劑、散劑、液體乳劑、液體混懸 劑、半固體劑或干粉劑。本發(fā)明的另外的其它實(shí)施方案包括用于制備具有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)的非天然 存在的不飽和或多不飽和脂肪酸的方法，所述方法包括例如以下步驟使不飽和脂肪酸與 汞鹽和硒化合物接觸，使由第一個(gè)步驟所得的中間體與提供吸電子基團(tuán)的試劑接觸，以及 使由第二個(gè)步驟所得的中間體與氧化劑反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，硒化合物可以是例如 PhSeBr, PhSeCl, PhSeO2CCF3^ PhSeO2H和PhkCN，而在其它實(shí)施方案中，汞鹽可以是例如 HgCl2、Hg(N03)2和Hg(0Ac)2。在多個(gè)實(shí)施方案中提供吸電子基團(tuán)的試劑可以是例如NaN02、 AgNO2 禾口 HSO2OH0本發(fā)明的另外的其它實(shí)施方案涉及用于制備具有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)的不飽和 脂肪酸的方法，所述方法可包括以下步驟將至少包含在一端具有吸電子基團(tuán)的脂族烴的 第一組分、至少包含在一端具有醛的脂族烴鏈的第二組分與堿合并在一起形成反應(yīng)混合 物，生成第一中間體，其中第一中間體包含與第二組分共價(jià)結(jié)合而形成烷烴的第一組分，并 且其中所述吸電子基團(tuán)形成第一官能團(tuán)，而由醛形成的羥基形成第二官能團(tuán)，然后在第一 中間體上進(jìn)行脫水反應(yīng)以生成烯烴。在某些實(shí)施方案中，第一組分的脂族烴和第二組分的 脂族烴的長(zhǎng)度可以是2-20個(gè)碳。在其它實(shí)施方案中，第一組分或第二組分中的一個(gè)在與 吸電子基團(tuán)或醛相反的一端還可包含與脂族烴共價(jià)結(jié)合的端基，并且其中所述官能團(tuán)不是 吸電子基團(tuán)或醛。在另外的其它實(shí)施方案中，官能團(tuán)可以是例如羧酸、碳水化合物、磷酸 酯、甘油酯和膽固醇酯，而在另外的其它實(shí)施方案中，第一組分或第二組分中的一個(gè)還包含 選自以下的官能化試劑磷葉立德、膦酸碳負(fù)離子、α -甲硅烷基碳負(fù)離子、二苯砜、金屬化 雜芳基烷基砜、鹵化物或擬鹵化物。具體實(shí)施方案的方法，包括將催化劑提供給反應(yīng)混合 物、第一中間體或其組合的步驟，而在某些實(shí)施方案中，催化劑可以是鈀催化劑。在多個(gè)實(shí) 施方案中，至少一個(gè)吸電子基團(tuán)可以是但不限于醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸 (-C00H)、酯(-COO 、鹵基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及1°、2°和3°銨基(-NR3+)和硝基(-NO2),其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。H.附圖
描述不適用I.發(fā)明詳述在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不限于所述的具體 過(guò)程、組合物或方法學(xué)，因?yàn)樗鼈兛勺兓?。也?yīng)當(dāng)理解的是，在描述中所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描 述具體形式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，并不意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán) 利要求書(shū)來(lái)限制。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的所有科技術(shù)語(yǔ)都具有與本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員所公知的相同含義。盡管在本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)踐或試驗(yàn)中，可使用類(lèi)似于或等同于 本文所述的任何方法與材料，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、設(shè)備和材料。都通過(guò)引用其整體將本 文所提及的所有出版物結(jié)合到本文中。本文的所有都不應(yīng)理解為承認(rèn)本發(fā)明由于先前發(fā)明 而無(wú)權(quán)先于這樣的公開(kāi)內(nèi)容。也必須注意的是，除非上下文另外明確指出，否則本文和所附權(quán)利要求書(shū)中所用 的單數(shù)形式“一個(gè)” “一種”和“所述”包括了復(fù)數(shù)形式。因此，例如，對(duì)于一種“細(xì)胞”是指 一種或多種細(xì)胞及其本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的等同物等。本文所用的術(shù)語(yǔ)“約”是指所用數(shù)字的數(shù)值的正或負(fù)10%。因此，約50%是指 45% -55%的范圍。“給予”當(dāng)與治療劑一起使用時(shí)，是指將治療劑直接給至靶組織內(nèi)或其上或者將治 療劑給予患者，由此使所述治療劑正面影響所靶向的組織。因此，本文所用的術(shù)語(yǔ)“給予”， 當(dāng)與硝化脂質(zhì)一起使用時(shí)，可包括但不限于通過(guò)例如靜脈內(nèi)注射系統(tǒng)地將硝化脂質(zhì)提供給 受試者，由此使治療劑到達(dá)靶組織?！敖o予”組合物可通過(guò)例如注射、口服給予、局部給予，或 通過(guò)這些方法與其它已知技術(shù)組合而實(shí)現(xiàn)。這種組合技術(shù)包括加熱、輻射、超聲波和使用遞 送劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括但不限于人和非人類(lèi)脊椎動(dòng)物，例如野生動(dòng)物、家畜 和農(nóng)畜。術(shù)語(yǔ)“改善”用于表示本發(fā)明改變將其所提供至、施用于或給予到的組織的特征和 /或物理屬性。術(shù)語(yǔ)“改善，，也與疾病狀態(tài)結(jié)合使用，使得當(dāng)疾病狀態(tài)被“改善”時(shí)，與疾病 狀態(tài)相關(guān)的癥狀或體格特征被減少、降低或消除。術(shù)語(yǔ)“抑制”包括給予本發(fā)明的化合物以預(yù)防癥狀的發(fā)生，減輕癥狀或消除疾病、 病癥或紊亂。對(duì)于“藥學(xué)上可接受的”，是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相
容并且對(duì)其接受者無(wú)害。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療劑”是指用于治療、對(duì)抗、改進(jìn)、預(yù)防或改善患者的不良病癥 或疾病的物質(zhì)。部分地，本發(fā)明的實(shí)施方案涉及對(duì)以下疾病的治療炎癥、肥胖相關(guān)疾病、代 謝病、心血管病、腦血管和神經(jīng)變性性疾病、癌癥或細(xì)胞異常增殖。組合物的“治療有效量”或“有效量”是經(jīng)計(jì)算能達(dá)到所需效果(即能抑制、阻斷或 逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的活化、遷移或增殖)的預(yù)定量。本發(fā)明的方法所涵蓋的活性視情況而定包括醫(yī) 學(xué)治療性和/或預(yù)防性治療。根據(jù)本發(fā)明給予以獲得治療性和/或預(yù)防性效果的化合物的 具體劑量，當(dāng)然，將按照病例的具體情況來(lái)確定，所述具體情況包括例如所給予的化合物、給藥途徑和所治療的病癥。然而，應(yīng)理解的是，所給予的有效量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況(包 括所治療的病癥、對(duì)所給予化合物的選擇、所選擇的給藥途徑)來(lái)確定，因此，上述劑量范 圍并不意圖以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物的治療有效量通常是這樣的量 當(dāng)以生理上可耐受的賦形劑組合物給予時(shí)，其足以在組織中達(dá)到有效的系統(tǒng)濃度或局部濃度。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“醫(yī)治”或“處理”是指治療性治療和預(yù)防性措施或預(yù)防 法，其中目標(biāo)是預(yù)防或減緩(減輕)不想要的生理病癥、紊亂或疾病，或獲取有益的或想 要的臨床結(jié)果。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，有益的或想要的臨床結(jié)果包括，但不限于緩和癥 狀；減輕病癥、紊亂或疾病的程度；穩(wěn)定(即不惡化)病癥、紊亂或疾病的狀態(tài)；延遲發(fā)作或 延緩病癥、紊亂或疾病的進(jìn)程；改善病癥、紊亂或疾病狀態(tài)；和緩解(無(wú)論是部分的還是全 部)，無(wú)論可檢測(cè)還是不可檢測(cè)的，或增強(qiáng)或改善病癥、紊亂或疾病。治療包括引起臨床上明 顯的應(yīng)答，而沒(méi)有過(guò)多水平的副作用。治療也包括與未接受治療的預(yù)期生存期相比，延長(zhǎng)生 存期。一般而言，術(shù)語(yǔ)“組織”是指聯(lián)合起來(lái)表現(xiàn)特定功能的類(lèi)似的特化細(xì)胞 (specialized cells)的任{可聚集體。本文提出的本發(fā)明實(shí)施方案通常涉及活性脂肪酸，且特別是活化的不飽和脂肪 酸。本文所用的“活性脂肪酸(activated fatty acid) ”是指具有與脂肪酸的飽和或不飽 和脂族鏈的碳共價(jià)結(jié)合的至少一個(gè)吸電子基團(tuán)的脂肪酸。這樣的活性脂肪酸可以被任何數(shù) 量的吸電子基團(tuán)、在烴鏈的任何位置編號(hào)上取代，而且這樣的吸電子基團(tuán)可以與或可以不 與碳-碳雙鍵締合。同樣，本文所述的活性脂肪酸可包含任何數(shù)量的雙鍵，其可與或可以不 與吸電子基團(tuán)締合。然而，在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，活性脂肪酸的至少一個(gè)雙鍵可與吸 電子基團(tuán)締合。在這樣的實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可在雙鍵上處于或者順式或者反式構(gòu)型 或者在SP3手性/立構(gòu)中心處于或者R或者S的絕對(duì)立體化學(xué)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中， 活性脂肪酸可具有一個(gè)吸電子基團(tuán)，而在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性脂肪酸可在沿著烴鏈的 多個(gè)位置上被多個(gè)吸電子基團(tuán)取代。盡管本發(fā)明的活性脂肪酸可具有位于沿著脂族碳鏈羧 基端碳至末端甲基(ω)之間的任何碳上的吸電子基團(tuán)，但是在某些實(shí)施方案中，吸電子基 團(tuán)可位于距離羧基端碳的約1個(gè)碳之內(nèi)和距離末端甲基的約1個(gè)碳之內(nèi)。在其它實(shí)施方案 中，吸電子基團(tuán)可位于羧基端碳和/或甲基端碳的約3個(gè)碳之內(nèi)，而在另外的其它實(shí)施方案 中，吸電子基團(tuán)可位于羧基端碳和/或甲基端碳的5個(gè)碳之內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可位于與活性脂肪酸的雙鍵直接連接的碳上，形 成“吸電子乙烯基”。這樣的乙烯基的吸電子基團(tuán)可以在雙鍵的任一側(cè)。本發(fā)明實(shí)施方案所 包含的脂肪酸在脂族烴鏈的任何碳上可具有一個(gè)或多個(gè)吸電子乙烯基，并且存在若干種方 式使不飽和脂肪酸可具有一個(gè)吸電子基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，活化的油酸(十八碳-9-烯 酸(ocatadecac-9-enoic acid))是在第6 (01 和第7 (01 個(gè)碳之間具有一個(gè)雙鍵(稱(chēng) 為“18:1”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在C-13或C-12上可具有吸電子基團(tuán)。在另一個(gè)示 例性的實(shí)施方案中，活性亞油酸(十八碳_9，12-二烯酸(0CtadeaC-9，12-dien0iC acid)) 是在第6 (C-13)和第7 (C-12)個(gè)碳之間和第9 (C-IO)和第10(C_9)個(gè)碳之間具有兩個(gè)雙鍵 (稱(chēng)為“18:2”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在C-9或C-IO或者C-12或C-13可具有吸電子 基團(tuán)。同樣，具有3、4、5、6或更多個(gè)雙鍵的其它多不飽和脂肪酸在任何雙鍵碳的任一位置(包括位置和吸電子基團(tuán)的所有可能的排列)上可具有一個(gè)吸電子基團(tuán)。在其它實(shí)施方案中，單或多不飽和脂肪酸可具有兩個(gè)吸電子基團(tuán)，而且存在若干 種方式使不飽和脂肪酸可具有兩個(gè)吸電子基團(tuán)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，活性油酸(十八 碳-9-烯酸)是在第6(C-13)和第7 0-12)個(gè)碳之間具有一個(gè)雙鍵(稱(chēng)為“18:1”)的18 碳、ω-6脂肪酸，其在C-13和C-12兩者上都可具有吸電子基團(tuán)。在另一個(gè)示例性的實(shí)施 方案中，活性亞油酸(十八碳-9，12-二烯酸)是在第6 (C-U)和第7 (C-U)個(gè)碳之間和第 9 (C-10)和第10(C-9)個(gè)碳之間具有兩個(gè)雙鍵(稱(chēng)為“18:2”)的18碳、ω-6脂肪酸，其在 C-9、C-10、C-12或C-13的任意兩個(gè)位置上可具有吸電子基團(tuán)，具有下列可能的排列C_9和 C—10、C-9 禾口 C—12、C-9 禾口 C—13、C-IO 禾口 C—12、C-IO 禾口 C—13，或 C—12 禾口 C—13。類(lèi)似于具有一個(gè)吸電子基團(tuán)或兩個(gè)吸電子基團(tuán)的化合物的先前描述，也可具有3、 4、5或更多個(gè)吸電子基團(tuán)。按照與上文同樣的邏輯，在具有一個(gè)吸電子基團(tuán)或兩個(gè)吸電子 基團(tuán)的化合物的前述中，具有3、4、5、6或更多個(gè)雙鍵的多不飽和脂肪酸在任何雙鍵碳的任 何位置可具有多個(gè)吸電子基團(tuán)(3、4、5或更多個(gè)，與取代允許的可用位置相同)，包括位置 和吸電子基團(tuán)的所有可能的排列。另外，在諸如上述那些的任何實(shí)施方案中，任何數(shù)量的非 吸電子基團(tuán)可與活性脂肪酸的脂族鏈的碳共價(jià)結(jié)合。例如，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的活 性脂肪酸可包含與活性脂肪酸脂族鏈的一個(gè)或多個(gè)碳共價(jià)連接的一個(gè)或多個(gè)甲基、C2-C6g 基、烯基或炔基，或氨基。術(shù)語(yǔ)“吸電子基團(tuán)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的并且是指取代基從鄰近原子吸引價(jià)電子的趨 勢(shì)，即對(duì)于鄰近原子而言，取代基是電負(fù)性的。由哈米特(Hammett) Sigma(O)常數(shù)給出對(duì) 吸電子能力水平的定量化(參見(jiàn)例如J.March，Advanced Organic Chemistry,McGraw Hill Book Company, New York, (1977出版)第251-259頁(yè))。對(duì)給電子基團(tuán)而言，哈米特常數(shù) 值通常是負(fù)的，而對(duì)吸電子基團(tuán)而言則是正的。例如對(duì)于對(duì)位取代的NH2而言，哈米特常數(shù) (σ [P])為約-0.7，而對(duì)于硝基，σ [P]為約0.8。本發(fā)明的實(shí)施方案涵蓋任何已知的吸電子基團(tuán)。例如，吸電子基團(tuán)可包括但不限 于醛(-C0H)、?；?-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br 等)、 氟甲基(-Cig、氰基(-CN)、磺?；?-SOn)、砜(-SO2R)、磺酸(-SO3H)、1°、2。和3°銨基 (-NR3+)以及硝基(-NO2),其中每個(gè)R可獨(dú)立地為氫、甲基或C2-C6烷基、烯基或炔基。在某 些實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可以是ο為至少約0.2的強(qiáng)吸電子基團(tuán)，而在某些實(shí)施方案中， 吸電子基團(tuán)可形成偶極。例如，在具體的實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可以是硝基、銨基或磺酰 基。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的活性脂肪酸還可額外地被非吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)取 代，例如醇(-0Η)、逆酯(reverse ester) (-00CR)、烷基、烯基、炔基、1°和2°胺(-NR2)、硝 酸基(-ONO2)、亞硝酸基(-0N0)等。實(shí)施方案的脂肪酸可以是本領(lǐng)域已知的任何不飽和和多不飽和的脂肪酸。術(shù)語(yǔ) “脂肪酸”描述脂族一元羧酸。多個(gè)實(shí)施方案包括具有與已鑒定的天然存在的脂肪酸相同 或類(lèi)似的脂族烴鏈的活性脂肪酸。例如，已知天然存在的脂肪酸的脂族烴鏈通常是無(wú)支鏈 的并且含有約4-約M的偶數(shù)個(gè)碳，而其它則包括在脂族烴鏈中具有12-18個(gè)碳的脂肪酸。 在另外的其它實(shí)施方案中，脂肪酸在脂族烴鏈中可具有大于M個(gè)碳。本發(fā)明的實(shí)施方案涵 蓋這樣的天然存在的脂肪酸以及非天然存在的脂肪酸，其可含有奇數(shù)個(gè)碳和/或非天然存 在的連鍵(linker)。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括具有奇數(shù)個(gè)碳的脂肪酸，例如5_23個(gè)碳，而在其它實(shí)施方案中，包含11-17個(gè)碳。在還一些其它的實(shí)施方案中，實(shí)施方案的脂 肪酸可具有大于23個(gè)碳。本發(fā)明的天然和非天然存在的脂肪酸也可以在沿著烴鏈的一個(gè) 或多個(gè)位置分枝，而在多個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)支鏈可包含I-M個(gè)碳、2-20個(gè)碳或4-18個(gè)碳 的脂族烴鏈，其中每個(gè)支鏈可具有偶數(shù)個(gè)碳或奇數(shù)個(gè)碳。多個(gè)實(shí)施方案的脂肪酸的脂族烴鏈可以是不飽和的或多不飽和的。術(shù)語(yǔ)“不飽和 的”是指具有包含至少一個(gè)雙鍵和/或取代基的脂族烴鏈的脂肪酸。相反，“飽和的”烴鏈 則不含任何雙鍵或取代基。因此，烴鏈的每個(gè)碳都是‘飽和的’并具有最大數(shù)量的氫?！岸?不飽和”通常是指具有包含不止一個(gè)雙鍵的烴鏈的脂肪酸。多個(gè)實(shí)施方案的不飽和或多不 飽和脂肪酸的雙鍵可以在沿著脂族烴鏈的任何位置并且可以呈或者順式或者反式構(gòu)型。術(shù) 語(yǔ)“順式”是指這樣的雙鍵其中鄰接所述雙鍵的碳是在相同一側(cè)的，而術(shù)語(yǔ)“反式”是指這 樣的雙鍵其中鄰接所述雙鍵的碳在相對(duì)側(cè)。通?！绊樖健迸cZ相同，而“反式”與E相同， 但有時(shí)用于化合物命名的IUPAC規(guī)則會(huì)給出與此相反的結(jié)果，這在硝基烯烴中是典型的情 況。例如，硝基烯烴可具有兩個(gè)“順式”碳基團(tuán)，但在化合物命名中具有優(yōu)先次序的這兩個(gè) 基團(tuán)(硝基在烯烴的一個(gè)碳上，而碳基團(tuán)在烯烴的另一個(gè)碳上)處于對(duì)側(cè)，因此是E。因此， “順式”雙鍵的硝基烯烴類(lèi)似物實(shí)際上是E硝基烯烴。同樣，“反式”雙鍵的硝基烯烴類(lèi)似物 實(shí)際上是Z硝基烯烴。不希望被理論所束縛，在碳鏈上呈順式構(gòu)型的雙鍵(順式碳鏈，但卻 是E硝基烯烴)可誘導(dǎo)烴鏈彎曲。在碳鏈上呈“反式”構(gòu)型的雙鍵(反式碳鏈，但卻是Z硝 基烯烴)可不導(dǎo)致烴鏈彎曲。本發(fā)明的實(shí)施方案可包括具有呈順式或反式構(gòu)型雙鍵的活性 脂肪酸，并且包含這樣的組合物其可包含含有順式和反式的活性脂肪酸與活性脂肪酸的 區(qū)域異構(gòu)體的組合。已經(jīng)鑒定出許多種不飽和和多不飽和脂肪酸并已知其是天然存在的。這樣的不飽 和或多不飽和天然存在的脂肪酸，一般來(lái)講，在它們的脂族烴鏈中包含偶數(shù)個(gè)碳。例如，天 然存在的不飽和或多不飽和的脂肪酸可具有4、6、8、10、12、14、16、18、20、22個(gè)等等的碳， 并可包含ω-3、ω-5、ω-6、ω-7、ω-9脂肪酸等。任何這樣的脂肪酸都可有用于本發(fā)明的 實(shí)施方案。符號(hào)‘ω’用于指脂族烴鏈的末端甲基碳。ω-X脂肪酸雙鍵的位置是從ω碳開(kāi) 始數(shù)第X個(gè)碳的碳-碳鍵。例如，ω-6脂肪酸在從ω碳開(kāi)始往回?cái)?shù)的第6和第7個(gè)碳之 間具有雙鍵，而ω-3脂肪酸在從ω碳開(kāi)始往回?cái)?shù)的第3和第4個(gè)碳之間具有雙鍵。本發(fā) 明的多個(gè)實(shí)施方案包括硝化的ω-3脂肪酸，包括但不限于亞麻酸、α-亞麻酸、二十碳五烯 酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和十八碳四烯酸；硝化的ω-5脂肪酸，包括但不限于 肉豆蔻烯酸；硝化的ω -6脂肪酸，包括但不限于亞油酸、Y -亞油酸、二高-Y -亞油酸和花 生四烯酸；硝化的ω-7脂肪酸，包括但不限于棕櫚油酸；和硝化的ω-9脂肪酸，包括但不 限于油酸和芥酸。當(dāng)然，也可用IUPAC命名法表示本發(fā)明的脂肪酸，其中雙鍵位置是通過(guò)從 羧酸碳計(jì)數(shù)而確定的，和‘C-X’是指使用IUPAC命名法的脂族烴中的碳，其中X是從羧酸開(kāi) 始計(jì)數(shù)的碳序號(hào)。本發(fā)明的實(shí)施方案也包括天然存在的脂肪酸和它們的衍生物的合成等價(jià) 物。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括不飽和或多不飽和的非天然存在的脂肪酸，其可具有 奇數(shù)個(gè)碳，例如5、7、9、11、13、15、17、19、20、21個(gè)碳等。如同在天然存在的脂肪酸中一樣， 與非天然存在的脂肪酸締合的一個(gè)或多個(gè)雙鍵可以在沿著脂族烴鏈的任何位置，并且所述 雙鍵可以呈或者順式或者反式構(gòu)型。在還有的另外實(shí)施方案中，所述非天然存在的脂肪酸可包含一個(gè)或多個(gè)連接基團(tuán)，其間斷了脂族烴鏈。例如，在某些實(shí)施方案中，活性脂肪酸在 脂族烴鏈內(nèi)的任何位置上可具有一個(gè)或多個(gè)非碳-碳鍵，例如酯、醚、乙烯醚、氨基、亞胺寸。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案包括在脂肪酸的脂族鏈的任何兩個(gè)碳之間可具有碳-碳 雙鍵的不飽和或多不飽和脂肪酸，并且任何數(shù)量的碳-碳雙鍵可存在于這樣的多不飽和脂 肪酸中。例如，在某些實(shí)施方案中，多不飽和脂肪酸可具有2、3、4、5、6或更多個(gè)碳-碳雙 鍵。在這樣的實(shí)施方案中，所述不止一個(gè)碳-碳雙鍵的每一個(gè)分別可呈或者順式或者反式 構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，多不飽和脂肪酸的至少一個(gè)碳-碳雙鍵可具有締合的吸電子基 團(tuán)，而在其它實(shí)施方案中，這樣的多不飽和脂肪酸的不止一個(gè)碳-碳雙鍵可具有締合的吸 電子基團(tuán)。另外，在這樣的實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可與碳-碳雙鍵的任一個(gè)碳締合或者與 碳-碳雙鍵的任一個(gè)碳直接鄰接的碳締合。例如，在某些實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可連接至 碳-碳雙鍵的α碳，而在其它實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可與碳-碳雙鍵的β碳締合。在再 一些另外的實(shí)施方案中，吸電子基團(tuán)可與Y碳締合，該碳直接鄰接并連接至碳-碳雙鍵。在 其中多不飽和脂肪酸在沿著脂族鏈上包含兩個(gè)或更多個(gè)碳-碳雙鍵，并且吸電子基團(tuán)與兩 個(gè)或更多個(gè)碳-碳雙鍵中的任一個(gè)締合或與兩個(gè)或更多個(gè)碳-碳雙鍵中的每一個(gè)締合的實(shí) 施方案中，每個(gè)吸電子基團(tuán)可連接至與每一個(gè)碳-碳雙鍵締合的任何碳。例如，在某些實(shí)施 方案中，吸電子基團(tuán)可與各雙鍵中的每一個(gè)締合，其中電子基團(tuán)連接至各雙鍵的α碳、β 碳或Y碳的任何一個(gè)。在其它實(shí)施方案中，某些雙鍵可具有連接著的吸電子基團(tuán)，而某些 雙鍵將不具有連接著的吸電子基團(tuán)，并且那些確實(shí)已連接吸電子基團(tuán)的雙鍵可具有連接在 各雙鍵的α碳、β碳或Y碳的任何一個(gè)上的吸電子基團(tuán)。在具體的實(shí)施方案中，具有至少一個(gè)吸電子基團(tuán)的不飽和脂肪酸可以是共軛脂肪 酸。在這樣的實(shí)施方案中，脂族鏈中的兩個(gè)碳-碳雙鍵彼此鄰接，使得它們之間沒(méi)有亞甲 基。這樣的共軛化合物通常稱(chēng)為1，3-二烯，或共軛脂肪酸。這樣的1，3-二烯在6個(gè)位置 的任何位置上可包含一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)，即在1，3- 二烯的1、2、3和/或4位上以及在 鄰接該二烯的兩個(gè)碳上(在0位和5位，相對(duì)于在1，3- 二烯中確定碳的1、2、3、4方式)。 例如，一個(gè)締合的吸電子基團(tuán)可連接至上面確定的6個(gè)位置的任何位置，也就是說(shuō)在二烯 的1、2、3或4位中的任一個(gè)上或者在鄰接1，3- 二烯的碳中的任一個(gè)上(在0位或5位，如 上所述)。在另外的實(shí)施方案中，兩個(gè)締合的吸電子基團(tuán)可連接在6個(gè)可能位置中的任何兩 個(gè)位置上，三個(gè)締合的吸電子基團(tuán)可連接在6個(gè)可能位置中的任何兩個(gè)位置上，四個(gè)締合 的吸電子基團(tuán)可連接在6個(gè)可能位置中的任何兩個(gè)位置上，五個(gè)締合的吸電子基團(tuán)可連接 在6個(gè)可能位置中的任何兩個(gè)位置上，以及六個(gè)締合的吸電子基團(tuán)可連接在6個(gè)可能位置 中的任何兩個(gè)位置上?？傊?，在1，3_ 二烯中與上述六個(gè)位置中的任何位置連接的吸電子基 團(tuán)的任何構(gòu)型都包括在本發(fā)明的實(shí)施方案中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的活性脂肪酸可在制備后經(jīng)歷異構(gòu)化，使得雙鍵的順 式/反式構(gòu)型、雙鍵在碳鏈中的位置，或者這兩者，可發(fā)生改變。例如，在某些實(shí)施方案中， 可制備具有碳-碳雙鍵的活性脂肪酸，所述雙鍵具有的吸電子基團(tuán)連接在碳-碳雙鍵的 Y碳上。制備之后，該碳-碳雙鍵可經(jīng)歷異構(gòu)化，這樣使得該吸電子基團(tuán)在異構(gòu)化之后與 碳-碳雙鍵共軛。這樣的異構(gòu)化可自然發(fā)生在制備之后的任何時(shí)間，并可產(chǎn)生這樣的組合 物其可最初制備為只包括一種活性脂肪酸，隨后卻包括原先產(chǎn)生的最初制備的活性脂肪酸的異構(gòu)體的組合。在其它實(shí)施方案中，可制備具有連接在碳-碳雙鍵的Y碳上的吸電子 基團(tuán)的活性脂肪酸，并且該碳-碳雙鍵在給予之后可經(jīng)歷異構(gòu)化，使得產(chǎn)生具有與碳-碳雙 鍵共軛的吸電子基團(tuán)的活性脂肪酸。在再一些另外的實(shí)施方案中，可對(duì)活性脂肪酸的羧基末端進(jìn)行修飾。例如，在某些 實(shí)施方案中，脂肪酸可包括與脂肪酸羧基末端締合的甘油而產(chǎn)生甘油脂，且這樣的甘油脂 可以是甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，其中甘油二酯或甘油三酯的脂肪酸中的至少一種 可以是活性脂肪酸，而任何其余脂肪酸可以是飽和或不飽和脂肪酸。同樣，在其它實(shí)施方案 中，碳水化合物可與活性脂肪酸的羧基末端締合形成糖脂。在這樣的實(shí)施方案中，本領(lǐng)域已 知的任何碳水化合物都可以是糖脂的碳水化合物部分，包括但不限于半乳糖和葡萄糖。在 還一些另外的實(shí)施方案中，碳水化合物可與甘油酯締合，該甘油酯與活性脂肪酸的羧基末 端締合形成甘油糖脂，其可具有與甘油糖脂的甘油基部分締合的一個(gè)或兩個(gè)活性脂肪酸， 而在僅一個(gè)活性脂肪酸與甘油糖脂締合的實(shí)施方案中，甘油上的其余部位可包含飽和或不 飽和脂肪酸或氫、烷基，或例如以下官能團(tuán)醇、胺、磷酸酯(phosphate)、膦酸、硫醇、磺酸 等。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的活性脂肪酸的羧基末端可與磷酸酯締合而形成磷脂。在 這樣的實(shí)施方案中，磷酸酯可通過(guò)羧基端與脂肪酸直接締合，或者磷酸酯可與甘油二酯締 合，其中一個(gè)或兩個(gè)活性脂肪酸是連接至甘油的部分，而且，在其中僅一個(gè)活性脂肪酸與甘 油連接的實(shí)施方案中，甘油上的其余位置可包含飽和或不飽和脂肪酸或氫、烷基，或例如以 下的官能團(tuán)醇、胺、磷酸酯、膦酸、硫醇、磺酸等。在另外的實(shí)施方案中，活性脂肪酸的羧基 端可與膽固醇或其它固醇部分締合。在還一些其它的實(shí)施方案中，可通過(guò)共價(jià)連接第二活 性劑，修飾羧基末端。在具體的實(shí)施方案中，包括甘油在內(nèi)的羧基端修飾可不包括硝基。不 希望受到理論的束縛，活性脂肪酸的羧基端修飾可增強(qiáng)活性脂肪酸在給予之后的分配，并 還可通過(guò)在給予之后、在線粒體中抑制β-氧化而改善活性脂肪酸的復(fù)原(resilience)。例如，本發(fā)明的實(shí)施方案包括以下通式I和II的化合物其中禮和&獨(dú)立選自-H和任何吸電子基團(tuán)，包括但不限于-C0H、-C0R、-C0、-C00H 、-C00R、-Cl、-F、-Br、-I、_CF3、_CN、-SO”_S02R、_S03H、_NH3+、_NH2R+、_Ν·2+、-NR3+ 和 _N02、其 中R1和&中的至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)，而m和η獨(dú)立地為1-20。某些實(shí)施方案包括以下 通式III的化合物
權(quán)利要求
1.一種包含非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合 物，所述脂肪酸具有與至少一個(gè)碳-碳雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有 奇數(shù)個(gè)碳的脂族鏈。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有 5-23個(gè)碳的脂族鏈。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有5、 7、9、11、13、15、17、19、21 或 23 個(gè)碳的脂族鏈。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述非天然存在的不飽和或多不飽和脂肪酸選自糖脂、 甘油脂、磷脂和膽固醇酯。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)選自醛(-C0H)、?；?-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H) U0、2° 和 3° 銨 基(-NR3+)以及硝基(-NO2)，其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)是硝基(-NO2)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述非天然存在的、不 飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述非天然存在的、不 飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述非天然存在的、不 飽和或多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是吸電子乙烯 基或吸電子烯丙基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈順式 構(gòu)型。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈反式 構(gòu)型。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在Sp3手性/立構(gòu)中心呈R 的絕對(duì)立體化學(xué)。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在SP3手性/立構(gòu)中心呈S 的絕對(duì)立體化學(xué)。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中碳-碳雙鍵出現(xiàn)在所述非天然存在的、不飽和或多不飽 和脂肪酸的脂族鏈的任何碳上。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸是具有兩 個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的脂肪酸。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是在所述兩個(gè) 或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵中的任何碳上。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)位于C-9、C-10、 C-12、C-13或其組合。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物還包含一個(gè)或多個(gè)選自酯鍵、醚鍵和乙烯醚鍵的 非碳-碳鍵。
21.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物還包含位于所述非天然存在的、不飽和或多不飽 和脂肪酸的任何碳上的除吸電子基團(tuán)外的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中具有一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述非天然存在的、不飽 和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
23.權(quán)利要求22的化合物，所述化合物還包含一種或多種稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘 合齊 、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化劑、緩沖劑、保濕劑、增濕劑、增溶 劑、抗氧化劑、防腐劑或其組合。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的具有一個(gè)或多 個(gè)吸電子基團(tuán)的所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽被配 制成固體劑、溶液劑、散劑、液體乳劑、液體混懸劑、半固體劑或干粉劑。
25.—種包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的不飽和或多不飽和 脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物，前提條件是與至少一個(gè)雙鍵締合的吸電子基團(tuán)不 是硝基(-NO2)。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸包括天然存在的脂肪酸 或其衍生物。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有偶數(shù)個(gè)碳的脂 族碳鏈。
28.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有4-Μ個(gè)碳的脂 族碳鏈。
29.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有12-18個(gè)碳的 脂族碳鏈。
30.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸選自ω-2、ω-3、ω-4、 ω-5、ω-6、ω-7、ω-8、ω-9脂肪酸和它們的等價(jià)物和衍生物。
31.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸選自亞麻酸、α-亞麻 酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亞油酸、 Y-亞油酸、二高-Y-亞油酸、花生四烯酸、棕櫚油酸、油酸、芥酸和它們的等價(jià)物和衍生 物。
32.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和脂肪酸選自亞油酸、油酸、花生四烯酸或其 衍生物。
33.權(quán)利要求25的化合物，其中所述不飽和脂肪酸選自糖脂、甘油脂、磷脂和膽固醇
34.權(quán)利要求25的化合物，其中所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)位于C-9、C-10、C_12、C-13或其組合。
35.權(quán)利要求25的化合物，所述化合物還包含一個(gè)或多個(gè)選自酯鍵、醚鍵、乙烯醚鍵或 其組合的非碳-碳鍵。
36.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)選自醛(-C0H)、?；?(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(_C1、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基(-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、 2。和3°銨基(-NR3+)，其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。
37.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽 和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。
38.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽 和脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上。
39.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽 和脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。
40.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是吸電子乙烯 基或吸電子烯丙基。
41.權(quán)利要求25的化合物，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈順 式構(gòu)型。
42.權(quán)利要求25的化合物，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈反 式構(gòu)型。
43.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在SP3手性/立構(gòu)中心呈 R的絕對(duì)立體化學(xué)。
44.權(quán)利要求25的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)在SP3手性/立構(gòu)中心呈 S的絕對(duì)立體化學(xué)。
45.權(quán)利要求25的化合物，其中碳-碳雙鍵出現(xiàn)在所述不飽和或多不飽和脂肪酸的脂 族鏈的任何碳上。
46.權(quán)利要求25的化合物，其中所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸是具有 兩個(gè)或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的脂肪酸。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是在所述兩個(gè) 或更多個(gè)共軛碳-碳雙鍵的任何碳上。
48.權(quán)利要求25的化合物，其中具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的 所述不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形 劑。
49.權(quán)利要求48的化合物，所述化合物還包含一種或多種稀釋劑、填充劑、崩解劑、粘 合齊IJ、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、疏水性溶媒、水溶性溶媒、乳化劑、緩沖劑、保濕劑、增濕劑、增溶 劑、抗氧化劑、防腐劑或其組合。
50.權(quán)利要求48的化合物，其中還包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的具有與至少一 個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的所述不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受 的鹽被配制成固體劑、溶液劑、散劑、液體乳劑、液體混懸劑、半固體劑或干粉劑。
51.一種用于治療病癥的方法，所述方法包括將有效量的不飽和或多不飽和脂肪酸或 其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的受試者，所述脂肪酸具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè) 或多個(gè)吸電子基團(tuán)，前提條件是所述吸電子基團(tuán)不是硝基(-NO2)。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)選自醛(-C0H)、?；?-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3°銨基(-NR3+)，其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有12-18個(gè)碳的脂 族碳鏈。
54.權(quán)利要求51的方法，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸選自ω-2、ω-3、ω-4、 ω-5、ω-6、ω-7、ω-8或ω-9脂肪酸和它們的等價(jià)物和衍生物。
55.權(quán)利要求51的方法，其中所述不飽和或多不飽和脂肪酸選自亞麻酸、α-亞麻 酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、肉豆蔻烯酸、亞油酸、 Y-亞油酸、二高-Y-亞油酸、花生四烯酸、棕櫚油酸、油酸、芥酸和它們的等價(jià)物和衍生 物。
56.權(quán)利要求51的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。
57.權(quán)利要求51的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上。
58.權(quán)利要求51的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。
59.權(quán)利要求51的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是吸電子乙烯基 或吸電子烯丙基。
60.權(quán)利要求51的方法，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈順式 構(gòu)型。
61.權(quán)利要求51的方法，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈反式 構(gòu)型。
62.權(quán)利要求51的方法，其中所述有效量包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè) 吸電子基團(tuán)的不飽和或多不飽和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不飽和或 多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α、β和Υ碳上的吸電子基團(tuán)。
63.權(quán)利要求51的方法，其中所述病癥選自動(dòng)脈狹窄、燒傷、高血壓、肥胖癥、神經(jīng)變 性性疾病、皮膚病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病、狼瘡、萊姆病、痛風(fēng)、膿毒病、 高熱癥、潰瘍、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、病毒或細(xì)菌性感染、巨細(xì)胞病毒、牙周病、腎小球腎 炎、結(jié)節(jié)病、肺病、慢性肺損傷、呼吸窘迫、肺部炎癥、肺纖維化、哮喘、獲得性呼吸窘迫綜合 征、煙草誘導(dǎo)性肺病、肉芽腫形成、肝纖維化、移植物抗宿主疾病、術(shù)后炎癥、血管成形術(shù)后 冠狀和周?chē)茉侏M窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴細(xì)胞性白血病、 腫瘤性疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎癥、銀屑病、免疫缺陷、彌散性血管內(nèi)凝血、系 統(tǒng)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、腦脊髓炎、水腫、炎性腸 病、高IgE綜合征、癌轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)、過(guò)繼免疫治療、再灌注綜合征、放射性燒傷和脫發(fā)。
64.一種用于治療病癥的方法，所述方法包括將有效量的具有一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán) 的非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要治療的受試 者ο
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述非天然存在的、不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有 奇數(shù)個(gè)碳的脂族鏈。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述非天然存在的不飽和或多不飽和脂肪酸包含具有5-23個(gè)碳的脂族鏈。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)選自醛(-C0H)、?；?-C0R)、 羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、鹵基(-Cl、-F、-Br、-I)、氟甲基(-CFn)、氟化烯丙基 (-CH = CHCH2F)、氰基(-CN)、亞砜(-S0R)、磺?；?-SO2R)、磺酸(-SO3H)以及 1°、2° 和 3° 銨基(-NR3+)和硝基(-NO2)，其中R為氫、甲基或C2-C6烷基。
68.權(quán)利要求64的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的α碳上。
69.權(quán)利要求64的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的β碳上。
70.權(quán)利要求64的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)位于所述不飽和或多不飽和 脂肪酸的碳-碳雙鍵的Y碳上。
71.權(quán)利要求64的方法，其中所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)的至少一個(gè)是吸電子乙烯基 或吸電子烯丙基。
72.權(quán)利要求64的方法，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈順式 構(gòu)型。
73.權(quán)利要求64的方法，其中與所述一個(gè)或多個(gè)吸電子基團(tuán)締合的碳-碳雙鍵呈反式 構(gòu)型。
74.權(quán)利要求64的方法，其中所述有效量包含具有與至少一個(gè)雙鍵締合的一個(gè)或多個(gè) 吸電子基團(tuán)的不飽和或多不飽和脂肪酸的混合物，其中所述混合物包含位于所述不飽和或 多不飽和脂肪酸的碳-碳雙鍵的α、β和Υ碳上的吸電子基團(tuán)。
75.權(quán)利要求64的方法，其中所述病癥選自動(dòng)脈狹窄、燒傷、高血壓、肥胖癥、神經(jīng)變 性性疾病、皮膚病、關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、自身炎癥性疾病、狼瘡、萊姆病、痛風(fēng)、膿毒病、 高熱癥、潰瘍、小腸結(jié)腸炎、骨質(zhì)疏松癥、病毒或細(xì)菌性感染、巨細(xì)胞病毒、牙周病、腎小球腎 炎、結(jié)節(jié)病、肺病、慢性肺損傷、呼吸窘迫、肺部炎癥、肺纖維化、哮喘、獲得性呼吸窘迫綜合 征、煙草誘導(dǎo)性肺病、肉芽腫形成、肝纖維化、移植物抗宿主疾病、術(shù)后炎癥、血管成形術(shù)后 冠狀和周?chē)茉侏M窄、支架放置或分流移植、急性和慢性白血病、B淋巴細(xì)胞性白血病、 腫瘤性疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌炎癥、銀屑病、免疫缺陷、彌散性血管內(nèi)凝血、系 統(tǒng)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、帕金森病、阿爾茨海默病、腦脊髓炎、水腫、炎性腸 病、高IgE綜合征、癌轉(zhuǎn)移或生長(zhǎng)、過(guò)繼免疫治療、再灌注綜合征、放射性燒傷和脫發(fā)。
全文摘要
本文提供了活性脂肪酸、包含活性脂肪酸的藥物組合物、使用活性脂肪酸來(lái)治療各種疾病的方法以及制備活性脂肪酸的方法。
文檔編號(hào)A61K31/201GK102083787SQ200980125943
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月1日
發(fā)明者B·A·弗里曼, B·布蘭肖 申請(qǐng)人:匹茲堡大學(xué)聯(lián)邦制高等教育, 康普雷克薩公司