優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)要求享有在2014年5月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/004,495和在2015年4月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/154,660的優(yōu)先權(quán)。每個(gè)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文。本發(fā)明通常涉及基本上是純的大麻二酚，穩(wěn)定的大麻素類化合物藥物制劑，和其使用方法。
背景技術(shù)：
：大麻素類化合物是由大麻花生產(chǎn)的化學(xué)物質(zhì)。大麻素類化合物模仿人體的內(nèi)源性物質(zhì)。大麻素類化合物包括大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚(δ-9-四氫大麻酚)、δ-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-δ9-四氫大麻酚、左南曲朵、δ-11-四氫大麻酚、四氫次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、amandamide、大麻隆、和酸和其類似物?，F(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)室中合成許多大麻素類化合物，從而消除了為了提取化合物而種植大麻的需要。其中一種大麻素類化合物，大麻二酚，即左旋-反-大麻二酚((-)-trans-2-p-mentha-1,8-dien-3-yl-5-pentylresorcinol)是非精神活性的，并在治療許多疾病和病癥中顯示出前景。人造的大麻二酚與天然存在的大麻二酚具有相同的結(jié)構(gòu)。市售的大麻二酚通常被δ9-四氫大麻酚污染。δ-9-四氫大麻酚的存在是一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)棣?9-四氫大麻酚被美國(guó)毒品管制局作為表i類藥物來(lái)管制。更高表類編號(hào)的結(jié)果是藥物更容易獲得，使患者傾向于用大麻二酚治療。此外，δ-9-四氫大麻酚是一種致幻劑，并且接受大麻二酚治療的患者希望避免δ-9-四氫大麻酚污染這種不期望的副作用。因此，需要不含δ-9-四氫大麻酚的基本上是純的人造的合成大麻二酚。大麻素類化合物，包括大麻二酚，可適用于治療疾病或病癥，或疾病或病癥的癥狀，例如dravet綜合征、lennoxgastaut綜合征、肌陣攣性痙攣(mycolonicseizures)、青少年肌陣攣性癲癇(juvenilemycolonicepilepsy)、頑固性癲癇、精神分裂癥、青少年痙攣癥、韋斯特綜合征、頑固性嬰兒痙攣癥、嬰兒痙攣癥、管狀硬化綜合征(tubularsclerosiscomplex)、腦腫瘤、神經(jīng)性疼痛、大麻使用障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、思覺(jué)失調(diào)、阿爾茨海默病自閉癥，和從阿片類藥物、可卡因、海洛因、安非他命和尼古丁的戒斷。因此，需要新的穩(wěn)定的大麻素類化合物制劑。也需要基本上純的大麻二酚。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述試劑包括約0.1至約50％的大麻素類化合物，約0.1至約40％的聚乙二醇，約0.1至約50％的丙二醇，和約0.1至約20％的水，其中所述制劑不包括乙醇并且制劑的ph值為約5至約8。另一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑包括約0.1至約40％的大麻素類化合物，約0.1至約25％的聚乙二醇，約0.1至約40％的丙二醇；任選地約0.1至約50％的水，和約0.1至約70％的乙醇，其中所述制劑的ph值為約5至約8。再另一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，包括約0.1至約40％的大麻素類化合物和約10至約95％的脂質(zhì)。另一方面，本發(fā)明涉及使用大麻素類化合物或基本上純的，人造合成的大麻二酚的方法：用于治療疾病或病癥，或疾病或病癥的癥狀，例如dravet綜合征、lennoxgastaut綜合征、肌陣攣性痙攣、青少年肌陣攣性癲癇、頑固性癲癇、精神分裂癥、青少年痙攣癥、韋斯特綜合征、嬰兒痙攣癥、頑固性嬰兒痙攣癥、管狀硬化綜合征、腦腫瘤、神經(jīng)性疼痛、大麻使用障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、思覺(jué)失調(diào)、阿爾茨海默病、和自閉癥；用于幫助從阿片類藥物、可卡因、海洛因、安非他命和尼古丁的戒斷；和作為止痛劑或幫助處理不良情緒刺激。附圖說(shuō)明圖1顯示了實(shí)施例7詳細(xì)的研究結(jié)果，并且說(shuō)明了施用基本上純的，人造合成的大麻二酚制劑用于治療神經(jīng)性疼痛的優(yōu)點(diǎn)。圖2顯示了實(shí)施例9詳細(xì)的研究結(jié)果，并且說(shuō)明了施用基本上純的，人造合成的大麻二酚制劑用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式申請(qǐng)人意外地創(chuàng)造了包括大麻素類化合物的新的儲(chǔ)存穩(wěn)定的制劑。申請(qǐng)人確定約5至約8，優(yōu)選約6至約7的ph值對(duì)于制劑保持穩(wěn)定是關(guān)鍵的。例如，如下實(shí)施例2中所示，不包括乙醇制劑的#af3和#af4在不管怎樣的溫度和濕度的條件下都表現(xiàn)出4周的優(yōu)秀的穩(wěn)定性。另外，在實(shí)施例4中，申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)包括乙醇的制劑#a7和#a8在不管怎樣的溫度和濕度的條件下都表現(xiàn)出至少12個(gè)月的優(yōu)秀的穩(wěn)定性。申請(qǐng)人還確定一種抗氧化劑對(duì)保持長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性是重要的。這些結(jié)果是難以預(yù)測(cè)的因?yàn)橹苿┛茖W(xué)很難預(yù)測(cè)并且許多其他原本合適的藥物制劑在使用期時(shí)是儲(chǔ)存不穩(wěn)定的。如上所述，申請(qǐng)人創(chuàng)造的穩(wěn)定的制劑包括或不包括乙醇(參見(jiàn)實(shí)施例1和3)。不含乙醇的制劑特別適合施用于兒童。而且，不含乙醇的制劑的特別適合處于毒品和乙醇成癮恢復(fù)的病人。此外，申請(qǐng)人創(chuàng)造了穩(wěn)定的制劑的脂質(zhì)制劑(參見(jiàn)實(shí)施例5)。這些制劑在儲(chǔ)存時(shí)也意外地穩(wěn)定的(參見(jiàn)實(shí)施例6)。此外，申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)基本上純的大麻二酚的制劑特別適合治療癲癇(參見(jiàn)實(shí)施例6、8、10和11)，神經(jīng)性疼痛(參見(jiàn)實(shí)施例7和圖1)，和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(參見(jiàn)實(shí)施例9和圖2)。不含乙醇的制劑在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑包括約0.1至約50％的大麻素類化合物，約0.1至約40％的聚乙二醇，約0.1至約50％的丙二醇，和約0.1至約20％的水，其中所述制劑不包括乙醇并且制劑的ph值為約5至約8。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40％的大麻素類化合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，制劑含有約5至約35％，約20至約35％或約30至約35％的大麻素類化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包括的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚(δ-9-四氫大麻酚)、δ-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-δ9-四氫大麻酚、左南曲朵、δ-11-四氫大麻酚、氫化次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、amandamide、大麻隆、酸、類似物、和其人造的衍生物構(gòu)成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻素類化合物是大麻二酚。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40％的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約5至約35％，約20至約35％或約30至約35％的大麻二酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包括的基本上純的和人造合成的大麻二酚，其中大麻二酚的純度大于98％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99.5％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚中含有不到0.3％的δ-9-四氫大麻酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約0.001至約1％的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.01至約1％的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至約0.5％的抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素e)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、乙二胺四乙酸(ethylenediaminotetraaceticacid)、半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、硫酸鈉、硫代甘油和其組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40％的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35％，約5至約35％，約20至約30％，或約25至約30％的聚乙二醇。合適的聚乙二醇包括平均分子量在200和10000之間的低分子量聚乙二醇。一個(gè)優(yōu)選的可以使用的聚乙二醇是聚乙二醇400。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40％的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35％，約5至約35％，約20至約30％，或約25至約30％的聚乙二醇400。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約50％的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40％，約5至約35％，約20至約35％，或約30至約35％的丙二醇。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，制劑包括水。制劑可以包括0％的水。如果制劑包括水，它們可以含有約1至約15％的水，約1至約10％的水，或約4至約8％的水。制劑的ph值可以通過(guò)使用任何藥物學(xué)上可接受的方法來(lái)調(diào)整。制劑優(yōu)選的ph值為約5至約8。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑的ph值為約6至約7。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑的ph值為約6.2至約6.7。本發(fā)明的制劑也可以包括甜味劑、增甜劑、防腐劑、ph值調(diào)節(jié)劑、和調(diào)味劑。合適的甜味劑包括但不限于蔗糖、阿斯巴甜、糖精、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、和其組合物。如果制劑包括甜味劑，制劑優(yōu)選包括約0.001至約1％的甜味劑。如果制劑包括增甜劑，制劑優(yōu)選包括約0.001至約1％的增甜劑。合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。產(chǎn)品(可以從mafco全球公司獲取，magnasweet是mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。合適的ph值調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，鹽酸、抗壞血酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、富馬酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨和其組合物。合適的防腐劑包括，但不限于，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸和其組合物。合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘油、肉桂油、草莓香精、櫻桃香精、覆盆子香精、橙油、檸檬油、檸檬薄荷香精、水果賓治香精和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑包括草莓香精。如果制劑含調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.005至約0.5％的調(diào)味劑。制劑適用于口服、含服、舌下、吸入或靜脈/肌內(nèi)施用。優(yōu)選的，制劑是液體口服施用。含乙醇的制劑在另一個(gè)實(shí)施方式中，發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，含有約0.1至約40％的大麻素類化合物，約0.1至約25％的聚乙二醇，約0.1至約40％的丙二醇，任選地約0.1至約50％的水，和約0.1至約70％的乙醇，其中制劑的ph值為約5至約8。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至35％的大麻素類化合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15％，約5至約12％或約7至約11％的大麻素類化合物?？商娲兀苿┛赡芎衼?lái)自約20至約35％或約30至約35％的大麻素類化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚(δ-9-四氫大麻酚)、δ-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-δ9-四氫大麻酚、左南曲朵、δ-11-四氫大麻酚、tetrahydrocannabivarin、amandamide、大麻隆、酸、類似物、和其人造的衍生物構(gòu)成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻素類化合物是大麻二酚。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35％的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15％，約5至約12％或約7至約11％的大麻二酚。可替代地，制劑可含有約20至約35％或約30至約35％的大麻二酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有基本上純的和人造合成的大麻二酚，其中大麻二酚的純度大于98％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度是大于99.5％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚制劑含有的δ-9-四氫大麻酚小于0.3％。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約0.001至約1％的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有從約0.01至約1％的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至0.5％的抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素e)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、乙二胺四乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、硫酸鈉和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有α-生育酚(維生素e)，抗壞血酸，抗壞血酸鈉，抗壞血酸棕櫚酸酯或其組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20％的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15％或約5至約10％的丙二醇。在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約20至約50％的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約30至約40％或約30至約35％的丙二醇。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20％的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10％或約1至約5％的聚乙二醇。在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約20％的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約15至約20％的聚乙二醇。合適的聚乙二醇包括平均分子量在200和10000之間的低分子量聚乙二醇。一個(gè)可以使用的優(yōu)選的聚乙二醇是聚乙二醇400。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20％的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10％或約1至約5％的聚乙二醇400。在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約20％的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約15至約20％的聚乙二醇400。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，制劑含有水。制劑可以含有0％的水。如果制劑含有水，他們可以含有約1至約40％的水，約5至約40％的水，約10至約35％的水或約25至約35％的水。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約65％的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約65％，約15至約60％，或約30至約55％的乙醇。在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20％的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10％或約3至約7％的乙醇。制劑的ph值可以通過(guò)使用任何藥物學(xué)上可接受的方法來(lái)調(diào)整。制劑優(yōu)選的ph值是約6至約7。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑的ph值是約6.2至約6.7。本發(fā)明的制劑也可以含有甜味劑、增甜劑、防腐劑、ph值調(diào)節(jié)劑、和調(diào)味劑。合適的甜味劑包括但不限于蔗糖，阿斯巴甜，糖精，葡萄糖，甘露醇，木糖醇和其組合物。如果制劑含有甜味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的甜味劑。合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。產(chǎn)品(可以從mafco全球公司獲取，magnasweet是mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。如果制劑含有增甜劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的增甜劑。合適的ph值調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，鹽酸、抗壞血酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、富馬酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨和其組合物。合適的防腐劑包括，但不限于，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其組合物。合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘油、肉桂油、草莓香精、櫻桃香精、覆盆子香精、橙油、檸檬油、檸檬薄荷香精、水果賓治香精和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有水果賓治香精、覆盆子香精、葡萄香精或檸檬薄荷香精。如果制劑含有調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，制劑含有約0.005至約0.5％的調(diào)味劑。制劑適用于口服、含服、舌下、吸入或靜脈/肌內(nèi)施用。優(yōu)選的，制劑是液體施用的口服藥物。含有脂質(zhì)的制劑在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，含有約0.1至約40％的大麻素類化合物和約10至約40％的脂類。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，脂質(zhì)選自由芝麻油、橄欖油、玉米油、向日葵油、紅花油、亞麻油、杏仁油、花生油、核桃油、腰果油、蓖麻油、椰子油、棕櫚油、大豆油、菜籽油、植物油、米糠油、中鏈甘油酯、癸酰酸甘油酯(decanoylglycerides)、辛酰酸甘油酯(octanoylglycerides)、辛酸/癸酸甘油三酯、油酰酸聚乙二醇-6甘油酯(oleoylpolyoxyl-6glycerides)、亞油酰酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoylpolyoxyl-6glycerides)、聚甘油-3二油酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油單辛酸酯、油酸及其組合組成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，脂質(zhì)選自由芝麻油、向日葵油、大豆油、玉米油、癸酰酸甘油酯和辛酰酸甘油酯的混合物、和其組合物構(gòu)成的組。脂類的合適的商業(yè)來(lái)源包括癸酰酸和辛酰酸甘油酯(脂肪酸酯)專有混合物的812n和也包括取自椰子油的癸酰酸和辛酰酸脂肪酸專有混合物的810n(miglyol購(gòu)自cremeroleogmbh&co.并且是其注冊(cè)商標(biāo))。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑所含的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大麻酚(δ-9-四氫大麻酚)、δ-8-四氫大麻酚、11-羥基-四氫大麻酚、11-羥基-δ9-四氫大麻酚、左南曲朵、δ-11-四氫大麻酚、tetrahydrocannabivarin、amandamide、大麻隆、酸、類似物、和其人造的衍生物構(gòu)成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻素類化合物是大麻二酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有基本上純的人造合成大麻酚，其中大麻酚的純度大于98％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99％。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99.5％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚制劑包括的δ-9-四氫大麻酚小于0.3％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35％的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約32％的大麻二酚。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約17至約29％的大麻二酚。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約20至約90％的脂質(zhì)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約50至約90％的脂質(zhì)。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約60至約85％的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有乙醇。制劑可以含有0％的乙醇。如果制劑包括乙醇，它們可以含有約0.1至約20％的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約3至約17％的乙醇。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約5至約15％的乙醇。在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有抗氧化劑。制劑可以含有0％抗氧化劑。如果制劑含有抗氧化劑，它們可以含有約0.01至約1％的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至約0.5％的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.03至約0.1％的抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素e)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、乙二胺四乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、卵磷脂、沒(méi)食子酸丙酯、硫酸鈉、和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，抗氧化劑包括α-生育酚(維生素e)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯或其組合物。合適的甜味劑包括但不限于蔗糖、阿斯巴甜、糖精、葡萄糖、甘露醇、木糖醇和其組合物。如果制劑含有甜味劑，制劑優(yōu)選含有約0.1至約2％的甜味劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑優(yōu)選含有約0.1至約0.8％的甜味劑。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑優(yōu)選含有約0.2至約0.5％的甜味劑。合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。產(chǎn)品(可以從mafco全球公司獲取，magnasweet是mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。如果制劑含有增甜劑，則制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的增甜劑。合適的ph值調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，鹽酸、抗壞血酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、富馬酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨和其組合物。合適的防腐劑包括，但不限于，對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸和其組合物。合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘油、肉桂油、草莓香精、櫻桃香精、覆盆子香精、橙油、檸檬油、檸檬薄荷香精、水果賓治香精、和其組合物。如果制劑含有調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1％的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.005至約0.5％的調(diào)味劑。制劑適用于口服、含服、舌下、吸入或靜脈/肌內(nèi)施用。優(yōu)選的，制劑是液體施用的口服藥物。使用本發(fā)明的制劑(包括乙醇的，不包括乙醇的和脂質(zhì))和人造合成的、基本上純的，大麻二酚的示例本發(fā)明的制劑特別適用于治療許多疾病或病癥或疾病和病癥的癥狀。此外，人造合成的和基本上純的大麻二酚更有效并且適合用于治療這些疾病或疾病的癥狀。如在美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2/004，495中首先描述的，申請(qǐng)人意外地創(chuàng)造了用于制備大麻二酚的新的人造的途徑。這新的方法消除了為了提取化合物而種植大麻的需要。申請(qǐng)人的大麻二酚具有高純度水平，并且基本上不包括表i藥物，包括δ-9-四氫大麻酚。申請(qǐng)人化學(xué)合成大麻二酚是通過(guò)將對(duì)-薄荷二烯醇(p-menthadienol)和橄欖醇在甲苯或二氯甲烷或己烷中與對(duì)甲苯磺酸催化劑組合來(lái)制備大麻二酚(參見(jiàn)下圖)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療腦腫瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療腦腫瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療dravet綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療dravet綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療lennoxgastaut綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療lennoxgastaut綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療肌陣攣性痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，不包括乙醇的制劑包括基本上純的大麻二酚。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療肌陣攣性痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年肌陣攣性癲癇的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年肌陣攣性癲癇的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性癲癇的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性癲癇的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療韋斯特綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療韋斯特綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療管狀硬化綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含乙醇的制劑施用于有治療需要的年輕患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療管狀硬化綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由神經(jīng)毒性化療劑如紫杉醇，多烯紫杉醇，順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，長(zhǎng)春新堿，氨甲蝶呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，異環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺，甲基芐肼，依托泊苷，卡莫司汀和洛莫司汀引起的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由紫杉醇引起，并且患者由于乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌的診斷而接受紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌是耐鉑性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌是復(fù)發(fā)性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由神經(jīng)毒性化療劑如紫杉醇，多烯紫杉醇，順鉑，奧沙利鉑，卡鉑，長(zhǎng)春新堿，氨甲蝶呤，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，異環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺，甲基芐肼，依托泊苷，卡莫司汀和洛莫司汀引起的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由紫杉醇引起，并且患者由于乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌的診斷而接受紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌是耐鉑性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌是復(fù)發(fā)性的。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用大麻二酚作為止痛劑的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用大麻二酚作為止痛劑的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿片類藥物成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿片類藥物成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療可卡因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療可卡因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療海洛因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療海洛因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療尼古丁成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療尼古丁成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療安非他命成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療安非他命成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療痤瘡的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療痤瘡的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療帕金森病的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療帕金森病的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療社交焦慮癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療社交焦慮癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療遭遇不良情緒刺激的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療遭遇不良情緒刺激的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療惡心的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療惡心的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療大麻使用障礙癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療大麻使用障礙癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療早期精神病癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療早期精神病癥狀癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(“ptsd”)癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療焦慮癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療焦慮癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療自閉癥癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療自閉癥癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。定義如本文所述，“患者”指的是單個(gè)患者而不是患者群體。如本文所述，“人造”指的是化學(xué)合成的大麻二酚不是從大麻植物材料中提取的大麻二酚。如本文所述用語(yǔ)，“基本上純的”指的是從大麻植物材料提取的具有色譜純度大于98％，優(yōu)選大于98.5％，更優(yōu)選大于99.0％，最優(yōu)選大于99.5％的大麻二酚。如本文所述，“基本上不包括δ-9-四氫大麻酚”指的是通過(guò)hplc測(cè)定的具有小于0.3％的δ-9-四氫大麻酚的大麻二酚制劑。優(yōu)選地，制劑包括小于0.25％的δ-9-四氫大麻酚，更優(yōu)選0.2％，并且最優(yōu)選小于0.1％的δ-9-四氫大麻酚。如本文所述，與量，重量等相關(guān)的數(shù)值，被定義的“約”是每個(gè)特定值的所有數(shù)值加或減10％。例如，用語(yǔ)“約10％w/w”應(yīng)理解為“9％w/w至11％w/w”。因此，權(quán)利要求值中的數(shù)量10％包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。如本文所述，“液體”指的是可流動(dòng)的流體藥物制劑。這種類型的制劑不是粉末固體。本文中所述的重量指的是總制劑的％w/w或重量百分比。如本文所述，用語(yǔ)“有效量”指的是治療有需要的患者所需的量。如本文所述，用語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的”指的不是在口服制劑中的生物學(xué)或另外其它方面不期望的成分。如本文所述，“qs”表示能達(dá)到所需的體積或濃度的足夠量的組分。公開(kāi)的實(shí)施方式僅僅是本文公開(kāi)的發(fā)明構(gòu)思的示例性實(shí)施例，并且不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的，除非權(quán)利要求另有明確說(shuō)明。以下實(shí)施方式旨在說(shuō)明本發(fā)明并教導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何使用本發(fā)明的制劑。它們不旨在以任何方式進(jìn)行限制。本發(fā)明的所有權(quán)利要求，所有方面和實(shí)施方式和其具體示例旨在涵蓋其等同物。實(shí)施例實(shí)施例1.不含乙醇的制劑表1中的制劑如下制備。所有溶劑在用于生產(chǎn)之前用氮?dú)鈨艋?。將維生素e，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中。將聚乙二醇400(peg400)和調(diào)味劑加入到丙二醇溶液中并充分混合。通過(guò)將三氯蔗糖和抗壞血酸鈉溶解在水中來(lái)制備水相。接下來(lái)，將溶液合并，并使用ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值。將大麻素類化合物加入到賦形劑溶液中并混合直至溶解。使用人造合成的，基本上純的大麻二酚作為大麻素類化合物。使用草莓香精作為調(diào)味劑。表1.不含乙醇的制劑實(shí)施例2.不含乙醇制劑的穩(wěn)定性表1中所列的制劑在55℃±2℃，40℃±2℃，75％±5％相對(duì)濕度和25℃±2℃，60％±5％相對(duì)濕度的條件下的穩(wěn)定性。通過(guò)在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來(lái)分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該含量在228nm下進(jìn)行并表示為％初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為％面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量總雜質(zhì)的量列于表2至13中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(rrt)被給出。表2.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表3.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表4.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表5.儲(chǔ)存在55℃±2℃的大麻二酚口服溶液制劑#af4的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表6.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表7.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表8.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到表9.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af4的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40oc-制劑#af4rrt0周2周4周含量(％初始濃度)100.0099.6399.50％順-大麻二酚1.4370.01％0.01％0.01％％反-(1r,6r)-3'-甲基-大麻二酚1.8400.05％0.05％0.06％％未知雜質(zhì)0.7760.07％0.07％0.08％總雜質(zhì)(％面積)0.13％0.13％0.15％表10.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表11.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25oc-制劑#af2rrt0周4周含量(％初始濃度)100.00100.22％順-大麻二酚1.4420.01％0.01％％反-(1r,6r)-3'-甲基-大麻二酚1.8480.05％0.05％％未知雜質(zhì)0.7760.07％0.07％總雜質(zhì)(％面積)0.13％0.13％表12.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25oc-制劑#af3rrt0周4周含量(％初始濃度)100.0097.52％順-大麻二酚1.4420.01％0.01％％反-(1r,6r)-3'-甲基-大麻二酚1.8460.05％0.05％％未知雜質(zhì)0.7750.06％0.08％總雜質(zhì)(％面積)0.12％0.14％表13.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#af4的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)照制劑(#af1)顯示出總雜質(zhì)水平的顯著增加和含量值的降低。與對(duì)照制劑相比，將制劑(#af2)的ph值調(diào)節(jié)在約6至約7的范圍內(nèi)提高了制劑的穩(wěn)定性。這說(shuō)明ph值在大麻素類化合物制劑的穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。申請(qǐng)人確定約6至約7的ph值可獲得最佳穩(wěn)定性。加入抗氧化劑以及ph值調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步提高了大麻素類化合物制劑的穩(wěn)定性。例如，包括抗氧化劑和ph值調(diào)節(jié)劑的制劑#af3和#af4在溫度和濕度條件下顯示出持續(xù)4周的優(yōu)異的穩(wěn)定性。實(shí)施例3.含乙醇制劑表14和15中的制劑如下制備。所有溶劑在用于生產(chǎn)之前用氮?dú)鈨艋?。將維生素e，抗壞血酸棕櫚酸酯，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，三氯蔗糖溶于乙醇。丙二醇，聚乙二醇400，甘油，調(diào)味劑和水加入到溶液中并充分混合。然后，如果適用，使用ph值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的ph值。將大麻素類化合物加入賦形劑溶液中并混合直至完全溶解。使用人造合成的，基本上純的大麻二酚作為大麻素類化合物。使用草莓香精作為調(diào)味劑。表14.含乙醇的制劑表15.額外含乙醇的制劑制劑#a9#a10大麻素類化合物3232聚乙二醇40018.823.8丙二醇3939乙醇5大麻素類化合物55維生素e(α-生育酚)0.050.05棕櫚酸抗壞血酸酯0.10.1三氯蔗糖0.050.05對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.020.02對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.020.02實(shí)施例4.含乙醇制劑的穩(wěn)定性表14和表15中所列的制劑在25oc±2oc，60％±5％相對(duì)濕度和40oc±2oc，75％±5％相對(duì)濕度的條件下的穩(wěn)定性。通過(guò)在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來(lái)分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該測(cè)定在228nm下進(jìn)行并表示為％初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為％面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量總雜質(zhì)的量列于表16至22中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(rrt)被給出。表16.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a5的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表17.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a6的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表18.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a7的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表19.在25℃±2℃下60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a8的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表20.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a7的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表21.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a8的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到bql-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表22.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a9的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40oc–制劑#a9rrt0周2周4周含量(％初始濃度)100.0099.77100.65％順-大麻二酚1.4400.010.010.01％反-(1r,6r)-3'-甲基-大麻二酚1.8410.050.060.05％未知雜質(zhì)0.7700.060.070.08總雜質(zhì)(％面積)0.120.140.14表23.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#a10的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)nd-未檢測(cè)到對(duì)照制劑(#a5)顯示出總雜質(zhì)水平的顯著增加和測(cè)定值的降低。添加抗氧化劑，維生素e和抗壞血酸棕櫚酸酯(參見(jiàn)#a6)顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。這些結(jié)果說(shuō)明抗氧化劑在穩(wěn)定的大麻素類化合物制劑中的關(guān)鍵作用?？寡趸瘎┚S生素e和抗壞血酸(或其鹽)顯示出優(yōu)異的協(xié)同作用，因?yàn)榭箟难?或其鹽)通過(guò)再生而強(qiáng)烈抑制維生素e的消耗。與抗氧化劑一起，加入ph值調(diào)節(jié)劑以將ph值調(diào)節(jié)至6至7的范圍導(dǎo)致異常穩(wěn)定的制劑(#a7和#a8)。穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)說(shuō)明約6至約7的ph值范圍是關(guān)鍵的。制劑#a9和#a10在四周后也顯示出良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例5.含脂質(zhì)制劑表24中的制劑通過(guò)將所有固體和液體賦形劑混合在脂質(zhì)中來(lái)制備。然后溶解大麻二酚。人造合成的，基本上純的，大麻二酚用作大麻素類化合物的來(lái)源。草莓被用作調(diào)味劑的來(lái)源。表24.含脂質(zhì)的制劑實(shí)施例6.含脂質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性制劑#lf1在25℃±2℃，60％±5％相對(duì)濕度和40℃±2℃，75％±5％相對(duì)濕度條件下的穩(wěn)定性。通過(guò)在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來(lái)分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該含量在228nm下進(jìn)行并表示為％初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為％面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量以及總雜質(zhì)的量列于表25中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(rrt)被給出。表25.在40℃±2℃下75％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存和在25℃±2℃下在60％±5％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#lf1的三個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制劑#lf1rrt0個(gè)月3個(gè)月-40oc3個(gè)月25oc含量(％初始濃度)100.00100.87100.72％順-大麻二酚1.4370.030.040.04％δ-9-四氫大麻酚1.7360.060.060.08％反-(1r,6r)-3'-甲基-大麻二酚1.8400.020.060.02總雜質(zhì)(％面積)0.110.160.14如上表25中所述，含芝麻油的制劑#lf1在25℃±2℃/60％±5％相對(duì)濕度和40oc±2oc/75％±5％相對(duì)濕度的兩個(gè)儲(chǔ)存條件下3個(gè)月后顯示出良好的穩(wěn)定性。實(shí)施例7.紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的研究紫杉醇是對(duì)幾種類型的癌癥包括卵巢，乳腺，肺和頭部和頸部具有活性的抗腫瘤劑。紫杉醇的作用是通過(guò)促進(jìn)微管組裝，可以導(dǎo)致神經(jīng)病變的毒副作用。外周感覺(jué)神經(jīng)病變是紫杉醇最常報(bào)道的神經(jīng)毒性副作用，并且當(dāng)單獨(dú)施用或與其它神經(jīng)毒性抗腫瘤劑例如順鉑一同施用時(shí)，限制了高劑量和累積劑量的紫杉醇的治療。目前對(duì)于這種類型的疼痛沒(méi)有高度有效的治療。因此，需要高度有效的治療以緩解紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病的癥狀。進(jìn)行小鼠研究以確定大麻二醇，δ-9-四氫大麻酚和大麻二酚加上δ-9-四氫大麻酚組合物對(duì)減輕由化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變引起的神經(jīng)性疼痛的作用。給小鼠施用的大麻二酚是基本上純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98％。圖1的詳細(xì)說(shuō)明如下。y軸表示對(duì)機(jī)械刺激的閾值靈敏度，表示為基線靈敏度的百分比。x軸代表腹膜內(nèi)施用的藥物mg/kg的劑量。而點(diǎn)狀線表示對(duì)鹽水對(duì)照的機(jī)械刺激的戒斷閾值水平，短劃線代表紫杉醇治療的動(dòng)物。沿短劃線的點(diǎn)表示神經(jīng)性疼痛，而沿點(diǎn)狀線的點(diǎn)表示對(duì)神經(jīng)性疼痛的保護(hù)。所顯示的數(shù)據(jù)是在治療后第21天測(cè)量的平均值+sem敏感性。通過(guò)單因素anova測(cè)定的鹽水對(duì)照的*p<0.05。當(dāng)一起加入時(shí)會(huì)產(chǎn)生的加和效應(yīng)水平，特定劑量的試劑產(chǎn)生了類似的明顯行為效應(yīng)。例子：1)如果1.25mg/kg大麻二酚產(chǎn)生100％的疼痛作用減輕，1.25mg/kgδ-9-四氫大麻酚產(chǎn)生0％作用，那么一起加入的那些劑量應(yīng)該是完全有效的(2.5mg/kg大麻二酚+2.5mg/kgδ-9-四氫大麻酚)。2)如果0.625mg/kg大麻二酚和0.625δ-9-四氫大麻酚產(chǎn)生0％效果，那么它們劑量的組合應(yīng)該是無(wú)效的。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)(如圖1所示)，與δ-9-四氫大麻酚相比，單獨(dú)施用的大麻二酚提供了減輕化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛的最有效水平。存在的δ-9-四氫大麻酚取決于其濃度可以抑制大麻二酚減輕神經(jīng)性疼痛的能力。δ-9-四氫大麻酚阻斷大麻二酚的疼痛緩解活性的能力也取決于大麻二酚的濃度。該試驗(yàn)說(shuō)明非常需要基本上純的大麻二酚制劑。實(shí)施例8.抗痙攣研究本研究如下進(jìn)行，根據(jù)抗痙攣藥篩選的標(biāo)準(zhǔn)模型，其包括最大電休克試驗(yàn)(“mes”)，最小陣攣性發(fā)作發(fā)作(“6hz”)試驗(yàn)和毒性評(píng)價(jià)(“tox”)。將數(shù)據(jù)記錄為所測(cè)試的動(dòng)物數(shù)目(f)中受保護(hù)的動(dòng)物數(shù)目(n)，參見(jiàn)下表26至29。該試驗(yàn)重復(fù)一次。施用于小鼠和大鼠的大麻二酚是基本上純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98％。將大麻二酚溶解于0.5％甲基纖維素或1:1:18比例的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：磷酸鹽緩沖鹽水(“pbs”)中。最大電休克試驗(yàn)是一般性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的模型，并且提供了當(dāng)腦中所有神經(jīng)元回路最大活性時(shí)化合物預(yù)防痙攣發(fā)作擴(kuò)散的能力的指示。這些發(fā)作是高度可再現(xiàn)的，并且在電生理學(xué)上與人的痙攣發(fā)作一致。對(duì)于基于最大電休克痙攣的所有測(cè)試，通過(guò)用包括麻醉劑(0.5％鹽酸丁卡因)的電解質(zhì)溶液引發(fā)的角膜電極遞送60hz的交流電流(小鼠中50ma，大鼠中150小時(shí))0.2s。通過(guò)在腹膜內(nèi)以0.01ml/g體積計(jì)注射的10，30和100mg/kg劑量的大麻二酚后，在不同的時(shí)間間隔測(cè)試小鼠。在消除痙攣發(fā)作的后肢強(qiáng)直伸肌部分時(shí)，動(dòng)物被認(rèn)為“受保護(hù)”免受最大電休克誘導(dǎo)的痙攣發(fā)作。使用最小運(yùn)動(dòng)損傷測(cè)試來(lái)測(cè)定化合物的不期望的副作用或毒性。在該測(cè)試期間，監(jiān)測(cè)動(dòng)物的神經(jīng)功能或肌肉功能受損的明顯跡象。旋轉(zhuǎn)程序用于公開(kāi)最小的肌肉或神經(jīng)損傷。當(dāng)將對(duì)照小鼠放置在以6rpm的速度旋轉(zhuǎn)的桿上時(shí)，動(dòng)物可以長(zhǎng)時(shí)間保持其平衡。如果動(dòng)物在60秒期間從該旋轉(zhuǎn)棒上脫落三次，則認(rèn)為該動(dòng)物是中毒的。除了最小的運(yùn)動(dòng)障礙之外，動(dòng)物可能展示出圓形或之字形步態(tài)，身體姿勢(shì)異常和腿部伸展，震顫，多動(dòng)，缺乏探索行為，嗜睡，昏迷，僵住癥，放置反應(yīng)喪失和肌肉張力變化。第三個(gè)測(cè)試是最小陣攣性發(fā)作(6hz)測(cè)試。類似于最大電休克試驗(yàn)，最小陣攣性發(fā)作(6hz)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)電誘發(fā)性發(fā)作的功效，使用較低頻率(6hz)和較長(zhǎng)的刺激持續(xù)時(shí)間(3s)。通過(guò)腹膜內(nèi)注射向小鼠預(yù)施用大麻二酚。在不同時(shí)間，通過(guò)用角膜電極遞送的足夠電流處理個(gè)體小鼠(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)4只)，為了在97％的動(dòng)物中引起精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作(32ma，持續(xù)3s)。未治療的小鼠將顯示以最小克隆階段為特征的痙攣發(fā)作，隨后是定型的自動(dòng)行為，最初描述為類似于具有部分發(fā)作的人類患者的預(yù)兆。表現(xiàn)出這種行為的動(dòng)物不被認(rèn)為是受保護(hù)的。表26.抗痙攣藥物篩選，小鼠，甲基纖維素表27.抗痙攣藥物篩選，小鼠，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs表28.抗痙攣篩查，大鼠，甲基纖維素表29.抗痙攣篩查，大鼠，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs實(shí)施例9.多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤研究在使用u87細(xì)胞的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的原位小鼠模型中，進(jìn)行研究以確定大麻二酚或大麻二酚加上δ-9-四氫大麻酚(大麻二酚/δ9-四氫大麻酚1：1)可抑制多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)展并增強(qiáng)替莫唑胺活性的全身施用的程度，替莫唑胺是一種化療藥物。上述建議的大麻二酚加δ-9-四氫大麻酚的組合是指向源自u(píng)87血清源性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的腫瘤最有效的療法。研究如下進(jìn)行。將人u87螢光素酶標(biāo)記的細(xì)胞在具有10％胎牛血清的roswellparkmemorialinstitute培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，然后從培養(yǎng)皿中收獲，之后在具有0.1％胰蛋白酶/乙二胺四乙酸的培養(yǎng)物中培養(yǎng)指數(shù)生長(zhǎng)期，并用無(wú)血清的roswellparkmemorialinstitute培養(yǎng)基洗滌兩次。對(duì)于顱內(nèi)模型，在4μl的roswellparkmemorialinstitute培養(yǎng)基中，通過(guò)顱內(nèi)注射0.3×106個(gè)u87細(xì)胞以雌性無(wú)胸腺nu/nu小鼠中產(chǎn)生腫瘤。使用此模型，您可以評(píng)估藥物功效(體內(nèi)成像)以及同一組動(dòng)物的生存。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生研究院的指南進(jìn)行存活研究，包括實(shí)驗(yàn)性瘤形成和我們批準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)協(xié)議。當(dāng)組中的動(dòng)物顯示出任何單一征兆象征著顯著的腫瘤負(fù)荷發(fā)育，包括聚集，持續(xù)降低的一般活性或重量顯著降低，從研究中移除所有組中的動(dòng)物。在限制腫瘤能夠逃離顱內(nèi)空間的條件下，當(dāng)通過(guò)卡尺評(píng)估外部腫瘤測(cè)量大于5mm時(shí)，對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死。此外，將腫瘤測(cè)量>500×106輻射的小鼠從研究中移除，即使沒(méi)有觀察到癥狀以確保發(fā)生與痙攣發(fā)作相關(guān)的自發(fā)性死亡，沒(méi)有存在大顱內(nèi)腫瘤。將大麻素類化合物溶解在3％乙醇，3％表面活性劑和94％鹽水的混合物中，并將替莫唑胺溶解在30％二甲基亞砜和70％鹽水中。在本研究中使用人造合成的和基本上純的大麻二酚。在注射腫瘤細(xì)胞9天后開(kāi)始治療。在第一次注射前的早晨對(duì)小鼠成像以確定初始腫瘤大小，然后將組安排在第一次注射開(kāi)始之前具有相等的腫瘤大小分布。用替莫唑胺對(duì)小鼠每天一次治療5天。除了研究的第一周(小鼠在周末接受注射)外，以每天一次，每周5天(周一至周五)用大麻素類化合物治療小鼠，直到研究完成。所有小鼠通過(guò)腹膜內(nèi)注射施用治療。每組12只小鼠，總共72只小鼠。治療量如下：大麻二酚(15mg/kg)；大麻二酚/δ-9-四氫大麻酚(1:1，共15mg/kg)；和替莫唑胺(2mg/kg腹膜內(nèi)注射。使用單因素方差分析(one-wayanova)確定顯著性差異。適當(dāng)時(shí)進(jìn)行bonferroni-dunn事后分析。使用長(zhǎng)排mantel-cox試驗(yàn)比較組間的存活率。p值<0.05定義的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2的詳細(xì)解釋如下。x軸表示治療后的天數(shù)，y軸表示存活率。如圖2所示。單獨(dú)的15mg/kg大麻二酚或大麻二酚/δ-9-四氫大麻酚(1：1)不抑制多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)育，其能增強(qiáng)次優(yōu)劑量的替莫唑胺的抗腫瘤活性，導(dǎo)致存活率的顯著增加。此外，基本上純的，人造合成的大麻二酚呈現(xiàn)20％腫瘤的完全消退。在1:1大麻二酚：δ-9-四氫大麻酚治療后沒(méi)有觀察到這種效果。意想不到的是基本上純的，人造合成的大麻二酚具有這些效果，因?yàn)橐郧罢J(rèn)為1:1比例的大麻二酚(從大麻中提取并且不是基本上純的)：δ-9-四氫大麻酚將產(chǎn)生比單獨(dú)的大麻二酚更好的效果。然而，該研究再次說(shuō)明了申請(qǐng)人的基本上純的，人造合成的大麻二酚的優(yōu)越性。實(shí)施例10.6hz精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作試驗(yàn)進(jìn)行該研究以確定人造合成的，基本上純的大麻二酚阻斷由長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間頻率(6hz)刺激誘導(dǎo)的精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的能力。這是對(duì)于治療抗性部分發(fā)作的研究模型。用100mg/kg劑量的大麻二酚腹膜內(nèi)預(yù)處理成年雄性cf1小鼠(體重18至25g)。給小鼠施用的大麻二酚基本上是純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98％。將大麻二酚溶解在0.5％甲基纖維素或1:1:18比例的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs中。在用大麻二酚處理后的五個(gè)時(shí)間點(diǎn)(1/4，1/2，1，2和4小時(shí))之一檢查每個(gè)治療組(n＝4只小鼠/組)的抗痙攣?zhàn)饔?。在預(yù)處理后，每只小鼠接受一滴0.5％鹽酸丁卡因，施用于每只眼。然后用通過(guò)角膜電極遞送的低頻(6hz)刺激3秒來(lái)處理小鼠。低頻，長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間刺激最初以32ma強(qiáng)度遞送。手動(dòng)限制動(dòng)物，并在刺激后立即釋放，并觀察痙攣活動(dòng)。如果測(cè)試化合物在32ma篩選中有效，那么使用與上述相同的方案使用其中刺激電流增加至44ma的另外的測(cè)定。此外，可以在特定刺激強(qiáng)度的峰值效應(yīng)(tpe)時(shí)生成劑量反應(yīng)曲線。通常，6hz刺激導(dǎo)致痙攣發(fā)作，其特征在于最小的陣攣期，隨后是定型的，自動(dòng)行為，包括觸須的顫搐和straub-tail(斯特勞布舉尾)。不顯示這些行為的動(dòng)物被認(rèn)為是被保護(hù)的。通過(guò)mann-whitneyu檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，p<0.05確定為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。對(duì)于每個(gè)時(shí)間組，結(jié)果表示為隨著時(shí)間的推移，從受試的動(dòng)物數(shù)量中被保護(hù)的動(dòng)物總數(shù)(即2/4表示受試的4只小鼠中的2只被保護(hù))。表30.ed50生物反應(yīng)，甲基纖維素表31.到峰值效應(yīng)的時(shí)間，甲基纖維素表32.ed50生物反應(yīng)，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs測(cè)試劑量時(shí)間n/f6hz500.51/86hz1000.51/86hz1300.54/86hz1700.56/86hz2000.58/8tox20020/8tox25024/8tox30026/8tox50028/8表33.達(dá)到峰值效應(yīng)的時(shí)間，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs如表30至33所示，兩種溶劑中的大麻二酚在100mg/kg范圍內(nèi)在50％動(dòng)物中抑制痙攣發(fā)作(ed50s)顯示出的可比的半數(shù)有效劑量。雖然溶解在甲基纖維素溶劑中的大麻二酚的ed50為103.75mg/kg(95％置信區(qū)間為53.89mg/kg至163.84mg/kg)，但當(dāng)溶解于1:1:18的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs溶劑(95％置信區(qū)間為87.83mg/kg至152.96mg/kg)時(shí)顯示出121.52mg/kg的ed50?；诩谆w維素溶劑中大麻二酚的毒性數(shù)據(jù)，50％動(dòng)物(“td50”)中觀察到毒性的中間毒性劑量在施用后0.5小時(shí)被確定超過(guò)500mg/kg。測(cè)試的最高劑量，在24小時(shí)500mg/kg下報(bào)告于24小時(shí)腹瀉和1死亡。td50被確定為具有溶解在1:1:18的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油:pbs溶劑中的大麻二酚的262.37mg/kg(95％置信區(qū)間為232.64至301.78)。在24小時(shí)以300mg/kg報(bào)告死亡，在6和24小時(shí)以500mg/kg報(bào)告死亡，其中使用1:1:18的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油:pbs溶劑。這些結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明大麻二酚可能在人體中有效用于治療痙攣和其他病癥。此外，人造合成的大麻二酚可能比源自植物且不是基本上純的大麻二酚毒性更小。實(shí)施例11.最大電休克痙攣發(fā)作和皮下注射卡地阿唑最大電休克痙攣發(fā)作(“mes”)和皮下注射卡地阿唑(“scmet”)試驗(yàn)是用于研究抗痙攣藥物的早期鑒定和高通量篩選的兩種最廣泛使用的臨床痙攣模型。這些測(cè)試在鑒定可用于治療人類全身性強(qiáng)直陣攣性痙攣和廣泛性肌陣攣性痙攣發(fā)作的新的抗痙攣藥物中極為有效。mes試驗(yàn)提供了當(dāng)腦中所有神經(jīng)元回路最大活性時(shí)防止痙攣發(fā)作擴(kuò)散的能力的指示。scmet測(cè)試檢測(cè)cbd提高動(dòng)物的化學(xué)痙攣誘發(fā)的發(fā)作閾值的能力，并因此保護(hù)其不表現(xiàn)出陣攣性前腦發(fā)作。對(duì)于mes測(cè)試，60hz的交流電通過(guò)角膜電極遞送0.2秒。用誘發(fā)閾值強(qiáng)直性延伸痙攣發(fā)作所必需的5倍的電流強(qiáng)度引發(fā)最大痙攣發(fā)作，即小鼠中50ma，大鼠中150ma。在將角膜電極施加到眼睛之前，將一滴麻醉劑溶液(0.5％鹽酸丁卡因)放置在每只動(dòng)物的眼睛上，以引起電刺激。用手限制動(dòng)物，并在刺激后立即釋放，以允許觀察整個(gè)發(fā)作。抑制后腿緊張伸肌部分作為mes試驗(yàn)的終點(diǎn)。一定劑量的卡地阿唑(在小鼠中為85mg/kg)將在97％的小鼠(cd97)中誘發(fā)痙攣。將cd97劑量的卡地阿唑注射到頸部中線的松弛的皮膚皺褶中。每年確認(rèn)小鼠中卡地阿唑的cd97劑量。它以體重的0.01ml/g體積施用于小鼠。然后將動(dòng)物置于隔離籠中以使應(yīng)激最小化，并連續(xù)監(jiān)測(cè)下一個(gè)30分鐘是否存在發(fā)作。將前肢和/或后肢，頜或觸須的陣攣痙攣發(fā)作約3至5秒作為終點(diǎn)。不顯示前肢和/或后肢陣攣，下巴咬響或觸須顫搐的動(dòng)物認(rèn)為是被保護(hù)的。所有定量體內(nèi)抗痙攣/行為障礙研究通常在先前測(cè)定的tpe下進(jìn)行。使用各種劑量的大麻二酚測(cè)試至少8只小鼠的組，直到在100％保護(hù)或最小毒性和0％保護(hù)或最小毒性的限度之間建立至少兩個(gè)點(diǎn)。在每個(gè)試驗(yàn)中在50％動(dòng)物中產(chǎn)生所需終點(diǎn)(ed50或td50)所需的藥物劑量，95％置信區(qū)間，回歸線的斜率，然后通過(guò)概率分析計(jì)算斜率的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(s.e.m.)。給小鼠施用的大麻二酚是基本上純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98％。將大麻二酚溶解在0.5％甲基纖維素或1:1:18比例的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs中。最大電休克痙攣發(fā)作(mes)和皮下注射卡地阿唑(“scmet”)是用于早期識(shí)別和篩選新抗痙攣藥物的最廣泛使用的臨床痙攣發(fā)作模型。表34.ed50生物反應(yīng)，甲基纖維素測(cè)試劑量時(shí)間n/fmes20025/8mes25024/8mes30024/8mes35023/8mes40023/8mes45026/8mes50028/8scmet15021/8scmet20023/8scmet30025/8scmet36027/8tox50020/8表35.到峰值效應(yīng)的時(shí)間，甲基纖維素表36.ed50生物反應(yīng)，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs測(cè)試劑量時(shí)間n/fmes7521/8mes9525/8mes12027/8mes15028/8scmet12020/8scmet16022/8scmet22025/8scmet26027/8tox17520/8tox25024/8tox32526/8tox50028/8表37.達(dá)到峰值效應(yīng)的時(shí)間，乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：pbs由于u形劑量響應(yīng)(1/4保護(hù)在0.5小時(shí)，1/4在1小時(shí)，4/8在2小時(shí)和2/4小時(shí)在4小時(shí))，因此不能計(jì)算溶解在甲基纖維素溶劑中的大麻二醇的mes模型中的ed50。然而，溶解在1:1:18乙醇：聚乙氧基化蓖麻油:pbs溶劑中的大麻二酚的ed50為92.21mg/kg(95％置信區(qū)間為78.4mg/kg至104.63mg/kg)。對(duì)于met模型，對(duì)于溶解在甲基纖維素溶劑中的大麻二酚的ed50為241.03mg/kg(95％置信區(qū)間為182.23至311.87)，并且用于溶解在1:1:18乙醇：聚乙氧基化蓖麻油:pbs溶劑中的大麻二酚的ed50為198.51mg/kg(95％置信區(qū)間為167.76mg/kg至232.58mg/kg)?；谌芙庠诩谆w維素溶劑中的大麻二酚的毒性數(shù)據(jù)，測(cè)定td50超過(guò)500mg/kg是所測(cè)試的最高劑量。在1小時(shí)內(nèi)以200mg/kg劑量和在2小時(shí)時(shí)以360mg/kg劑量報(bào)告肌陣攣性抽搐。溶解在1:1:18乙醇：聚乙氧基化蓖麻油:pbs溶劑中的大麻二酚的td50被確定為266.76mg/kg(95％置信區(qū)間為222.28mg/kg至317.42mg/kg)。這些結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明大麻二酚可能在人體中有效用于治療痙攣和其他病癥。此外，人造合成的大麻二酚可能比源自植物且不是基本上純的大麻二酚毒性更小。當(dāng)前第1頁(yè)12