本發(fā)明是基于用于在受試者中治療癌癥的泛fgfr抑制劑(panfgfrinhibitor)，其中所述受試者是這樣的受試者，即已發(fā)現(xiàn)來自所述受試者的腫瘤組織樣品中的fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna的總和被過表達(dá)。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定患有適于用泛fgfr抑制劑治療的癌癥的患者的方法，其包括測試來自患者的腫瘤組織樣品中fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna過表達(dá)的存在，其中如果所測量的fgfr1、fgfr2和fgfr3的mrna表達(dá)的總和過表達(dá)，則該患者適于用泛fgfr抑制劑治療。癌癥是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，在2008年導(dǎo)致760萬人死亡(所有死亡的約13％)。預(yù)計在2030年因癌癥導(dǎo)致的死亡在世界范圍內(nèi)會繼續(xù)上升至超過1100萬(who來源，factsheet第297期，2011年2月)。存在許多產(chǎn)生癌癥的方式，這是它們難以治療的原因之一?？梢园l(fā)生細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一種方式是采用遺傳改變。人類基因組計劃的完成顯示出人類癌基因的基因組不穩(wěn)定性和異質(zhì)性。鑒定這些基因變化的最近的策略加快了癌基因發(fā)現(xiàn)的過程?；虍惓？梢?，例如，導(dǎo)致蛋白的過表達(dá)，并因此導(dǎo)致這些蛋白的非生理學(xué)激活。由其衍生出許多癌蛋白的一個蛋白家族是酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶(rtk)。在過去二十年中，大量研究手段已經(jīng)表明rtk介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在導(dǎo)致癌癥的不良細(xì)胞生長中的重要性。近年來，在臨床中已經(jīng)使用酪氨酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為一類新的抗腫瘤發(fā)生劑實(shí)現(xiàn)了有希望的結(jié)果[swinneyandanthony,naturerev.drugdisc.10(7),507-519(2011)]。成纖維細(xì)胞生長因子(fgf)及其受體(fgfr)構(gòu)成獨(dú)特且不同的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的一部分，所述系統(tǒng)在多種生物學(xué)過程(其涵蓋胚胎發(fā)育和成體病理生理學(xué)的各個方面)中起著關(guān)鍵作用[itoh和ornitz,j.bio-chem.149(2),121-130(2011)]。以時空的方式，fgf通過fgfr結(jié)合而刺激多種細(xì)胞功能，包括遷移、增殖、分化和存活。fgf家族包含18種分泌的多肽生長因子，其與在細(xì)胞表面表達(dá)的四種高度保守的受體酪氨酸激酶(fgfr-1至-4)結(jié)合。此外，fgfr-5可以結(jié)合fgf，但不具有激酶結(jié)構(gòu)域，因此缺乏細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。配體/受體相互作用的特異性被許多轉(zhuǎn)錄和翻譯過程增強(qiáng)，其通過選擇性轉(zhuǎn)錄起始、選擇性剪接和c-末端截短而產(chǎn)生多種亞型(isoform)。各種硫酸乙酰肝素蛋白多糖(例如，多配體蛋白聚糖)可以是fgf/fgfr復(fù)合物的一部分，并且強(qiáng)烈影響fgf誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)響應(yīng)的能力[polanskaetal.,developmentaldynamics238(2),277-293(2009)]。fgfr是細(xì)胞表面受體，其由三個胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、一個單次跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)二聚化酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。fgf的結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)激酶緊密接近，使它們能夠彼此反式磷酸化。已經(jīng)鑒定了七個磷酸化位點(diǎn)(例如，在fgfr-1tyr463、tyr583、tyr585、tyr653、tyr654、tyr730和tyr766中)。這些磷酸酪氨酸基團(tuán)中的一些充當(dāng)下游信號傳導(dǎo)分子的錨定位點(diǎn)，其本身也可以被fgfr直接磷酸化，導(dǎo)致多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。因此，mapk信號傳導(dǎo)級聯(lián)涉及細(xì)胞生長和分化，pi3k/akt信號傳導(dǎo)級聯(lián)參與細(xì)胞存活和細(xì)胞命運(yùn)決定，而pi3k和pkc信號傳導(dǎo)級聯(lián)在細(xì)胞極性的控制中發(fā)揮作用。fgf信號傳導(dǎo)的幾個反饋抑制劑目前已經(jīng)得到鑒定，并且包括spry(sprouty)和sef(與fgf類似的表達(dá))家族的成員。此外，在某些條件下，fgfr被從前-高爾基體膜釋放到胞質(zhì)溶膠中。受體及其配體fgf-2通過涉及輸入蛋白的機(jī)制被共同轉(zhuǎn)運(yùn)到核中，并且參與到creb結(jié)合蛋白(cbp)復(fù)合物(充當(dāng)基因激活門控因子的一種常見和必要的轉(zhuǎn)錄共激活劑)中。已經(jīng)觀察到fgf-2、fgfr-1和fgfr-2的免疫組織化學(xué)表達(dá)與它們的細(xì)胞質(zhì)和核腫瘤細(xì)胞定位之間的多種相關(guān)性。例如，在肺腺癌中，在核水平上也發(fā)現(xiàn)了該關(guān)聯(lián)，強(qiáng)調(diào)了所述復(fù)合物在核中的活躍作用[korcandfriesel,curr.cancerdrugstargets5,639-651(2009)]。fgf在發(fā)育中組織和成體組織中廣泛表達(dá)，并且在各種正常和病理過程(包括組織發(fā)育、組織再生、血管生成、致瘤性轉(zhuǎn)化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活)中發(fā)揮重要作用。此外，fgf作為促血管生成因子也已經(jīng)涉及新出現(xiàn)的對血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vegfr-2)抑制的抵抗的現(xiàn)象中[bergersandhanahan,nat.rev.cancer8,592-603(2008)]。信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的最近癌基因組譜(profile)證明了異常fgf信號傳導(dǎo)在一些常見人類癌癥的出現(xiàn)中的重要作用[wescheetal.,biochem.j.437(2),199-213(2011)]。已經(jīng)在許多人類癌癥(諸如腦癌、頭頸癌、胃癌和卵巢癌)中記載了配體非依賴性fgfr組成型信號傳導(dǎo)。已經(jīng)在惡性腫瘤諸如骨髓增生性疾病中鑒定了fgfr-突變形式以及fgfr-基因內(nèi)易位。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)是許多發(fā)育障礙的病因的相同突變也存在于腫瘤細(xì)胞中(例如，軟骨發(fā)育不全和致死性發(fā)育異常中存在的突變(其引起fgfr-3的二聚化，從而引起其組成型激活)也常存在于膀胱癌中)。促進(jìn)二聚化的突變僅僅是可以增加來自fgfr的配體非依賴性信號傳導(dǎo)的一種機(jī)制。位于fgfr的激酶結(jié)構(gòu)域之內(nèi)或之外的其他突變可以改變結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，從而產(chǎn)生永久活性的激酶。染色體區(qū)域8p11-12(fgfr-1的基因組位置)的擴(kuò)增是乳腺癌中常見的病灶擴(kuò)增，并且在約10％的乳腺癌中發(fā)生，主要在雌激素受體陽性癌癥中發(fā)生。fgfr-1擴(kuò)增也已經(jīng)被報道存在于非小細(xì)胞肺鱗癌中，并且以低發(fā)生率存在于卵巢癌、膀胱癌和橫紋肌肉瘤。類似地，約10％的胃癌顯示fgfr-2擴(kuò)增，這與不良的鱗狀非小細(xì)胞肺癌(sqnsclc)預(yù)后、彌漫型癌癥相關(guān)。此外，位于fgfr-1至-4的多個單核苷酸多態(tài)性(snp)被發(fā)現(xiàn)與發(fā)生選擇性癌癥的風(fēng)險增加相關(guān)，或者被報道與預(yù)后不良相關(guān)(例如，乳腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌中的fgfr-4g388r等位基因)。這些snp促進(jìn)癌癥的直接作用仍然是有爭議的。在最高達(dá)20％的受試者中觀察到fgfr18p12基因座的擴(kuò)增[dutta.etal.,plosone.2011；6(6):e20351]。fgfr1基因擴(kuò)增是迄今為止在sqnsclc中最常觀察到的分子改變之一，而fgfr編碼基因中的突變在sqnsclc受試者中相當(dāng)罕見(<2％)[limetal.,futureoncol.2013mar；9(3):377-86]。研究fgfr1基因擴(kuò)增與靶標(biāo)表達(dá)水平(mrna或蛋白質(zhì)表達(dá))之間相關(guān)性的最近出版物揭示了，在不存在fgfr1基因擴(kuò)增的情況下，確實(shí)在腫瘤組織中表現(xiàn)出高fgfr1mrna過表達(dá)的sqnsclc受試者的比例非常高(50％)。甚至更重要的是，在54％的具有確認(rèn)的fgfr1拷貝數(shù)增加的受試者中，這種增加并不會導(dǎo)致更高的fgfr1靶標(biāo)表達(dá)水平，使得泛-fgfr抑制劑的治療不太可能成功。此外，在22％的肺腺癌(ac)中也可以觀察到高的fgfr1mrna表達(dá)，而在該組織學(xué)類型中沒有發(fā)現(xiàn)單一的fgfr1擴(kuò)增情況。在體外，與各細(xì)胞系的fgfr1拷貝數(shù)相比，肺癌細(xì)胞系中的fgfr1mrna表達(dá)與對fgfr抑制劑帕納替尼(ponatinib)的抗增殖反應(yīng)相關(guān)性更好[wynesetal.]。在12.6％的頭頸鱗狀細(xì)胞癌(hnscc)病例中觀察到fgfr1基因擴(kuò)增[boehmd.etal.,virchowsarch.2014年5月；464(5):547-51]，而文獻(xiàn)中fgfr1腫瘤蛋白過表達(dá)的發(fā)生率為12-100％。目前文獻(xiàn)中尚未檢查hnscc患者腫瘤中fgfr1mrna過表達(dá)的發(fā)生率，但最近的出版物根據(jù)它們的fgfr1拷貝數(shù)、mrna和蛋白質(zhì)表達(dá)狀態(tài)表征了頭頸區(qū)域的scc(鱗狀細(xì)胞癌)細(xì)胞系，并隨后測試了它們對小分子fgfr抑制劑bgj398的敏感性。作者們發(fā)現(xiàn)fgfr1基因擴(kuò)增既不與mrna相關(guān)也不與蛋白質(zhì)表達(dá)相關(guān)。值得注意的是，僅在具有高的蛋白和mrna水平的那些細(xì)胞系中觀察到對bgj398的敏感性[maessenhausenetal.,annalsoftranslationalmedicine第1卷,第3期(2013年10月)]。在原發(fā)性hnscc腫瘤中fgfr2mrna過表達(dá)的發(fā)生率及其與fgfr抑制劑的治療-響應(yīng)相關(guān)性是未知的，而fgfr2編碼基因中的激活突變使患者來源的hnscc細(xì)胞系對使用fgfr抑制劑的治療敏感[liao,rgcancerres.2013年8月,15；73(16):5195-205]。關(guān)于hnscc中的fgfr3mrna表達(dá)，最近的出版物觀察到，與非腫瘤對照相比，hnscc癌癥患者腫瘤中fgfr3mrna的表達(dá)低得多[marshallmeetal.,clincancerres.2011年8月1；17(15):5016-25]。至今已經(jīng)描述了hnscc中fgfr3mrna表達(dá)與使用fgfr抑制劑的治療-響應(yīng)之間無相關(guān)性。fgfr1基因在約21％的食管癌患者中被擴(kuò)增[bandlaetal,annthoracsurg.2012年4月；93(4):1101-6]，而fgfr2基因在約4％的食管癌患者中被擴(kuò)增[katohetal.intjoncol.2013年4月；42(4):1151-8]。fgfr1[de-chen,l第46卷|第5期|2014年5月naturegenetics]和fgfr2[patersonetal.,jpathol.2013年5月；230(1):118-28]蛋白已被發(fā)現(xiàn)在10-20％的食管癌患者中被過表達(dá)。迄今為止，尚未在食管癌患者中研究fgfr1和fgfr2mrna表達(dá)水平。食管癌對泛-fgfr抑制劑的藥物敏感性是未知的。已在約8％的卵巢癌中觀察到fgfr1擴(kuò)增[theilletetal.,geneschromosom.cancer,7:219-226]，而且近來也fgfr2過表達(dá)觀察到[taniguchietal.,intjgynecolcancer.2013年6月；23(5):791-6]。關(guān)于對fgfr抑制劑的藥物敏感性，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞系a2780在體外對bgj398的治療敏感[guagnanoetal.,cancerdiscov.2012年12月；2(12):1118-33]。相比之下，卵巢癌患者中的fgfr2融合使其循環(huán)腫瘤細(xì)胞對bgj398治療敏感[martignettietal.,neoplasia.2014年1月；16(1):97-103]。因此，fgfr編碼基因中dna改變的致癌驅(qū)動功能仍然存在爭議。在約18％的骨肉瘤患者中觀察到fgfr1擴(kuò)增[fernanda-amaryetal.,cancermed.2014年8月；3(4):980-7]，并且與此一致，在fgfr1擴(kuò)增的骨肉瘤細(xì)胞系g-292中觀察到fgfr小分子抑制劑bgj398的抗增殖作用[參見guagnanoetal]?？傊?，已經(jīng)進(jìn)行了大量體外和體內(nèi)研究來驗(yàn)證fgfr-1至-4為重要癌癥靶標(biāo)，并且全面的綜述已經(jīng)總結(jié)了這些研究結(jié)果[參見，例如heinzleetal.,expertopin.ther.targets15(7),829-846(2011)；wescheetal.,bio-chem.j.437(2),199-213(2011)；greulichandpollock,trendsinmolecularmedicine17(5),283-292(2011)；haugstenetal.,mol.cancerres.8(11),1439-1452(2010)]。已經(jīng)采用了幾種策略來減弱人腫瘤中的異常fgfr-1至-4信號傳導(dǎo)，包括阻斷抗體和小分子抑制劑等。很多選擇性小分子fgfr抑制劑目前處在臨床開發(fā)中，例如azd-4547(astra-zeneca，式(iii)的化合物)、bjg-398(novartis，式(ii)的化合物)、jnj-42756493(johnson&johnson，式(iv)的化合物)和ch5183284(chanugi，式(v)的化合物)。但是基于a)增加的fgfr1或fgfr2基因拷貝數(shù)、b)fgfr編碼基因中的激活突變或c)fgfr融合蛋白的發(fā)生，在fgfr酪氨酸激酶抑制劑(tki)臨床試驗(yàn)中僅在測試和收入癌癥患者[wynesetal.,clincancerres.2014年6月,15；20(12):3299-309]。在此，本發(fā)明人鑒定出fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna表達(dá)的總和特別適合于預(yù)測對式(i)的泛fgfr抑制劑的治療響應(yīng)：式(i)的泛fgfr抑制劑能夠以其鹽、溶劑合物和/或所述鹽的溶劑合物的形式存在。本發(fā)明的其他優(yōu)選的泛fgfr抑制劑是例如azd-4547(astra-zeneca，式(iii)的化合物)、bjg-398(novartis、式(ii)的化合物)、jnj-42756493(johnson&johnson，式(iv)的化合物)和ch5183284(chanugi，式(v)的化合物)，它們均能夠以其鹽、溶劑合物和/或所述鹽的溶劑合物的形式存在。用于本發(fā)明目的的鹽優(yōu)選地為本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如，參見s.m.bergeetal.,"pharmaceuticalsalts",j.pharm.sci.1977,66,1-19)。還包括本身不適用于制藥用途但可以用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如以下酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸和苯甲酸。藥學(xué)上可接受的鹽還包括常用堿的鹽，例如且優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或有機(jī)胺(如示例性地且優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、普魯卡因、二環(huán)己基胺、二芐胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、精氨酸、賴氨酸和1,2-乙二胺)的銨鹽。本發(fā)明上下文中的溶劑合物是指通過與溶劑分子化學(xué)計量配位形成固體或液體狀態(tài)的復(fù)合物的本發(fā)明化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的一種具體形式，其中與水發(fā)生配位。本發(fā)明上下文中優(yōu)選的溶劑合物是水合物。本發(fā)明是基于用于在受試者中治療癌癥的泛fgfr抑制劑，其中所述受試者是這樣的受試者，即已發(fā)現(xiàn)來自所述受試者的腫瘤組織樣品中的fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna的總和被過表達(dá)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鑒定患有適于用泛fgfr抑制劑治療的癌癥的患者的方法，其包括測試來自所述患者的腫瘤組織樣品中fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna過表達(dá)的存在，其中如果所測量的fgfr1、fgfr2和fgfr3的mrna表達(dá)的總和被過表達(dá)，則該患者適于用泛fgfr抑制劑治療。根據(jù)本發(fā)明，癌癥是癌癥和腫瘤疾病。這些被理解為意指，特別是以下疾病，但不限于它們：乳腺癌和乳腺腫瘤(導(dǎo)管和小葉形式，也是原位的)，呼吸道腫瘤(小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌(nsclc)，nsclc包括肺的肺腺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞性和非小細(xì)胞性癌，支氣管癌，支氣管腺瘤，胸膜肺母細(xì)胞瘤)，腦腫瘤(例如，腦干和下丘腦的腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、以及神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤)，消化器官(食管、胃、膽囊、小腸、大腸、直腸、肛門)的腫瘤，肝臟腫瘤(特別是肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌以及混合肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞癌)，頭和頸區(qū)域(喉、下咽、鼻咽、口咽、嘴唇和口腔)的腫瘤，皮膚腫瘤(鱗狀上皮癌、卡波西肉瘤、惡性黑色素瘤、merkel細(xì)胞皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌)，軟組織的腫瘤(特別是軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤)，眼腫瘤(特別是眼內(nèi)黑色素瘤、葡萄膜黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)，內(nèi)分泌和外分泌腺(例如甲狀腺和甲狀旁腺，胰腺和唾液腺)的腫瘤，泌尿道的腫瘤(膀胱、陰莖、腎、腎盂和輸尿管的腫瘤)，生殖器官的腫瘤(婦女的子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道、外陰(vulva)和子宮的癌，和男性的前列腺和睪丸的癌)，以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。這些病癥還包括實(shí)體形式和作為循環(huán)血細(xì)胞的增殖性血液病，例如淋巴瘤，白血病和骨髓增生性疾病，例如急性髓細(xì)胞白血病，急性成淋巴細(xì)胞白血病，慢性淋巴細(xì)胞白血病，慢性粒細(xì)胞白血病和毛細(xì)胞白血病，和aids相關(guān)淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，皮膚t-細(xì)胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的淋巴瘤。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的癌癥是頭和頸的癌癥(優(yōu)選頭和頸的鱗狀細(xì)胞癌)、食管癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸癌和/或肺癌。在一個甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的肺癌是nsclc，更優(yōu)選肺的鱗狀細(xì)胞癌。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的肉瘤可以是脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、尤因肉瘤(ewingsarcoma)和透明細(xì)胞肉瘤。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述泛fgfr抑制劑選自式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物，它們能夠以它們的鹽、溶劑合物和/或所述鹽的溶劑合物的形式存在。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的所述泛fgfr抑制劑是式(i)的抑制劑。式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物可作為單獨(dú)的藥劑給藥或與一種或多種其他治療劑組合給藥，只要這種組合不導(dǎo)致不合需要的和/或不可接受的副作用。此類組合療法包括給予含有如上所定義的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物和一種或多種其他治療劑的單一藥物劑量制劑，以及給予以其各自的單獨(dú)藥物劑量制劑形式的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物和每種他治療劑。例如，可以單一(固定)口服劑量組合物(例如片劑或膠囊)向所述患者一起給予式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物和治療劑，或者每種藥劑可以單獨(dú)的劑量制劑給藥。如果使用單獨(dú)的劑量制劑，則式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物及一種或多種其他治療劑可以基本上同時(即同時地)給藥或在分開的交錯時間(即依次地)給藥。具體而言，可將式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物與其他抗癌劑以固定的或分開的組合使用，所述其他抗癌劑例如烷化劑，抗代謝物，植物來源的抗腫瘤劑，激素治療劑，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，微管蛋白抑制劑，激酶抑制劑，靶向藥物，抗體，抗體-藥物綴合物(adc)，免疫制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，抗血管生成化合物，和其他抗增殖的、抑制細(xì)胞生長的和/或細(xì)胞毒性物質(zhì)。在這方面，以下是可以與本發(fā)明化合物組合使用的第二藥劑的實(shí)例的非限制性列表：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、alpharadin、六甲蜜胺(altretamine)、氨魯米特(aminoglutethimide)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、andromustine、阿加來必(arglabin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、5-氮雜胞苷(5-azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、cal-101、亞葉酸鈣(calciumfolinate)、左亞葉酸鈣(calciumlevofolinate)、喜樹堿(camptothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西地尼布(cediranib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronicacid)、氯法拉濱(clofarabine)、康普瑞汀(combretastatin)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、阿法達(dá)貝泊汀(darbepoetinalfa)、darinaparsin、達(dá)沙替尼(dasatinib)、道諾霉素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、狄諾塞麥(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidiumchloride)、多西他賽(docetaxel)、多韋替尼(dovitinib)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、度他雄胺(dutasteride)、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epimbicin)、表阿霉素(epirubicin)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetinalfa)、倍他依泊汀(epoetinbeta)、埃坡霉素(epothilone)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依喜替康(exatecan)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、芬維a胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、foretinib、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉馬替康(gimatecan)、吉莫斯特(gimeracil)、葡磷酰胺(glufosfamide)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxyurea)、伊班膦酸(ibandronicacid)、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、尼達(dá)尼布(intedanib)、干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ、白介素-2、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、樂伐替尼(lenvatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、linifanib、linsitinib、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷酰胺(mafosfamide)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬賽替尼(masitinib)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、氨甲喋呤(methotrexate)、氨基乙酰丙酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、絲裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫拉司亭(molgramostim)、莫替沙尼(motesanib)、諾龍(nandrolone)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、洛拉曲克(nolatrexed)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、peg-紅細(xì)胞生成素β(peg-epoetinbeta)、pegfilgastrim、peg-干擾素α-2b(peg-interferonalpha2b)、吡利曲索(pelitrexol)、培美曲塞(pemetrexed)、pemtumomab、噴司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、哌立福辛(perifosine)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、溶鏈菌制劑(picibanil)、吡喃阿霉素(pirambicin)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、帕納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimersodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達(dá)唑(procodazole)、px-866、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷珠單抗(ranibizumab)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronicacid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、咯咪珀咯(romiplostim)、盧比替康(rubitecan)、塞卡替尼(saracatinib)、沙格司亭(sargramostim)、賽特鉑(satraplatin)、司美替尼(selumetinib)、sipuleucel-t、西羅莫司(sirolimus)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦度替尼(tandutinib)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替拉替尼(telatinib)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪內(nèi)酯(testolactone)、睪酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替哌(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、替吡法尼(tipifarnib)、tivozanib、toceranib、托珠單抗(tocilizumab)、拓?fù)涮婵?topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、triapine、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、曲洛磷胺(trofosfamide)、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、varlitinib、瓦他拉尼(vatalanib)、維羅非尼(vemurafenib)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、volociximab、伏立諾他(vorinostat)、凈司他丁(zinostatin)、唑來膦酸(zoledronicacid)以及佐柔比星(zorubicin)。通常，可以用式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物與其他抗癌劑的組合尋求以下目的：●與使用單一活性化合物的治療相比，在減緩腫瘤生長、減小其大小或甚至其完全消除方面的提高的活性；●采用比單一療法更低劑量使用的化療劑的可能性；●與單獨(dú)給藥相比，幾乎沒有副作用的更可耐受的療法的可能性；●治療更廣譜癌癥和腫瘤疾病的可能性；●實(shí)現(xiàn)更高的對治療的響應(yīng)率；●與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，患者更長的存活時間。在癌癥治療中，可以將式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物與放射治療和/或外科手術(shù)結(jié)合應(yīng)用。本文使用的“fgf受體”是屬于fgf受體家族的受體蛋白酪氨酸激酶，并且包括fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4及將來待鑒定的該家族的其他成員。fgf受體通常包含可結(jié)合fgf配體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域；親脂性跨膜結(jié)構(gòu)域；保守的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域；以及帶有數(shù)個可被磷酸化的酪氨酸殘基的羧基末端信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。fgf受體可以是天然序列fgf受體或其氨基酸序列變體。優(yōu)選地，fgf受體是天然序列人fgf受體。根據(jù)本發(fā)明，“組織樣品”是指從受試者或患者的組織獲得的類似細(xì)胞的集合，優(yōu)選地包含具有染色體物質(zhì)的有核細(xì)胞。四種主要的人體組織是(1)上皮；(2)結(jié)締組織，包括血管，骨和軟骨；(3)肌肉組織；和(4)神經(jīng)組織。組織樣品的來源可以是來自新鮮的、冷凍的和/或保存的器官或組織樣品或活檢的固體組織。為了本文的目的，組織樣品的“切片”是指組織樣品的單個部分或單片，例如從組織樣品切割的組織或細(xì)胞的薄片。應(yīng)理解，可以取組織樣品的多個切片并進(jìn)行本發(fā)明的分析。樣品制備可以使用來自受試者的任何組織樣品?？梢允褂玫慕M織樣品的實(shí)例包括但不限于卵巢、肺、子宮內(nèi)膜、頭、頸、食管和膀胱。組織樣品可以通過多種方法獲得，包括但不限于手術(shù)切除或活檢。組織可是新鮮的或冷凍的。在一個實(shí)施方案中，將組織樣品固定并包埋在石蠟等中。組織樣品可以通過常規(guī)方法固定(即保存)(參見，例如，manualofhistologicalstainingmethodofthearmedforcesinstituteofpathology,第3版,leeg.luna,ht(ascp)editor,theblakstondivisionmcgraw-hillbookcompany:紐約；(1960)；thearmedforcesinstituteofpathologyadvancedlaboratorymethodsinhistologyandpathology(1994)ulrekav.mikel,editor,armedforcesinstituteofpathology,americanregistryofpathology,華盛頓,d.c.)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，固定劑的選擇是由對組織進(jìn)行的組織學(xué)染色或以其他方式進(jìn)行分析的目的決定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解，固定長度取決于組織樣品的大小和所使用的固定劑。舉例來說，中性緩沖福爾馬林可用于固定組織樣品。通常，首先將組織樣品固定，然后通過一系列遞增的醇脫水，滲透并用石蠟或其他切片介質(zhì)包埋，以使得可以對組織樣品進(jìn)行切片?；蛘?，可以將組織切片并固定所獲得的切片。舉例來說，可以通過常規(guī)方法將組織樣品在石蠟中包埋并加工?？梢允褂玫氖灥膶?shí)例包括但不限于高純石蠟(paraplast)、broloid和tissuemay。一旦組織樣品被包埋，可以通過顯微切片機(jī)等對該樣品進(jìn)行切片。作為該方法的實(shí)例，切片的厚度可以在約3微米至約5微米的范圍內(nèi)。一旦切片，這些切片可以通過幾種標(biāo)準(zhǔn)方法附著到載玻片上。載玻片粘合劑的實(shí)例包括但不限于硅烷、明膠、聚-l-賴氨酸等。尤其適于rna原位雜交的是附著在帶正電荷的載玻片上的石蠟包埋的切片，例如涂有聚-l-賴氨酸的載玻片。如果使用石蠟作為包埋材料，組織切片通常被脫蠟并與水進(jìn)行再水合。組織切片可以通過幾種常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)方法脫蠟。例如，可以使用二甲苯和一系列逐漸遞減的醇?；蛘?，可以使用市售的脫蠟非有機(jī)試劑如hemo-de7(cms，休斯頓，德克薩斯州)。根據(jù)本發(fā)明，mrna-過表達(dá)是指與正常細(xì)胞相比，在腫瘤細(xì)胞上以較高水平表達(dá)的編碼fgfr蛋白的信使rna。通常，用于比較的正常細(xì)胞與腫瘤具有相同的組織類型特別是表型，或者產(chǎn)生所述腫瘤的細(xì)胞。通過使用fgfr1、2或3探針的rna原位雜交來定量腫瘤組織樣品中的fgfr1、2和3mrna表達(dá)水平。原位雜交的方法是本領(lǐng)域已知的，如wangetalinjmoldiagn.2012jan；14(1):22-9中所述。例如，根據(jù)jinandlloyd(jclinlabanal.1997；11(1):2-9)設(shè)計用于檢測fgfr1、fgfr2或fgfr3mrna表達(dá)的ish探針。根據(jù)本發(fā)明，用于設(shè)計探針的序列是具有g(shù)enbank序列登錄號nm_023110.2(fgfr1)、nm_000141.4(fgfr2)或nm_000142.4(fgfr3)的序列，而本領(lǐng)域技術(shù)人員知道上述genbank登錄號中提供的多聚a尾巴不用于探針設(shè)計。福爾馬林固定、石蠟包埋的組織標(biāo)本或冷凍標(biāo)本的方法是已知的?？梢允褂贸Ｒ?guī)的顯色染料用于亮視野顯微鏡術(shù)或熒光染料用于多路分析。levsky和singerj在jcellsci.2003jul15；116(pt14):2833-8中討論了原位雜交中熒光的發(fā)展。優(yōu)選地，使用來自acd(advancedcelldiagnostics,inc.,3960pointedenway,hayward,ca94545,美國)的rnascope技術(shù)通過rna原位雜交來定量腫瘤組織樣品中的fgfr1、2和/或-3mrna表達(dá)水平，優(yōu)選地通過使用fgfr1探針目錄#310071、fgfr2探針目錄#311171和fgfr3探針目錄#310791。原位雜交(ish)原位雜交通常在固定在載玻片上的細(xì)胞或組織切片上進(jìn)行。通常，在原位過程中，采用直接和間接方法。在直接方法中，可檢測分子(例如熒光團(tuán)，即熒光原位雜交或fish)直接與核酸探針結(jié)合，以使得探針-靶標(biāo)雜交體可以在雜交反應(yīng)后立即在顯微鏡下顯現(xiàn)。對于這種方法，探針-報告分子鍵禁受住相當(dāng)嚴(yán)格的雜交和洗滌條件是至關(guān)重要的。然而，可能更重要的是，報告分子不會干擾雜交反應(yīng)。由bauman等人(1980,1984)開發(fā)的rna探針的末端熒光染料標(biāo)記方法和由renz和kurz(1984)描述的核酸的直接酶標(biāo)記方法符合這些標(biāo)準(zhǔn)。boehringermannheim已經(jīng)引入了幾種可用于標(biāo)記和直接檢測dna或rna探針的熒光染料標(biāo)記的核苷酸?；蛘?，可以使用放射性標(biāo)記。間接方法要求探針含有通過化學(xué)或酶法引入的可通過親和細(xì)胞化學(xué)檢測的可檢測分子，例如生物素-鏈霉親和素系統(tǒng)。例如，熒光團(tuán)用于標(biāo)記與細(xì)胞中的靶核苷酸序列互補(bǔ)的核酸序列探針。含有靶核苷酸序列的每個細(xì)胞均將結(jié)合標(biāo)記的探針，產(chǎn)生熒光信號。靶核苷酸序列是fgfr1、fgfr2或fgfr3序列。ish分析可以與其他測定結(jié)合使用，包括但不限于形態(tài)學(xué)染色?？梢酝ㄟ^采用不同程度的雜交嚴(yán)格性來調(diào)整ish測定的靈敏度。隨著雜交條件變得更加嚴(yán)格，需要探針和靶標(biāo)之間具有更大程度的互補(bǔ)性以形成和維持穩(wěn)定的雙鏈體。通過調(diào)整雜交條件例如通過提高測定溫度或降低雜交溶液的鹽濃度來增加嚴(yán)格性。雜交后，將載玻片在通常含有類似于在雜交溶液中存在的那些試劑的試劑的溶液中洗滌，洗滌時間根據(jù)所要求的嚴(yán)格性而從幾分鐘到幾小時變化(參見，例如，“darby,iana.,和timd.hewitson.2006.insituhybridizationprotocols.totowa,新澤西州:胡馬納出版社；或schwarzacher,trude,和j.heslop-harrison.2000.practicalinsituhybridization.牛津,英國:bios；；或buzdin,anton,和sergeylukyanov.2007.nucleicacidshybridizationmodernapplications.dordrecht:springer)。在ish分析中使用的探針可以是rna或dna寡核苷酸或多核苷酸，并且可以不僅含有天然存在的核苷酸，還可以含有它們的類似物例如洋地黃毒苷(digoxygenin)標(biāo)記的dctp，或生物素標(biāo)記的衍生物例如生物素dctp7-氮雜鳥苷。探針應(yīng)該與目的靶核酸序列具有足夠的互補(bǔ)性，以使得在靶核酸序列和探針之間發(fā)生穩(wěn)定且特異性的結(jié)合。穩(wěn)定雜交所需的互補(bǔ)程度隨雜交和/或洗滌緩沖液的嚴(yán)格性而變化。優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用與靶序列完全互補(bǔ)的探針(參見，例如，sambrook,j.etal.,molecularcloningalaboratorymanual,冷泉港出版社,(1989))。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，探針的選擇取決于目的靶基因的特征。探針可以是克隆在質(zhì)粒、噬菌體、粘粒、yac、細(xì)菌人工染色體(bac)、病毒載體或任何其他合適載體中的基因組dna、cdna或rna。探針可以通過常規(guī)方法進(jìn)行克隆或化學(xué)合成(參見例如sambrook，同上)。在本發(fā)明中，探針優(yōu)選地用熒光團(tuán)標(biāo)記。熒光團(tuán)的實(shí)例包括但不限于稀土螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅、羅丹明、熒光素或丹酰。用于所述測定中的多個探針可以用一個以上的可區(qū)分的熒光或間接標(biāo)記來進(jìn)行標(biāo)記。在針對ish進(jìn)行處理后，可以通過顯微鏡的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分析載玻片。簡言之，使用配備有適當(dāng)?shù)募ぐl(fā)濾光片、二色的和屏障濾光片的顯微鏡觀察每個載玻片。對于fish，基于所使用的熒光團(tuán)的激發(fā)和發(fā)射光譜來選擇濾光片。通常，在組織樣品中掃描數(shù)百個細(xì)胞，并以熒光點(diǎn)的形式確定特定靶核酸序列的定量，其相對于細(xì)胞數(shù)進(jìn)行計數(shù)。如本文所提供的，對fgfr1、fgfr2和fgfr3過表達(dá)的測定提供了對于泛fgfr抑制劑療法是有效的可能性的更有效的指示，優(yōu)選使用式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物的療法，最優(yōu)選使用式(i)的化合物的療法，所述化合物都能夠以它們的鹽、溶劑合物和/或所述鹽的溶劑合物的形式存在。得分定義如下：染色分?jǐn)?shù)顯微鏡物鏡評分0每10個細(xì)胞無染色或小于1個點(diǎn)(40x放大倍數(shù))11-3個點(diǎn)/細(xì)胞(20-40x放大倍數(shù)下可見)24-10個點(diǎn)/細(xì)胞。很少的點(diǎn)簇(在20-40x放大倍數(shù)下可見)3>10個點(diǎn)/細(xì)胞。小于10％的陽性細(xì)胞具有點(diǎn)簇(在20x放大倍數(shù)下可見)4>10個點(diǎn)/細(xì)胞。超過10％的陽性細(xì)胞具有點(diǎn)簇(在20x放大倍數(shù)下可見)根據(jù)本發(fā)明，適合于用泛fgfr抑制劑治療的是任一種fgfr亞型(fgfr1、fgfr2或fgfr3)的得分顯示為3或者所有三種fgfr亞型的總和的得分顯示為3的那些，優(yōu)選適合的是其中腫瘤組織樣品顯示分?jǐn)?shù)至少為4的那些，尤其優(yōu)選具有分?jǐn)?shù)超過4的那些。根據(jù)本發(fā)明，所述癌癥優(yōu)選地為頭和頸癌癥，尤其優(yōu)選頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。甚至更優(yōu)選頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，其中得分的總和至少為6，甚至更優(yōu)選其中fgfr1、fgfr2或fgfr3中的至少一個的得分至少為3。在另一個實(shí)施方案中，所述癌癥是食管癌，優(yōu)選顯示為得分的總和至少為5。甚至更優(yōu)選fgfr1、fgfr2或fgfr3中的至少一個的得分至少為4。另一個優(yōu)選的實(shí)施方案是卵巢癌，尤其優(yōu)選得分的總和至少為9時。在另一個實(shí)施方案中，所述癌癥是肺癌，優(yōu)選nsclc，甚至更優(yōu)選鱗狀細(xì)胞肺癌。得分的總和優(yōu)選地至少為5，甚至更優(yōu)選地至少為7，最優(yōu)選地至少為9。在另一個實(shí)施方案中，所述癌癥是結(jié)腸癌，優(yōu)選地顯示至少為4的得分的總和。在另一個實(shí)施方案中，所述癌癥是膀胱癌，優(yōu)選地顯示至少為5的得分的總和。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過給予有效量的泛fgfr抑制劑治療受試者中的癌癥的方法，其中所述受試者是這樣的受試者，即已發(fā)現(xiàn)來自所述受試者的腫瘤組織樣品中fgfr1、fgfr2和/或fgfr3mrna的總和被過表達(dá)。實(shí)施例材料和方法rna提取和定量實(shí)時聚合酶鏈反應(yīng)(rt-pcr)將異種移植腫瘤塊立即在干冰上快速冷凍，并使用trizol方法提取總rna。在bioanalyzer(agilent)上檢查獲得的rna的完整性。對于逆轉(zhuǎn)錄，首先將1μg總rna在室溫下用無rna酶的dnasei消化15min，然后根據(jù)試劑盒供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)方案使用promiscript在40μl的總反應(yīng)體積中逆轉(zhuǎn)錄。通過加熱15min至65℃使酶失活后，將得到的cdna用雙蒸餾水(bidest.water)稀釋至終體積為150μl，并為每個pcr反應(yīng)選擇4μl，所述pcr反應(yīng)使用taqmanuniversalmastermix(2x)，終體積反應(yīng)體積為20μl，在標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)儀條件(細(xì)節(jié)參見taqmanuserguide,appliedbiosytems)和abiprism9600序列檢測系統(tǒng)下。通過primerexpress1.5軟件(appliedbiosystems)設(shè)計pcr引物和fam標(biāo)記探針的dna序列，并總結(jié)在表1中。引物和標(biāo)記探針的濃度分別為300nm和150nm。通過標(biāo)準(zhǔn)稀釋曲線檢查所有引物/探針組的可比較的擴(kuò)增效率。使用由livakandschmittgen(methods.2001dec；25(4):402-8)所述的ddct方法計算表達(dá)，除了使用以下公式計算每個fgfrmrna的歸一化表達(dá)水平：表達(dá)＝2(20-dct)，其中dct是目的基因與參照基因之間的ct值的差異。用核糖體蛋白l32、β-2微球蛋白、胞質(zhì)β肌動蛋白和甘油醛3-磷酸脫氫酶mrna水平校正ct值以排除總rna的不同起始量。本發(fā)明人觀察到所計算的表達(dá)水平與所使用的管家基因無關(guān)。因此，本發(fā)明人決定將所有fgfrmrna表達(dá)數(shù)據(jù)相對于l32核糖體蛋白歸一化。表2和3中示出的所得的表達(dá)水平是三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)(+/-)sd的平均值，以任意單位給出。fgfr1基因拷貝數(shù)增加的定量。使用qiagen的dneasy基因組dna提取試劑盒分離異種移植腫瘤的基因組dna。使用lifetechnologies的fgfr1taqman基因拷貝數(shù)測定法分析每個樣品的0.5ng基因組dna的fgfr基因拷貝數(shù)增加。將fgfr的結(jié)果相對于供應(yīng)商方案中給出的單拷貝參照基因rnasep歸一化。根據(jù)表2擴(kuò)增的被認(rèn)為是fgfr1的所有異種移植物模型均顯示比單拷貝基因預(yù)期的信號強(qiáng)度更高的信號強(qiáng)度。體內(nèi)hn9897將harlan-winkelmann(德國)的雌性6-8周齡的免疫受損的nu/nu小鼠(19-27g)用于患者來源的hn9798頭頸部鱗狀細(xì)胞癌研究。實(shí)驗(yàn)是在6天的最短馴化期后開始的。使小鼠保持在12小時光照/黑暗周期中，食物和水可隨意獲得，室內(nèi)溫度為20-26℃。將小鼠隨機(jī)分為2個實(shí)驗(yàn)組，每組10只小鼠。在開始治療時，通過耳朵編碼標(biāo)記動物，并且每個籠子的鑒定標(biāo)簽包含以下信息：動物數(shù)量、性別、品種(strain)、接收日期、治療、研究編號、組號和治療起始日期。收獲用所選的原發(fā)性人頭頸部癌組織(hn9798)接種的飼養(yǎng)小鼠(stockmouse)的腫瘤碎塊，并將其用于接種到雌性nu/nu裸鼠上。在每只小鼠的右腹皮下接種一個腫瘤碎塊(2×2mm)。當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到約0.075cm3時，在植入后第6天開始治療。在對照組的小鼠達(dá)到處死標(biāo)準(zhǔn)時對腫瘤進(jìn)行取樣，并在接種后第50天測量最終的腫瘤重量。每周兩次使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤大小，并且使用以下公式以mm3表示體積：v＝0.5a×b2，其中a和b分別是腫瘤的長和短直徑。然后將腫瘤大小用于t/c值。計算t－c，t為治療組的平均腫瘤大小達(dá)到預(yù)定大小(例如1000mm3)所需的時間(以天計)，c為對照組的平均腫瘤大小達(dá)到相同大小的時間(以天計)。t/c值指示抗腫瘤效果；t和c分別是給定日的治療組和對照組的平均體積。在尸檢當(dāng)天就最終腫瘤區(qū)域和腫瘤重量對所有組進(jìn)行描述性統(tǒng)計。使用sigmastat軟件評估統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)行單向方差分析，并使用dunn方法通過多重比較來比較與對照的差異。es204將vitalriver(中國)的雌性6-8周齡的免疫受損的nu/nu小鼠(18-24g)用于患者來源的es204食管鱗狀細(xì)胞癌研究。實(shí)驗(yàn)是在6天的最短馴化期后開始的。使小鼠保持在12小時光照/黑暗周期中，食物和水可隨意獲取，室內(nèi)溫度為20-26℃。與本研究中的動物處理、護(hù)理和治療相關(guān)的所有程序均按照實(shí)驗(yàn)室動物護(hù)理評估和認(rèn)證協(xié)會(aaalac)的指導(dǎo)，根據(jù)crownbio的動物護(hù)理和使用委員會(iacuc)批準(zhǔn)的指南進(jìn)行。將小鼠隨機(jī)分為4個實(shí)驗(yàn)組，每組10只小鼠。在開始治療時，通過耳朵編碼標(biāo)記動物，并且每個籠子的鑒定標(biāo)簽包含以下信息：動物數(shù)量、性別、品種、接收日期、治療、研究編號、組號和治療起始日期。收獲用所選的原發(fā)性人食管癌組織(es204)接種的飼養(yǎng)小鼠的腫瘤碎塊，并將其用于接種到雌性nu/nu裸鼠上。在每只小鼠的右腹皮下接種一個腫瘤碎塊(2-3mm直徑)。當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到約100-150mm3時在植入后第25天開始治療。在對照組的小鼠達(dá)到處死標(biāo)準(zhǔn)時對腫瘤進(jìn)行取樣，并在治療開始后第23天測量最終腫瘤重量。每周兩次使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤大小，并且使用以下公式以mm3表示體積：v＝0.5a×b2，其中a和b分別是腫瘤的長和短直徑。然后將腫瘤大小用于t/c值的計算。計算t－c，t為治療組平均腫瘤大小達(dá)到預(yù)定大小(如1000mm3)所需的時間(以天計)，c為對照組平均腫瘤大小達(dá)到相同大小的時間(以天計)。t/c值指示抗腫瘤效果；t和c分別是給定日的治療組和對照組的平均體積。在尸檢當(dāng)天就最終腫瘤區(qū)域和腫瘤重量對所有組進(jìn)行描述性統(tǒng)計。使用sigmastat軟件評估統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)行單向方差分析，并使用dunn方法通過多重比較來比較與對照的差異。ovx1023將janvier(法國)的雌性5-7周齡免疫受損的nu/nu小鼠(18-24g)用于患者來源的ovx1023卵巢癌研究。將動物飼養(yǎng)在單獨(dú)通風(fēng)的籠子(tecniplastsealsafetm-ivc-system，tecniplast，hohenpeissenberg，德國)中，并保持在14l：10d人造光周期下。每天兩次監(jiān)測動物。根據(jù)組大小，使用iii型籠或ii型長籠。使用具有約5×5×1mm的維度的由白楊木片組成的無塵墊子(-lab&vetservicegmbh，vienna，奧地利，產(chǎn)品編號：ltee-001)。常規(guī)加入附加的筑巢材料。每周更換包括墊子和筑巢材料的籠子。使籠內(nèi)溫度保持在25±1℃，相對濕度為45-65％。使籠中的空氣變化(ac)率保持在60ac/h。所有材料在使用前進(jìn)行高壓滅菌。給動物喂食高壓滅菌的tekladglobal19％proteinextrudeddiet(t.2019s.12，harlanlaboratories)。所有動物均可獲得無菌過濾和酸化(ph2.5)的自來水。瓶子在使用前進(jìn)行高壓滅菌，每周更換兩次。食物和水隨意提供。所有材料在使用前進(jìn)行高壓滅菌。所有實(shí)驗(yàn)均經(jīng)地方當(dāng)局批準(zhǔn)，并按照所有適用的國際、國家和地方法律法規(guī)進(jìn)行。僅選擇健康無異議的動物進(jìn)入檢測程序。在工作日每天兩次定期監(jiān)測動物，周末和公眾假期每天監(jiān)測。將小鼠隨機(jī)分為4個實(shí)驗(yàn)組，每組10只小鼠。在腫瘤植入期間或在使用射頻識別(rfid)轉(zhuǎn)發(fā)器的劑量發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)開始時，將動物任意編號。每個籠子均用記錄卡標(biāo)記，指示動物種類、品種、來源、性別、交付日期、實(shí)驗(yàn)編號、腫瘤移植日期、隨機(jī)化日期、腫瘤組織型、腫瘤數(shù)目和傳代、組標(biāo)識號、測試化合物、劑量、時間表、以及給藥途徑。收獲用所選的原發(fā)性人食管癌組織(ovx1023)接種的飼養(yǎng)小鼠的腫瘤碎塊，并將其接種到雌性nu/nu裸鼠上。在每只小鼠右腹皮下接種一個腫瘤碎塊(直徑4-5mm)。每天監(jiān)測動物和腫瘤植入物，直到植入物的最大數(shù)量顯示開始實(shí)體腫瘤生長的明顯跡象。當(dāng)平均腫瘤大小達(dá)到約100-150mm3時，在植入后第49天開始治療。在對照組的小鼠達(dá)到處死標(biāo)準(zhǔn)時對腫瘤進(jìn)行取樣，并在治療開始后第50天測量最終的腫瘤重量。每周兩次使用卡尺在兩個維度上測量腫瘤大小，并且使用以下公式以mm3表示體積：v＝0.5a×b2，其中a和b分別是腫瘤的長和短直徑。然后將腫瘤大小用于t/c值的計算。計算t－c，t為治療組平均腫瘤大小達(dá)到預(yù)定大小(如1000mm3)所需的時間(以天計)，c為對照組平均腫瘤大小達(dá)到相同大小的時間(以天計)。t/c值指示抗腫瘤效果；t和c分別是給定日的治療組和對照組的平均體積。在尸檢當(dāng)天就最終腫瘤區(qū)域和腫瘤重量對所有組進(jìn)行描述性統(tǒng)計。使用sigmastat軟件評估統(tǒng)計學(xué)分析。進(jìn)行單向方差分析，并使用dunn方法通過多重比較來比較與對照的差異。對于表2和3中列出的所有其他腫瘤，以如上所述的類似方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。表1：用于mrna定量的rt-pcr引物/探針的序列(全部為5'-3'方向)。人成纖維細(xì)胞生長因子受體-1：正向ggcccagacaacctgcctta探針ccaccgacaaagagatggaggtgctt反向tgcgtcctcaaaggagacat人成纖維細(xì)胞生長因子受體-2：正向gctgctgaaggaaggacaca探針agccagccaactgcaccaacgaa反向gcatgccaacagtccctca人成纖維細(xì)胞生長因子受體-3：正向ctcgggagatgacgaagac探針ctgtgtccacacctgtgtcctca反向cgggccgtgtccagtaa人胞質(zhì)β-肌動蛋白正向tccaccttccagcagatgtg探針atcagcaagcaggagtatgacgagtccg反向ctagaagcatttgcggtggac人β-2微球蛋白：正向gtctcgctccgtggcctta探針tgctcgcgctactctctctttctggc反向tggagtacgctggatagcctc人l32核糖體蛋白：正向ctggtccacaacgtcaagga探針tggaagtgctgctgatgtgcaa反向agcgatctcggcacagtaaga人甘油醛3-磷酸脫氫酶：正向ctgggctacactgagcacca探針tggtctcctctgacttcaacagcgacac反向cagcgtcaaaggtggaggag模型癌癥類型fgfr1mrnafgfr1擴(kuò)增體內(nèi)功效es204食管72914否是h520肺30407是否lxfl1121肺18937是是lu1901肺16633是否mfe280子宮內(nèi)膜15018否是ovxf1023卵巢12632否是h1581肺11135是是h1703肺8667是否colo699肺8227是否lxfe211肺7817否是a2780卵巢5565否是lxfa1584肺5442是否dms114肺5346是是表2：體內(nèi)fgfr-mrna表達(dá)水平、fgfr1拷貝數(shù)增加和式(i)化合物治療功效之間的相關(guān)性。通過實(shí)時pcr分離和定量異種移植腫瘤的總rna中的fgfr1mrna，如材料和方法中所述。同時，分離基因組dna并使用taqman拷貝數(shù)測定法定量fgfr1基因拷貝數(shù)增加。所有模型均被認(rèn)為是經(jīng)基因擴(kuò)增的，其中fgfr1信號強(qiáng)度比單拷貝基因(rnasep)的更強(qiáng)。在使用式(i)化合物治療時，腫瘤重量減少至少50％的所有模型，被認(rèn)為在體內(nèi)有效。表3：體內(nèi)fgfr1、2和3-mrna表達(dá)水平與式(i)化合物的治療功效之間的相關(guān)性。分離腫瘤rna，通過rt-pcr定量fgfr1-3mrna水平，如材料和方法中所述。在使用式(i)化合物治療時腫瘤重量減少至少50％的所有模型，被認(rèn)為在體內(nèi)有效。hn9897t/c2.治療開始后第44天對照(vehicle)1.10ml/kg2qdpo1式(i)的cpd50mg/kg2qdpo0.081.10％乙醇。40％solutolhs15，50％nacl0.9％2.t/c：式(i)化合物處理的腫瘤平均值/對照(vehicle)處理的腫瘤平均值(體積)在單一療法中用式(i)化合物治療時測試體內(nèi)功效時，同樣的發(fā)現(xiàn)適用于具有極強(qiáng)fgfr1-mrna過表達(dá)的患者來源的食管鱗狀細(xì)胞腫瘤[表2中的es204]：es204t/c2.開始治療后第23天對照(vehicle)1.10ml/kg2qdpo1式(i)的cpd50mg/kg2qdpo0.11.10％乙醇。40％solutolhs15，50％水2.t/c：式(i)化合物處理的腫瘤平均值/對照(vehicle)處理的腫瘤平均值(體積)高fgfr1mrna過表達(dá)的患者來源的卵巢癌模型[表2中的ovxf1023]也顯示出非常高的體內(nèi)功效：ovxf1023t/c2.開始治療后第38天對照(vehicle)1.10ml/kg2qd5天有-2天沒有po1式(i)的cpd35mg/kg2qd5天有-2天沒有po0.21.10％乙醇。40％solutolhs15，50％水2.t/c：式(i)化合物處理的腫瘤平均值/對照(vehicle)處理的腫瘤平均值(體積)為了更好地定量腫瘤fgfr1-3rna表達(dá)量，本發(fā)明人使用表3中所選的模型進(jìn)行rna原位雜交。使用fgfr1、fgfr2-或fgfr3特異性探針，將rna在福爾馬林固定的石蠟包埋異種移植腫瘤的5μm載玻片中染色，并通過評分系統(tǒng)使用光學(xué)顯微鏡進(jìn)行定量(細(xì)節(jié)參見材料和方法部分)。表4：使用ffpe載玻片和對fgfr1、fgfr2或fgfr3特異性的探針對所選的異種移植腫瘤模型的fgfr1-3rna原位雜交評分。根據(jù)供應(yīng)商的手冊使用acd(advancedcelldiagnostics,inc.，3960pointedenway，hayward，ca94545，美國)的rnascope技術(shù)，通過rna原位雜交來定量腫瘤組織樣品中的fgfr1、2和3mrna表達(dá)水平。fgfr1-3探針也可從acd商購獲得：根據(jù)以下進(jìn)行評分：染色分?jǐn)?shù)顯微鏡物鏡評分0每10個細(xì)胞無染色或小于1個點(diǎn)(40x放大倍數(shù))11-3個點(diǎn)/細(xì)胞(在20-40x放大倍數(shù)下可見)24-10個點(diǎn)/細(xì)胞。很少的點(diǎn)簇(在20-40x放大倍數(shù)下可見)3>10個點(diǎn)/細(xì)胞。小于10％的陽性細(xì)胞具有點(diǎn)簇(在20x放大倍數(shù)下可見)4>10個點(diǎn)/細(xì)胞。超過10％的陽性細(xì)胞具有點(diǎn)簇(在20x放大倍數(shù)下可見)盡管fgfr表達(dá)得分高但缺乏藥物敏感性可以通過抗性機(jī)制來解釋，例如lu1901是c-met過表達(dá)的腫瘤，h520是kras突變的腫瘤，這兩種機(jī)制都被描述為賦予對fgfr抑制劑的不敏感性。表5：來自臨床試驗(yàn)nct01976741的所選患者的fgfr1-3rna原位雜交評分?jǐn)?shù)據(jù)，使用福爾馬林固定的石蠟包埋(ffpe)的載玻片和特異性針對fgfr1、fgfr2或fgfr3的探針。如果fgfr1、fgfr2或fgfr3中的至少一個的評分至少為3，則將患者納入試驗(yàn)。如表5所示，根據(jù)recist(實(shí)體腫瘤中的響應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn))——定義癌癥患者在治療期間改善(“響應(yīng)”)、保持不變(“穩(wěn)定”)或惡化(“進(jìn)展”)的一組已公開的規(guī)則——實(shí)體腫瘤中的新響應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)：修訂的recist指南(版本1.1)(europeanjournalofcancer45(2009)228-247)，在使用式(i)的化合物以800mgbid(“一日兩次”＝每日兩次)進(jìn)行的2個周期(c2＝6周)或甚至5個周期(c5＝15周)治療之后的ct掃描評估標(biāo)準(zhǔn)，具有這樣評分結(jié)果的9名患者中有8名顯示為穩(wěn)定性疾病(sd)。只有一名fgfrmrna陽性患者有進(jìn)行性疾病(pd)并退出試驗(yàn)。序列表<110>bayerpharmaaktiengesellschaft<120>泛fgfr抑制劑的用途及鑒定患有適于用泛fgfr抑制劑治療的癌癥的患者的方法<130>bhc141052-fc<160>24<170>patentin版本3.5<210>1<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-1正向引物<400>1ggcccagacaacctgcctta20<210>2<211>26<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-1探針<400>2ccaccgacaaagagatggaggtgctt26<210>3<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-1反向引物<400>3tgcgtcctcaaaggagacat20<210>4<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-2正向引物<400>4gctgctgaaggaaggacaca20<210>5<211>23<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-2探針<400>5agccagccaactgcaccaacgaa23<210>6<211>19<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-2反向引物<400>6gcatgccaacagtccctca19<210>7<211>19<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-3正向引物<400>7ctcgggagatgacgaagac19<210>8<211>23<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-3探針<400>8agccagccaactgcaccaacgaa23<210>9<211>17<212>dna<213>人工序列<220><223>人成纖維細(xì)胞生長因子受體-3反向引物<400>9cgggccgtgtccagtaa17<210>10<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人胞質(zhì)β-肌動蛋白正向引物<400>10tccaccttccagcagatgtg20<210>11<211>28<212>dna<213>人工序列<220><223>人胞質(zhì)β-肌動蛋白探針<400>11atcagcaagcaggagtatgacgagtccg28<210>12<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>人胞質(zhì)β-肌動蛋白反向引物<400>12ctagaagcatttgcggtggac21<210>13<211>19<212>dna<213>人工序列<220><223>人β-2微球蛋白正向引物<400>13gtctcgctccgtggcctta19<210>14<211>26<212>dna<213>人工序列<220><223>人β-2微球蛋白探針<400>14tgctcgcgctactctctctttctggc26<210>15<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>人β-2微球蛋白反向引物<400>15tggagtacgctggatagcctc21<210>16<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人l32核糖體蛋白正向引物<400>16ctggtccacaacgtcaagga20<210>17<211>22<212>dna<213>人工序列<220><223>人l32核糖體蛋白探針<400>17tggaagtgctgctgatgtgcaa22<210>18<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>人l32核糖體蛋白反向引物<400>18agcgatctcggcacagtaaga21<210>19<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人甘油醛3-磷酸脫氫酶正向引物<400>19ctgggctacactgagcacca20<210>20<211>28<212>dna<213>人工序列<220><223>人甘油醛3-磷酸脫氫酶探針<400>20tggtctcctctgacttcaacagcgacac28<210>21<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>人甘油醛3-磷酸脫氫酶反向引物<400>21cagcgtcaaaggtggaggag20<210>22<211>5917<212>dna<213>人工序列<220><223>nm_023110.2(fgfr1)<400>22agatgcaggggcgcaaacgccaaaggagaccaggctgtaggaagagaagggcagagcgcc60ggacagctcggcccgctccccgtcctttggggccgcggctggggaactacaaggcccagc120aggcagctgcagggggcggaggcggaggagggaccagcgcgggtgggagtgagagagcga180gccctcgcgccccgccggcgcatagcgctcggagcgctcttgcggccacaggcgcggcgt240cctcggcggcgggcggcagctagcgggagccgggacgccggtgcagccgcagcgcgcgga300ggaacccgggtgtgccgggagctgggcggccacgtccggacgggaccgagacccctcgta360gcgcattgcggcgacctcgccttccccggccgcgagcgcgccgctgcttgaaaagccgcg420gaacccaaggacttttctccggtccgagctcggggcgccccgcagggcgcacggtacccg480tgctgcagtcgggcacgccgcggcgccggggcctccgcagggcgatggagcccggtctgc540aaggaaagtgaggcgccgccgctgcgttctggaggaggggggcacaaggtctggagaccc600cgggtggcggacgggagccctccccccgccccgcctccggggcaccagctccggctccat660tgttcccgcccgggctggaggcgccgagcaccgagcgccgccgggagtcgagcgccggcc720gcggagctcttgcgaccccgccaggacccgaacagagcccgggggcggcgggccggagcc780ggggacgcgggcacacgcccgctcgcacaagccacggcggactctcccgaggcggaacct840ccacgccgagcgagggtcagtttgaaaaggaggatcgagctcactgtggagtatccatgg900agatgtggagccttgtcaccaacctctaactgcagaactgggatgtggagctggaagtgc960ctcctcttctgggctgtgctggtcacagccacactctgcaccgctaggccgtccccgacc1020ttgcctgaacaagcccagccctggggagcccctgtggaagtggagtccttcctggtccac1080cccggtgacctgctgcagcttcgctgtcggctgcgggacgatgtgcagagcatcaactgg1140ctgcgggacggggtgcagctggcggaaagcaaccgcacccgcatcacaggggaggaggtg1200gaggtgcaggactccgtgcccgcagactccggcctctatgcttgcgtaaccagcagcccc1260tcgggcagtgacaccacctacttctccgtcaatgtttcagatgctctcccctcctcggag1320gatgatgatgatgatgatgactcctcttcagaggagaaagaaacagataacaccaaacca1380aaccgtatgcccgtagctccatattggacatccccagaaaagatggaaaagaaattgcat1440gcagtgccggctgccaagacagtgaagttcaaatgcccttccagtgggaccccaaacccc1500acactgcgctggttgaaaaatggcaaagaattcaaacctgaccacagaattggaggctac1560aaggtccgttatgccacctggagcatcataatggactctgtggtgccctctgacaagggc1620aactacacctgcattgtggagaatgagtacggcagcatcaaccacacataccagctggat1680gtcgtggagcggtcccctcaccggcccatcctgcaagcagggttgcccgccaacaaaaca1740gtggccctgggtagcaacgtggagttcatgtgtaaggtgtacagtgacccgcagccgcac1800atccagtggctaaagcacatcgaggtgaatgggagcaagattggcccagacaacctgcct1860tatgtccagatcttgaagactgctggagttaataccaccgacaaagagatggaggtgctt1920cacttaagaaatgtctcctttgaggacgcaggggagtatacgtgcttggcgggtaactct1980atcggactctcccatcactctgcatggttgaccgttctggaagccctggaagagaggccg2040gcagtgatgacctcgcccctgtacctggagatcatcatctattgcacaggggccttcctc2100atctcctgcatggtggggtcggtcatcgtctacaagatgaagagtggtaccaagaagagt2160gacttccacagccagatggctgtgcacaagctggccaagagcatccctctgcgcagacag2220gtaacagtgtctgctgactccagtgcatccatgaactctggggttcttctggttcggcca2280tcacggctctcctccagtgggactcccatgctagcaggggtctctgagtatgagcttccc2340gaagaccctcgctgggagctgcctcgggacagactggtcttaggcaaacccctgggagag2400ggctgctttgggcaggtggtgttggcagaggctatcgggctggacaaggacaaacccaac2460cgtgtgaccaaagtggctgtgaagatgttgaagtcggacgcaacagagaaagacttgtca2520gacctgatctcagaaatggagatgatgaagatgatcgggaagcataagaatatcatcaac2580ctgctgggggcctgcacgcaggatggtcccttgtatgtcatcgtggagtatgcctccaag2640ggcaacctgcgggagtacctgcaggcccggaggcccccagggctggaatactgctacaac2700cccagccacaacccagaggagcagctctcctccaaggacctggtgtcctgcgcctaccag2760gtggcccgaggcatggagtatctggcctccaagaagtgcatacaccgagacctggcagcc2820aggaatgtcctggtgacagaggacaatgtgatgaagatagcagactttggcctcgcacgg2880gacattcaccacatcgactactataaaaagacaaccaacggccgactgcctgtgaagtgg2940atggcacccgaggcattatttgaccggatctacacccaccagagtgatgtgtggtctttc3000ggggtgctcctgtgggagatcttcactctgggcggctccccataccccggtgtgcctgtg3060gaggaacttttcaagctgctgaaggagggtcaccgcatggacaagcccagtaactgcacc3120aacgagctgtacatgatgatgcgggactgctggcatgcagtgccctcacagagacccacc3180ttcaagcagctggtggaagacctggaccgcatcgtggccttgacctccaaccaggagtac3240ctggacctgtccatgcccctggaccagtactcccccagctttcccgacacccggagctct3300acgtgctcctcaggggaggattccgtcttctctcatgagccgctgcccgaggagccctgc3360ctgccccgacacccagcccagcttgccaatggcggactcaaacgccgctgactgccaccc3420acacgccctccccagactccaccgtcagctgtaaccctcacccacagcccctgctgggcc3480caccacctgtccg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