本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊細(xì)粉、帕洛諾司瓊氣霧制劑及其用途。
背景技術(shù)：
：癌癥是在現(xiàn)代世界人類死亡的主要原因之一。化療、放療和手術(shù)是主要的癌癥治療方法。惡心和嘔吐是這些治療方法所引發(fā)的常見的副作用。致吐效應(yīng)可能使患者推遲、甚至拒絕潛在的有效治療方法。帕洛諾司瓊(帕洛諾司瓊)是一種5-ht3受體(5-hydroxytryptaminereceptors,family3)拮抗劑，通常在化療、放療或手術(shù)之后用作止吐劑。帕洛諾司瓊被認(rèn)為能阻斷化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的5-ht3受體。圖1為帕洛諾司瓊分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。目前，帕洛諾司瓊主要通過(guò)注射(緩慢靜注或肌注)或口服給藥。注射帕洛諾司瓊雖然能夠有效地減少或預(yù)防惡心和嘔吐，但是是侵入性的、導(dǎo)致疼痛，且給藥不便。惡心或嘔吐導(dǎo)致的吞咽困難或者抗拒心理也很大的限制了口服帕洛諾司瓊的使用和藥效，特別是對(duì)于那些產(chǎn)生嚴(yán)重惡心或嘔吐的患者，而他們卻又恰是特別需要帕洛諾司瓊藥效的靶向人群。因此，目前仍然需要有新的制劑和新的方法來(lái)完成帕洛諾司瓊給藥。本文所述的帕洛諾司瓊制劑和方法就是直接針對(duì)這個(gè)目的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種制劑，其包含帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述制劑擁有的細(xì)顆粒比分(fpf)至少為40％。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽為制劑總重量的約0.01％至約12％。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽為制劑總重量的約0.1％至約5％，例如制劑總重量的約0.6％，約2％或約4％。在一些實(shí)施方案中，制劑包含由細(xì)粉末和粗粉末組成的輔料。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末和粗粉末是相同的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末和粗粉末是乳糖。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末的質(zhì)量中值直徑小于0.1-50微米。在一些實(shí)施方案中，粗粉末的質(zhì)量中值直徑約為50-500微米。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末和粗粉末的質(zhì)量比為1：1至1：50。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)小于5微米。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽的mmad小于3微米。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽的平均粒度小于10微米。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽的平均粒度小于5微米。在一些實(shí)施方案中，其藥學(xué)上可接受的鹽是帕洛諾司瓊鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，制劑適于吸入。在一些實(shí)施方案中，制劑適合于肺部給藥。在一些實(shí)施例中，制劑用于鼻腔給藥。在一些實(shí)施方案中，制劑用于口腔給藥。在一些實(shí)施方案中，制劑是氣霧劑的形式。在一些實(shí)施方案中，制劑是粉末的形式。在一些實(shí)施方案中，制劑的平均顆粒尺寸約為200微米或更小。在一些實(shí)施方案中，制劑的平均顆粒尺寸約為50微米或更小。在一些實(shí)施方案中，制劑包括推進(jìn)劑。在一些實(shí)施方案中，制劑包含推進(jìn)劑1,1,1,2-四氟乙烷(p134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(p227)，2h，3h-全氟戊烷(hpfp)，或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，制劑包含的輔料中包括半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，制劑包含的輔料包括丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸或其任何組合。在一些實(shí)施例中，所述制劑包含的輔料包括失水山梨醇三油酸酯，肉豆蔻酸異丙酯，卵磷脂，油酸或油酸酯，丙二醇，月桂酸異丙酯，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)，2,6-二叔丁基對(duì)甲酚(dbpc)或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，組成制劑的溶劑為c2-6醇，多元醇，桉樹腦，檸檬醛，乳酸低聚物，聚(乙二醇)或其任何組合。在一些實(shí)施方案中，制劑包含在膠囊，泡罩，或罐中。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者時(shí)，制劑顯示帕洛諾司瓊的auc與靜脈注射給藥后獲得的auc大約相同。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者時(shí)，制劑顯示帕洛諾司瓊的auc等于或高于口服給藥后獲得的auc。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者時(shí)，所述制劑顯示的帕洛諾司瓊的auc約為靜脈給藥或口服給藥獲得的auc的1.5倍或更多。在一些實(shí)施方案中，所述制劑顯示帕洛諾司瓊的cmax等于或小于靜脈給藥所獲得的帕洛諾司瓊的cmax。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥于受試者時(shí)，制劑顯示帕洛諾司瓊的cmax等于或高于口服給藥所獲得的帕洛諾司瓊的cmax。在一些實(shí)施方案中，所述制劑顯示帕洛諾司瓊的cmax約為口服給藥后獲得帕洛諾司瓊cmax的1.5倍或更多。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者，制劑顯示帕洛諾司瓊的tmax與其在靜脈給藥后獲得的帕洛諾司瓊的tmax大約相同。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者時(shí)，制劑顯示帕洛諾司瓊的tmax等于或小于在口服給藥后獲得該值。在一些實(shí)施方案中，在肺部給藥至受試者，所述制劑顯示帕洛諾司瓊的tmax約為口服給藥后該值的0.5倍或更小。本發(fā)明還提供了減少或預(yù)防病人惡心或嘔吐的方法，包括向受試者施用本發(fā)明所述制劑。在一些實(shí)施方案中，惡心或嘔吐是化療誘導(dǎo)的或輻射誘導(dǎo)的。在一些實(shí)施方案中，惡心或嘔吐是手術(shù)后惡心或嘔吐。在一些實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物，例如人。在一些實(shí)施方案中，受試者是癌癥患者。在一些實(shí)施方案中，受試者是接受手術(shù)的患者。本發(fā)明還提供了制備制劑的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括噴霧干燥法。在一些實(shí)施方案中，方法包括機(jī)械微粉化工藝。在一些實(shí)施方案中，該方法包括超臨界流體方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括直接控制結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括將所有的帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽，輔料的細(xì)粉末和粗粉末同時(shí)混合在一起。在一些實(shí)施方案中，該方法包括首先將帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽與輔料的細(xì)粉末相混合，所得混合物進(jìn)一步與輔料的粗粉末混合。在一些實(shí)施方案中，該方法包括首先將帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽與輔料的粗粉末進(jìn)行混合，得到的混合物再進(jìn)一步與輔料的細(xì)粉末混合。在一些實(shí)施例中，該方法包括先將帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽與輔料的細(xì)粉末和粗粉末分開混合，得到的兩種混合物再進(jìn)一步混合。在一些實(shí)施例中，該方法包括首先混合輔料的細(xì)粉末和輔料的粗粉末，得到的混合物再進(jìn)一步與帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽混合。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了可用于肺部給藥的新型帕洛諾司瓊氣霧劑吸入制劑，氣霧及其用于減弱，消除或預(yù)防與化療，放射治療和手術(shù)相關(guān)的惡心和嘔吐。同時(shí)還提供了使用吸入制劑治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐(cinv)，輻射誘發(fā)的惡心和嘔吐(rinv)和術(shù)后惡心和嘔吐(ponv)的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供新穎的帕洛諾司瓊氣霧制劑用于向受試者肺部給藥。在一些實(shí)施例中，氣霧制劑通過(guò)吸入給藥。在一些實(shí)施例中，氣霧制劑通過(guò)肺部給藥到循環(huán)系統(tǒng)中。在一些實(shí)施例中，受試者是諸如癌癥患者的病人。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含帕洛諾司瓊的藥物氣霧吸入制劑。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑可用于減輕，消除或預(yù)防包括化療誘發(fā)的惡心和嘔吐(cinv)，輻射誘發(fā)的惡心和嘔吐(rinv)和手術(shù)惡心和嘔吐(ponv)的各種醫(yī)學(xué)病癥，。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療惡心或嘔吐病癥的方法，其中所述方法包括通過(guò)肺部給予藥學(xué)可接受量的氣霧制劑，并且其中氣霧制劑是通過(guò)吸入進(jìn)到肺部呼吸系統(tǒng)中的。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供帕洛諾司瓊肺部給藥的方法，其包括使受試者通過(guò)口腔吸入藥學(xué)上可接受的量的所述氣霧制劑以進(jìn)入受試者的肺部循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，受試者是癌癥患者。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了帕洛諾司瓊肺部給藥至受試者的方法，其中所述方法包括使受試者用鼻腔吸入藥學(xué)上可接受量的所述氣霧制劑以通過(guò)肺部通道進(jìn)入受試者的循環(huán)。在一些實(shí)施方案中，受試者是癌癥患者。在一個(gè)方面，關(guān)于本文中所述的氣霧制劑或方法，氣霧劑的肺部給藥使藥物在到達(dá)目標(biāo)受體之前首過(guò)效應(yīng)最小化，因?yàn)橛型ㄟ^(guò)肺泡上皮進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的快速運(yùn)輸。此外，通過(guò)吸入式肺部給藥，本文所述的氣霧制劑避免了惡心和嘔吐患者的胃腸不耐受。附圖說(shuō)明圖1：帕洛諾司瓊分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖圖2：噴射研磨后的帕洛諾司瓊細(xì)粉粒徑分布的典型測(cè)試結(jié)果圖3：帕洛諾司瓊細(xì)粉的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布(apsd)測(cè)試結(jié)果(示范配方i)圖4：帕洛諾司瓊細(xì)粉的apsd測(cè)試結(jié)果(示范配方ii)圖5：帕洛諾司瓊細(xì)粉的apsd測(cè)試結(jié)果(示范配方iii)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明提供帕洛諾司瓊制劑，例如包含帕洛諾司瓊的氣霧制劑。在一些實(shí)施方案中，制劑用于制藥用途。在一些實(shí)施方案中，制劑適合于吸入。在一些實(shí)施方案中，制劑適合于肺部給藥。在一些實(shí)施例，帕洛諾司瓊是粉末的形式。在一些實(shí)施方案中，制劑通過(guò)肺部呼吸系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)。制劑的受試者可以是哺乳動(dòng)物，例如人。在一些實(shí)施方案中，受試者是患者，例如癌癥患者。術(shù)語(yǔ)“約”是指數(shù)值為參考數(shù)字的正或負(fù)15％范圍。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)”是指一個(gè)或多個(gè)。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊以本文所述制劑總重量的約0.01％至約25％的量存在，例如約0.01-20％，0.01-15％，0.01-10％，0.01-8％，0.01-6％，0.01-4％，0.01-2％，0.1-25％，0.1-20％，0.1-15％，0.1-10％，0.1-8％，0.1-6％，0.1-4％或0.1-2％。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊約為本文所述制劑的總重量的0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1％，2％，3％4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，21％，22％，23％，24％或25％。在一些實(shí)施方案中，本文所述的帕洛諾司瓊制劑表現(xiàn)出以下的細(xì)顆粒比分(fpf)：至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％至少60％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，或至少90％，例如至少40％。在一些實(shí)施方案中，本文所述的帕洛諾司瓊制劑表現(xiàn)出細(xì)顆粒比分(fpf)：約10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％，例如約50％。在一些實(shí)施方案中，本文所述的制劑中的藥物輔料包含以下的一種，兩種或多種：?jiǎn)翁腔蚨?，例如葡萄糖，乳糖，單水合乳糖，蔗糖，海藻糖；糖醇，例如甘露醇或木糖醇；聚乳酸；淀粉；或環(huán)糊精。其它合適的輔料包括無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈣，有機(jī)鹽如乳酸鈉，有機(jī)化合物如多糖，脂質(zhì)體，聚合物，綴合物輔料或其任何組合。在一個(gè)方面，藥物輔料包含粗粉末和細(xì)粉末。在一些實(shí)施方案中，粗粉和細(xì)粉為相同的物質(zhì)，例如乳糖。在一些實(shí)施方案中，粗粉和細(xì)粉為不同的物質(zhì)，例如乳糖和葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末具有小于20微米的質(zhì)量中值直徑，例如：小于15微米，小于10微米，小于5微米或小于1微米。在一些實(shí)施方案中，粗粉末的質(zhì)量中值直徑為約20-100微米，例如約20-90微米，25-85微米，30-80微米，35-75微米，40-70微米，65微米，50-60微米或50-55微米。在一些實(shí)施方案中，粗粉末具有約50,55或60微米的質(zhì)量中值直徑。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末和粗粉末以1：1至1:50的質(zhì)量比存在，例如約：1：11,1：12,1：13,1：14,1：15,1：16,1：17,1：18,1：19,1：20,1：30,1：40或1:50。在一些實(shí)施方案中，細(xì)粉末和粗粉末以1：1至1:10的質(zhì)量比存在，例如約1：1,1：2,1：3,1：4,1：5,1：6,1：7,1：8,1：9或1:10。在一些實(shí)施方案中，本文所述的制劑中帕洛諾司瓊的平均粒度為約0.05至約20微米，例如約：0.1-20微米，0.1-15微米，0.1-10微米，0.1-5微米，1-20微米，1-15微米，1-10微米，1-5微米，1-3微米或2-3微米。在一些實(shí)施方案中，本文所述的制劑中帕洛諾司瓊的平均粒度≤20微米，≤15微米，≤10微米，≤5微米，≤4微米，≤3微米，≤2微米或≤1微米。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧吸入制劑，帕洛諾司瓊粉末的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)為約0.05至約20微米，例如約：0.1-20微米，0.1-15微米，0.1-10微米，0.1-5微米，1-20微米，1-15微米，1-10微米，1-5微米，1-3微米或2-3微米。在一些實(shí)施方案中，本文所述的氣霧制劑中的帕洛諾司瓊粉末的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)≤20微米，≤15微米，≤10微米，≤5微米，≤4微米，≤3微米，≤2微米，或≤1微米。在一些實(shí)施方案中，本文的制劑包含一種或多種生理學(xué)上可接受并且在吸入時(shí)可釋放活性顆粒的一種或多種氨基酸，肽或其衍生物。合適的氨基酸可以包括亮氨酸，異亮氨酸，賴氨酸，纈氨酸，甲硫氨酸和苯丙氨酸，所有這些可以是l-或d-形式。合適的鹽或氨基酸的衍生物可以包括天冬甜素或乙?；前匪徕浽谝恍?shí)施方案中，本文的制劑包含一種或多種磷脂例如卵磷脂，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)，磷脂酰甘油(pg)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dppe)，二棕櫚酰磷脂酰肌醇(dppi)，1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油(popg)，磷酸甘油酯如二硬脂酰磷脂酰膽堿，二花生四烯基磷脂酰膽堿二硬脂酰磷脂酰膽堿，二磷脂酰甘油，短鏈磷脂酰膽堿，長(zhǎng)鏈飽和磷脂酰乙醇胺，長(zhǎng)鏈飽和磷脂酰絲氨酸，長(zhǎng)鏈飽和磷脂酰甘油，長(zhǎng)鏈飽和磷脂酰肌醇或其任何組合。磷脂可以在磷脂?；暇哂絮；〈Ｈ缭谄涮烊粚?duì)應(yīng)物中，?；砂嗤虿煌娘柡突虿伙柡王；?，通常為c14-22，特別是c16-20?；?。磷脂可以通過(guò)酰基的形式包含飽和基團(tuán)棕櫚?；鵦16：0和硬脂?；鵦18：0和/或不飽和基油?；鵦18：1和c18：2。在一些實(shí)施方案中，磷脂具有二酰基取代。在一些實(shí)施方案中，本文的磷脂包含兩個(gè)相同的飽和?；貏e是二棕櫚?；投仓；蚱渲羞@些基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)的磷脂的混合物，其中二棕櫚?；侵饕亩；M分。因此，可以使用磷脂酰膽堿(pc)和pg，其具有與從人或動(dòng)物或植物來(lái)源提取的pc和pg中相同的二?；字；V，但是如果使用合成來(lái)源，則二棕櫚酰基組分可以占優(yōu)勢(shì)，如在上文提到的dppc中。在一些實(shí)施方案中，本文的制劑包含硬脂酸金屬鹽或其衍生物，例如硬脂酰富馬酸鈉或硬脂酰乳酸鈉，硬脂酸鋅，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。在一些實(shí)施方案中，本文的制劑包含一種或多種表面活性材料，例如在固態(tài)下具有表面活性的材料，其可以是水溶性或水分散性的，例如卵磷脂或大豆卵磷脂，或基本上不溶于水，例如固體脂肪酸如油酸，月桂酸，棕櫚酸，硬脂酸，芥酸，山崳酸或其衍生物(如酯和鹽)如山崳酸甘油酯。這種材料的具體實(shí)例是：磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油和天然或合成肺表面活性劑的其它實(shí)例；月桂酸及其鹽，例如月桂基硫酸鈉，月桂基硫酸鎂；甘油三酯，例如dynsan118和cutinahr；和糖酯?；蛘?，添加劑可以是膽固醇。在一些實(shí)施方案中，本文的制劑包含苯甲酸鈉，氫化油(例如在室溫下為固體的)，滑石，二氧化鈦，二氧化鋁，二氧化硅，微晶纖維素或磷酸三鈣(tcp)。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑可用于減少，消除或預(yù)防各種醫(yī)學(xué)病癥引起的惡心和嘔吐，包括化療誘發(fā)的惡心和嘔吐(cinv)，輻射誘發(fā)的惡心和嘔吐(rinv)和術(shù)后惡心和嘔吐(ponv)。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑由受試者通過(guò)吸入器服用，使得帕洛諾司瓊能夠快速進(jìn)入血液循環(huán)。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑向患有惡心或嘔吐并且不愿意或不能吞咽或注射的受試者提供帕洛諾司瓊的新途徑。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑含有溶質(zhì)形式的帕洛諾司瓊。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑含有粉末形式的帕洛諾司瓊。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑含有粉末形式的帕洛諾司瓊，且帕洛諾司瓊粉末為干粉形式。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑含有粉末形式的帕洛諾司瓊，且帕洛諾司瓊粉末在懸浮液中。在一個(gè)方面，帕洛諾司瓊粉末懸浮液存在于一類液體中。這類液體選自推進(jìn)劑，混合推進(jìn)劑，具有穩(wěn)定劑的推進(jìn)劑，具有表面活性劑的推進(jìn)劑，具有稀釋劑的推進(jìn)劑，具有助溶劑的推進(jìn)劑，水，緩沖劑及其組合。在一個(gè)方面，本文所述的氣霧制劑包含作為溶液中的溶質(zhì)的帕洛諾司瓊，并且溶劑選自包括推進(jìn)劑，混合推進(jìn)劑，共溶劑，助溶劑混合物，有機(jī)溶劑，水，緩沖劑和其組合的一類溶劑。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)氣霧制劑中的帕洛諾司瓊為粉末形式時(shí)，帕洛諾司瓊粉末為一種或多種顆粒化工程方法所制備。例如，帕洛諾司瓊粉末可以通過(guò)選自粉碎，切割，壓碎，和研磨的機(jī)械微粉化操作來(lái)生產(chǎn)。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末通過(guò)沉淀方法如噴霧干燥，溶液沉淀，凍干或這些組合而產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末通過(guò)一種或多種沉淀方法，然后在通過(guò)一種或多種機(jī)械微粉化方法產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊粉末通過(guò)噴霧干燥法制備。噴霧干燥過(guò)程之后可以進(jìn)行旋風(fēng)分離/過(guò)濾過(guò)程。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊粉末通過(guò)直接控制結(jié)晶方法制備。直接控制結(jié)晶方法可以利用抗溶劑沉淀技術(shù)。此外，結(jié)晶的尺寸范圍可以通過(guò)一種或多種生長(zhǎng)延緩穩(wěn)定添加劑來(lái)控制。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊粉末通過(guò)超臨界流體方法制備。超臨界流體制備法包括以下方法之一或者組合，超臨界溶液快速膨脹法(ress)、溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法(seds)、氣體抗溶劑法(gas)、超臨界抗溶劑法(sas)、氣體飽和溶液沉降法(pgas)、壓縮空氣反溶劑沉降法(pca)或氣霧溶劑萃取系統(tǒng)(ases)。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末通過(guò)超臨界流體方法制備。所述超臨界流體制備法是超臨界溶液快速膨脹法(ress)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是溶液增強(qiáng)擴(kuò)散法(seds)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是氣體抗溶劑法(gas)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是超臨界抗溶劑法(sas)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是氣體飽和溶液沉降法(pgas)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是壓縮空氣反溶劑沉降法(pca)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法是氣霧溶劑萃取系統(tǒng)(ases)。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述超臨界流體制備法可能是以上方法的任意組合。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末通過(guò)超臨界流體方法產(chǎn)生，超臨界流體方法是超臨界溶液法的快速膨脹。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑為至少0.01微米，至少0.05微米，至少0.1微米，至少0.25微米，至少0.5微米，至少0.75微米，至少0.9微米，至少1微米，至少1.25微米，至少1.5微米，至少1.75微米，或甚至至少2.0微米。帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑為至多20微米，至多15微米，至多12微米，至多10微米，至多9微米，至多8微米，至多7.5微米，至多7微米6.5微米，至多6.0微米，至多5.75微米，至多5.5微米，至多5.25微米，至多5.0微米，至多4.75微米，至多4.5微米，至多4.25微米，至多4.0微米3.75微米，至多3.5微米，至多3.25微米，甚至至多3.0微米。帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑通常為0.05至30微米，例如0.1至20微米，0.2至15微米，0.3至10微米，例如0.5至5微米。在理想條件下，帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑為1至3微米。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑為0.05至20微米，例如0.5至4微米，例如1至3微米。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末的mmad為至少0.01微米，至少0.05微米，至少0.1微米，至少0.25微米，至少0.5微米，至少0.75微米，至少0.9微米，至少1微米，至少1.25微米，至少1.5微米，至少1.75微米，或甚至至少2.0微米。帕洛諾司瓊粉末的mmad為至多30微米，至多20微米，至多15微米，至多10微米，至多9微米，至多8微米，至多7.5微米，至多7微米，至多6.5微米，至多6.0微米，至多5.75微米，至多5.5微米，至多5.25微米，至多5.0微米，至多4.75微米，至多4.5微米，至多4.25微米，至多4.0微米，至多3.75微米，至多3.5微米，至多3.25微米，甚至至多3.0微米。通常，帕洛諾司瓊粉末的mmad為0.05至30微米，例如0.1至20微米，0.2至15微米，例如0.3至10微米，0.5至5微米，特別是1至3微米。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末的mmad為0.05至20微米，例如0.5至4微米，例如1至3微米。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑和mmad是相似的。在其它實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末的平均幾何直徑和mmad不同。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)平均幾何直徑和帕洛諾司瓊粉末的mmad不同時(shí)，差異是由于帕洛諾司瓊顆粒的形態(tài)造成的。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末可以是溶劑合物，水合物，有機(jī)鹽，無(wú)機(jī)鹽，酯或游離堿。帕洛諾司瓊粉末也可以是無(wú)定形的，結(jié)晶的或多形態(tài)的。例如，帕洛諾司瓊是氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽。例如，帕洛諾司瓊是鹽酸鹽，無(wú)水，一水合物或二水合物的形式。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊顆粒是無(wú)定形的。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊顆粒是結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊顆粒的形狀是由球形，橢圓形，立方形，菱形，矩形，斜方形，三角形，六邊形，針狀和多孔狀組成的組中的一種。例如，氣霧制劑的帕洛諾司瓊顆粒是球形的。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的帕洛諾司瓊顆粒是多形態(tài)的。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊顆粒的形狀是選自球形，橢圓形，立方形，菱形，矩形，斜方形，三角形，六邊形，針狀和多孔的兩種或更多種形狀在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm的帕洛諾司瓊顆粒的比例為至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少70％和例如至少70％。在一些實(shí)施方案中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm的帕洛諾司瓊顆粒的比例為至多100％，至多99％，至多95％，至多90％，至多85％，至多80％，至多75％，至多70％，至多65％，至多60％，至多55％，至多50％，至多45％，至多40％，至多35％，至多30％，至多25％，至多20％，至多17.5％，至多15％，甚至至多12.5％。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于氣霧制劑，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm的帕洛諾司瓊顆粒的比例為10％至100％，例如70％至100％。在一些實(shí)施方案中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm的帕洛諾司瓊顆粒的比例為20至80％，例如30％至70％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，空氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μm的帕洛諾司瓊顆粒的比例為10％至30％。在一些實(shí)施方案中，本文所述的氣霧制劑中的帕洛諾司瓊表現(xiàn)出10％或更多的可吸入比分，例如15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，更多，40％或更多，45％或更多，50％或更多，55％或更多，60％或更多，65％或更多，70％或更多，75％更多，或90％或更多。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑不包含輔料。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑包含藥學(xué)上可接受的輔料。輔料是對(duì)于肺部給藥可接受的任何輔料。例如，輔料是任何可吸入的輔料。在含有輔料的氣霧制劑中，輔料選自碳水化合物，氨基酸，多肽，緩沖液，鹽，多元醇，脂質(zhì)，抗氧化劑及其混合物。在一些實(shí)施方案中，輔料選自半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇及其混合物。在一些實(shí)施方案中，輔料選自丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸及其混合物。在一些實(shí)施方案中，輔料選自油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，2,6-二叔丁基對(duì)甲酚(dbpc)。在一些實(shí)施方案中，輔料選自1,1,1,2-四氟乙烷(p134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(p227)，2h，3h-全氟戊烷(hpfp)及其混合物。在一些實(shí)施方案中，輔料是上述物質(zhì)的任何組合。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑是加壓計(jì)量制劑。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑是干粉制劑。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑是霧化器制劑。干粉配方在一個(gè)方面，制劑是含有輔料的干粉制劑，其中輔料是乳糖，葡萄糖或乳糖和葡萄糖的混合物。在一些實(shí)施方案中，含有藥學(xué)上可接受的輔料的干粉制劑，輔料由平均粒度為<5至500微米，1至150微米或5至100微米的粉末組成。輔料可以由平均粒度為<5至500微米，1至150微米或5至100微米的相同物質(zhì)的粉末組成。還可以是平均粒度為<5至500微米，1至150微米或5至100微米的粉末混合物。在一些實(shí)施方案中，其中干粉制劑包含藥學(xué)上可接受的輔料，并且輔料由平均粒度<5至500微米的粉末組成，輔料可以是具有不同粒度分布的相同物質(zhì)的混合物。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，具有不同粒度分布的平均粒度<5至500微米的藥學(xué)上可接受的輔料是相同物質(zhì)的較粗粉末和較細(xì)粉末的混合物，其中較細(xì)粉末的平均粒度為<5至50微米，并且較粗的粉末具有50至500微米的平均粒度。較細(xì)的粉末可具有<5至45微米，10至40微米，15至35微米或20至30微米的平均粒度，而較粗的粉末可具有60至90微米的平均粒度，65至85微米，或70至80微米?；蛘?，較細(xì)的粉末可具有1至10微米，1至7.5微米，1至5微米或2至5微米的平均粒度，而較粗的粉末可具有20至60的平均粒度微米，20至25微米，30至60微米，40至60微米或50至60微米。在一些實(shí)施方案中，較粗的粉末具有50至90微米，65至85微米或70至80微米的平均粒度。更細(xì)的輔料粉末的比例可以是輔料粉末總量的0.1％至99％。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于干粉制劑，藥學(xué)上可接受的輔料可以是具有不同粒度分布的平均粒度<5至500微米的更細(xì)粉末，較粗粉末和更粗的粉末的相同物質(zhì)的混合物，其中較細(xì)的粉末具有<5至20微米的平均粒度，較粗的粉末具有20至60微米的平均粒度，而較粗的粉末具有60至500微米的平均粒度。例如，較細(xì)的粉末具有<5至10微米的平均粒度，較粗的粉末具有25至45微米的平均粒度，而較粗的粉末具有75至90微米的平均粒度。更細(xì)的輔料粉末的比例可以是輔料粉末總量的0.1％至99％。在一些實(shí)施方案中，在干粉制劑中，藥學(xué)上可接受的輔料可以是具有相似粒度分布的不同物質(zhì)的混合物，其中平均粒度為<5至500微米或5至100微米。有利地，干粉制劑中的藥學(xué)上可接受的輔料是具有不同粒度分布的不同物質(zhì)的混合物，其中平均粒度為<5至500微米。即，干粉制劑的藥學(xué)上可接受的輔料是平均粒度<5至50微米的較細(xì)粉末和平均粒度為50至500微米的較粗粉末的混合物；較細(xì)的粉末和較粗的粉末是不同的物質(zhì)。更細(xì)的輔料粉末的比例可以為輔料粉末總量中的0.1％至99％，例如約為1-90％，1-80％，1-70％，1-60％，1-50％，1-40％30％，1-20％，1-10％，10-20％，10-30％，10-40％，10-50％，10-60％，10-70％，10-80％或10-90％。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑的藥學(xué)上可接受的輔料是平均粒度為<5至20微米的較細(xì)粉末，平均粒度為20至60微米的較粗粉末和平均粒度為60-500微米的更粗粉末；較細(xì)的粉末，較粗的粉末和更粗的粉末是不同的物質(zhì)。例如，較細(xì)的粉末具有<5至15微米的平均粒度，較粗的粉末具有30至50微米的平均粒度，而更粗的粉末具有70至90微米的平均粒度。更細(xì)的輔料粉末的比例可以是輔料粉末總量的0.1％至99％。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)干粉制劑的藥學(xué)上可接受的輔料是更細(xì)粉末和較粗粉末的混合物時(shí)，可以首先將帕洛諾司瓊粉末與較細(xì)輔料粉末混合，然后將帕洛諾司瓊粉末和較細(xì)輔料粉末的混合物再與較粗的輔料粉末混合?；蛘?，可以將帕洛諾司瓊粉末與較細(xì)的輔料粉末和較粗的輔料粉末分別混合，然后再將每種混合物(即，具有帕洛諾司瓊粉末的較細(xì)輔料粉末和具有帕洛諾司瓊粉末的較粗輔料粉末)彼此混合?；蛘?，首先混合較細(xì)的輔料粉末和較粗的輔料粉末，然后將混合的輔料混合物進(jìn)一步與帕洛諾司瓊粉末共混。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)干粉制劑的藥學(xué)上可接受的輔料是較細(xì)粉末，較粗粉末和更粗粉末的混合物時(shí)，帕洛諾司瓊粉末可以先后與較細(xì)的輔料粉末，較粗的輔料粉末和更粗輔料粉末混合?；蛘撸瑢⑴谅逯Z司瓊粉末先分別與較細(xì)的輔料粉末，較粗的輔料粉末和較粗糙的輔料粉末混合，然后將混合物(即，具有帕洛諾司瓊粉末的較細(xì)輔料粉末，具有帕洛諾司瓊粉末的較粗糙輔料粉末，以及具有帕洛諾司瓊的更粗輔料粉末)相互混合?；蛘?，首先混合較細(xì)的輔料粉末，較粗的輔料粉末和更粗糙的輔料粉末，然后將混合的輔料混合物進(jìn)一步與帕洛諾司瓊粉末混合。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末在干粉制劑中的含量為制劑總組合物的0.01％至約100％，例如約為制劑總組合物的0.01％至約50％，約0.01％至約45％，約0.01％至約40％，約0.01％至約35％，約0.01％至約30％，約0.01％至約25％，約0.01％至約20％，約0.01％至約15％，或約0.01％至約10％。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊粉末在干粉制劑中的含量還可以為約0.1％至約100％，約0.1％至約50％，約0.1％至約45％，約0.1％至約40％，約0.1％至約35％，約0.1％至約30％，約0.1％至約25％，約0.1％至約20％，約0.1％至約15％，或約0.1％至約10％，例如制劑總組合物的約1％至約10％，例如制劑的總組合物的約5％至約10％。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于制劑，帕洛諾司瓊粉末為制劑的總組成的約10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％或0.5％。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑含有0.01-10mg的粉末帕洛諾司瓊，或0.05-5mg，或0.1-1mg，或0.25-0.75mg或約0.5mg。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含帕洛諾司瓊和乳糖。含有乳糖的干粉制劑包含帕洛諾司瓊、較細(xì)乳糖和較粗乳糖，或帕洛諾司瓊、較細(xì)乳糖、較粗乳糖和更粗乳糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑可以包含約0.1至約1mg的帕洛諾司瓊，約0.001至約2.5g的較細(xì)乳糖和約0.001至約2.5g的較粗乳糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含帕洛諾司瓊和乳糖或葡萄糖的干粉制劑，其中帕洛諾司瓊的量為0.1-1mg，乳糖或葡萄糖的量為約0.001g至約2.5g。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊的量為約0.1至約1mg，乳糖或葡萄糖的量為約1至約200mg。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含帕洛諾司瓊和葡萄糖。含有葡萄糖的干粉制劑包含帕洛諾司瓊、較細(xì)葡萄糖和較粗葡萄糖，或帕洛諾司瓊、較細(xì)葡萄糖、較粗葡萄糖和更粗的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含約0.1至約1mg的帕洛諾司瓊，約0.001至約2.5g的較細(xì)葡萄糖和約0.001至約2.5g的較粗葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑可以包含約0.1至約1mg的帕洛諾司瓊，約1至約200mg的較細(xì)葡萄糖和約1至約200mg的較粗葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含帕洛諾司瓊，乳糖和葡萄糖。包含帕洛諾司瓊，乳糖和葡萄糖的干粉制劑可以包含帕洛諾司瓊、較細(xì)的乳糖和較粗的葡萄糖，或帕洛諾司瓊、較細(xì)的葡萄糖和較粗的乳糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑可以包含約0.1至約1mg的帕洛諾司瓊、約0.001至約2.5g的乳糖和約0.001至約2.5g的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑包含約0.1至約1mg帕洛諾司瓊、約0.001至2.5g較細(xì)乳糖和約0.001至約2.5g較粗葡萄糖。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，制劑包含約0.1至約1mg帕洛諾司瓊、約0.001至約2.5g較細(xì)葡萄糖和約0.001至約2.5g較粗乳糖。在一些實(shí)施方案中，本文所述的氣霧制劑是均勻的。氣霧制劑的均勻性通過(guò)從制劑中抽取3個(gè)或更多個(gè)樣品，溶解在溶劑中并通過(guò)hplc測(cè)量制劑中活性藥物成分(api，帕洛諾司瓊)的濃度。氣霧制劑的均勻性由api濃度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％rsd)表示。氣霧制劑的rsd％小于5％，小于4％，小于3％，小于2.5％，小于2.25％，小于2.0％，小于1.75％，小于1.5％，小于1.25，小于1.0％，小于0.75％，小于0.5％，小于0.25％，或小于0.1％。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的釋放率以及回收率可用下一代撞擊器(ngi:nextgenerationimpactor)測(cè)量。在該裝置中，粉末被真空抽吸到代表肺的不同腔室中，每個(gè)腔室對(duì)應(yīng)于不同范圍的空氣動(dòng)力學(xué)粒度。ngi數(shù)據(jù)包括質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)和細(xì)顆粒比分(fpf)。本文所述的氣霧制劑的釋放率以及回收率為至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％)。在一些實(shí)施方案中，精細(xì)的輔料顆粒增加了fpf，同時(shí)降低了mmad。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)空氣動(dòng)力學(xué)性能測(cè)試時(shí)的環(huán)境的濕度為50％rh(相對(duì)濕度)，而不是20％rh時(shí)，含有較粗和較細(xì)乳糖顆粒的氣霧制劑的fpf增加了3-10％。較高的濕度更能代表人體呼吸道中的環(huán)境。當(dāng)制劑被吸入沖擊器時(shí)，較高的濕度會(huì)減少表面能量誘導(dǎo)的聚集，從而進(jìn)一步增加解聚。在一些實(shí)施方案中，干粉制劑通過(guò)干粉吸入器，干粉分配器或干粉遞送裝置施用。吸入器可以是單劑量或多劑量吸入器。合適的吸入器可以包括air或新開發(fā)的吸入器，或其他適當(dāng)?shù)难b置。加壓定量配方(pmdi配方)在一些實(shí)施方案中，制劑是含有輔料的pmdi制劑，其中輔料選自油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯及其混合物。在pmdi制劑中，輔料可以包括脫水山梨醇三油酸酯，肉豆蔻酸異丙酯或卵磷脂。用于pmdi制劑的另外的輔料包括油酸或油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑不包含推進(jìn)劑。然而，pmdi制劑通常包括推進(jìn)劑，特別是氫氟烷烴推進(jìn)劑。用于pmdi制劑的氫氟烷烴推進(jìn)劑選自1,1,1,2-四氟乙烷(p134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(p227)、或pi34a和p227的混合物。用于pmdi制劑的另一種合適的推進(jìn)劑是2h，3h-全氟戊烷(hpfp)。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑可以包括稀釋劑或多于一種稀釋劑的混合物。pmdi制劑還可以包括表面活性劑或多于一種表面活性劑的混合物。表面活性劑選自烷基醚，烷基芳基醚，月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，油酸酯，山梨酸酯，硬脂酸酯，丙二醇，脂質(zhì)，油酸鹽，山梨酸鹽，硬脂酸鹽，丙二醇，及以上物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑不包含共溶劑。然而，在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑含有共溶劑或多于一種共溶劑的混合物。pmdi制劑的共溶劑選自c2-6醇，多元醇，桉樹腦，檸檬醛，乳酸低聚物或聚(乙二醇)，或以上物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑可包含乙醇作為共溶劑。pmdi制劑中乙醇的含量不超過(guò)25％(w/w，重量比)，不超過(guò)20％(w/w)，不超過(guò)15％(w/w)，不超過(guò)10％w)，不超過(guò)8％(w/w)，不超過(guò)5％(w/w)，不超過(guò)2.5％(w/w)，或不超過(guò)1％(w/w)。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑中帕洛諾司瓊的含量比分為約0.01％至約20％，約0.01％至約10％，0.01％至約1％，約0.01％至約0.1％，約0.01％至約0.05％，或約0.01％至約0.025％。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于pmdi制劑，帕洛諾司瓊的含量為制劑混合物總量的約0.025％至約0.05％。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑包含帕洛諾司瓊和選自pi34a和p227中的至少一種。在這樣的pmdi制劑中，基于罐的尺寸，帕洛諾司瓊的量為0.01-25mg，且pi34a和/或p227的量為約0.5g至約50g。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑含有帕洛諾司瓊和pi34a，其中帕洛諾司瓊的量為約0.01至約25mg，pi34a的量為0.5g至約50g，例如約10g至20g。類似地，pmdi制劑可以含有帕洛諾司瓊和p227，其中帕洛諾司瓊的量為約0.01至約25mg，p227的量為0.5g至約50g，例如約10g至20g。在含有帕洛諾司瓊，pi34a和p227的pmdi制劑中，帕洛諾司瓊的量為約0.01至約25mg，pi34a的量為約0.5g至約50g，p227的量為約0.5g至約50g。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑包含帕洛諾司瓊，pi34a和/或p227和肉豆蔻酸異丙酯。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑含有帕洛諾司瓊，pi34a和/或p227和丙二醇。此外，pmdi制劑可以含有帕洛諾司瓊，pi34a和/或p227和月桂酸異丙酯。在一些實(shí)施方案中，本文所述的pmdi制劑含有作為溶液中的溶質(zhì)的帕洛諾司瓊，并且溶劑選自推進(jìn)劑，混合推進(jìn)劑，助溶劑，助溶劑混合物，有機(jī)溶劑，水，緩沖劑及其組合。在一些實(shí)施方案中，本文所述的pmdi制劑包含在懸浮液中呈粉末形式的帕洛諾司瓊，并且所述懸浮液選自推進(jìn)劑，混合推進(jìn)劑，具有穩(wěn)定劑的推進(jìn)劑，具有表面活性劑的推進(jìn)劑，具有稀釋劑的推進(jìn)劑，具有助溶劑的推進(jìn)劑，水，緩沖劑及其組合。在一些實(shí)施方案中，本文所述的pmdi制劑含有帕洛諾司瓊，其為溶液中的溶質(zhì)，其中帕洛諾司瓊的溶解度大于0.01％w/w，大于0.1％w/w或大于1％。在一些實(shí)施方案中，本文所述的pmdi制劑含有在懸浮液中呈粉末形式的帕洛諾司瓊，其中帕洛諾司瓊的溶解度小于0.1％w/w，小于0.01％w/w，小于0.001％或小于0.0002％w/w。在一些實(shí)施方案中，pmdi制劑通過(guò)致動(dòng)器，計(jì)量吸入器，氣霧分配器或氣霧遞送裝置施用。本發(fā)明還提供了治療惡心或嘔吐病癥的方法，其中所述方法包括通過(guò)肺部施用藥學(xué)上可接受量的本文所述的氣霧制劑；并且其中所述制劑通過(guò)吸入施用到呼吸道中。在一些實(shí)施方案中，帕羅諾司瓊向受試者的肺部遞送，是使受試者通過(guò)口腔吸入藥學(xué)上可接受量的本文所述的氣霧制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，帕羅諾司瓊向受試者的肺部遞送，是使受試者通過(guò)鼻腔吸入藥學(xué)上可接受量的本文所述的氣霧制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的量是通過(guò)將帕洛諾司瓊引入氣流中產(chǎn)生的。具體地，藥學(xué)上可接受的量是通過(guò)將帕洛諾司瓊引入氣流中產(chǎn)生的，并且氣流是受試者的吸入呼吸。在一些實(shí)施方案中，關(guān)于所述方法，藥學(xué)上可接受的量含有約0.01mg至約25mg的帕洛諾司瓊，總劑量為約0.01mg至約25mg。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的量包含小于約25mg，小于約10mg，小于約1mg，小于約0.5mg，小于約0.25mg或小于約0.1mg的帕洛諾司瓊。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的量含有超過(guò)約0.01mg，超過(guò)約0.25mg，超過(guò)約0.5mg，超過(guò)約1mg或超過(guò)約10mg的帕洛諾司瓊。例如，藥學(xué)上可接受的量含有約0.5mg的帕洛諾司瓊。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊的每日總劑量為每天約0.01mg至約25mg，約0.1mg至約10mg，約0.25mg至約1mg，或約0.5mg帕洛諾司瓊。在一些實(shí)施方案中，劑量可以以其整體施用一次或分多次施用，例如每天2、3、4或5個(gè)劑量。對(duì)于干粉制劑，通過(guò)使用裝置例如干粉吸入器，從容器例如膠囊或泡罩中釋放含有粉末帕洛諾司瓊的混合粉末，來(lái)產(chǎn)生藥學(xué)上可接受量的帕洛諾司瓊。裝置可以一次裝載一個(gè)或多個(gè)膠囊/泡罩。藥學(xué)上可接受的量通過(guò)一次，兩次或多次致動(dòng)產(chǎn)生。一次致動(dòng)的釋放量等于或者少于存儲(chǔ)在一個(gè)膠囊或泡罩中的制劑。而對(duì)于pmdi制劑，藥學(xué)上可接受量的帕洛諾司瓊通過(guò)使用裝置例如pmdi吸入器，從容器例如儲(chǔ)氣罐中釋放含有帕洛諾司瓊的推進(jìn)劑來(lái)產(chǎn)生。儲(chǔ)氣罐可以通過(guò)按壓致動(dòng)器或通過(guò)吸入來(lái)致動(dòng)。藥學(xué)上可接受的量通過(guò)一次，兩次或多次致動(dòng)產(chǎn)生。一次致動(dòng)的釋放量等于或小于儲(chǔ)存在一個(gè)罐中的制劑。釋放量是計(jì)量的。在一些實(shí)施方案中，在對(duì)受試者施用后，受試者血漿中的帕洛諾司瓊達(dá)到1-5000ng/ml的最大濃度(cmax)，例如2-2000ng/ml，或例如5-1000ng/ml。在一些實(shí)施方案中，帕洛諾司瓊氣霧制劑通過(guò)肺部呼吸道服用后的血漿cmax為靜脈注射帕洛諾司瓊的約0.05至約1倍，約0.1至約0.8倍，約0.2至約0.6倍，或約0.3至約0.4倍。此外，帕洛諾司瓊氣霧制劑通過(guò)肺部呼吸道服用后的血漿cmax為口服帕洛諾司瓊的約0.1至約1.5倍，約0.2至約1.25倍，約0.4至約1.1倍，或約0.8至約1.05倍。在一些實(shí)施方案中，血漿中的帕洛諾司瓊在受試者服藥后達(dá)到最大濃度的時(shí)間(tmax)為1分鐘至2小時(shí)，例如受試者服藥后的tmax為2分鐘至1小時(shí)后，甚至在受試者服藥后的5分鐘至30分鐘。氣霧制劑通過(guò)肺部呼吸道服用后血漿中帕洛諾司瓊的tmax為口服帕洛諾司瓊的約0.01至約1.5倍，約0.05至約1倍，約0.1至約0.8倍，約0.2至約0.6倍，或約0.3至約0.4倍。在一些實(shí)施方案中，受試者血漿中帕洛諾司瓊的曲線下面積(auc)為2-50000ng·h/ml，例如為5-20000ng·h/ml，例如為10-10000ng·h/ml。通過(guò)肺部呼吸道服用的氣霧制劑所產(chǎn)生的血漿帕洛諾司瓊的平均auc為靜脈注射帕洛諾司瓊的約0.1至1.5倍，約0.2至約1.25倍，約0.4至約1.1倍，或約0.8至約1.05倍。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的auc與靜脈注射帕洛諾司瓊所達(dá)到的auc大致相同。類似地，通過(guò)肺部呼吸道服用的氣霧制劑所產(chǎn)生的血漿帕洛諾司瓊的平均auc為口服帕洛諾司瓊的約0.1至約1.5倍，約0.2至約1.25倍，約0.4至約1.1倍，或約0.8至約1.05倍。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的auc與口服帕洛諾司瓊的auc大致相同。在一些實(shí)施方案中，氣霧和干粉制劑與其方法可用于減少，消除或預(yù)防惡心和嘔吐，其中惡心和嘔吐可以是化學(xué)療法誘發(fā)的惡心和嘔吐，輻射誘發(fā)的惡心或嘔吐，和術(shù)后惡心嘔吐。在一些實(shí)施方案中，受試者是癌癥患者；例如進(jìn)行化療，放射治療或手術(shù)的癌癥患者。此外，癌癥患者可能患有與化學(xué)療法，放射治療或手術(shù)相關(guān)的惡心和/或嘔吐。在一些實(shí)施方案中，氣霧制劑的粉狀帕洛諾司瓊可以通過(guò)將大量帕洛諾司瓊與共溶劑一起溶解在蒸餾水中，以形成溶液；噴霧干燥溶液，得到粉狀帕洛諾司瓊；根據(jù)它們的體積大小利用旋風(fēng)分離法分離和過(guò)濾粉狀帕洛諾司瓊；研磨粉狀帕洛諾司瓊，進(jìn)一步減少帕洛諾司瓊粉末的大??；并收集和分析沉淀的帕洛諾司瓊粉末。在研磨期間，將研磨力度和時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化，使得加工的帕洛諾司瓊的粒度分布為約0.5至約5μm；平均體積直徑約2-3μm。在一些實(shí)施方案中，氣霧和干粉制劑中的帕洛諾司瓊粉末也可以通過(guò)將大量帕洛諾司瓊?cè)芙庠谡麴s水中形成溶液來(lái)制備；在干燥容器中利用噴霧干燥法在適當(dāng)?shù)臏囟认赂稍锶芤?；根?jù)它們的大小用旋風(fēng)分離法分離和過(guò)濾粉狀帕洛諾司瓊；并收集和分析沉淀的帕洛諾司瓊粉末。并將溶液的流速，干燥空氣的溫度和流量等參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，使得帕洛諾司瓊沉淀是結(jié)晶的；并且粒度分布為約0.5至約5μm；平均體積直徑約2-3μm。在一些實(shí)施方案中，氣霧和干粉制劑中的帕洛諾司瓊粉末可以通過(guò)將大量帕洛諾司瓊?cè)芙庠诔R界流體(scf)co2以形成溶液中來(lái)制備；將溶液在減壓容器中減壓；并收集和分析沉淀的帕洛諾司瓊粉末。scfco2的溫度和壓力(沉淀前)和降壓容器和其他參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，使得帕洛諾司瓊沉淀是結(jié)晶的；并且粒度分布為約0.5至約5μm；平均體積直徑約2-3μm。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于干粉制劑，粉狀帕洛諾司瓊可與一種或多種輔料混合以形成干粉制劑。然后將獲得的干粉制劑裝入干粉吸入器?；蛘?，對(duì)于pmdi制劑，帕洛諾司瓊可以與加壓推進(jìn)劑或推進(jìn)劑混合物混合以形成pmdi制劑。然后將獲得的pmdi制劑裝入罐中，將其裝入計(jì)量吸入器中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明向受試者提供了通過(guò)肺部施用的藥物氣霧吸入制劑或可吸入藥物氣霧劑制劑，其中所述制劑是干粉制劑，并且包含粉狀帕洛諾司瓊；粉狀帕洛諾司瓊通過(guò)粒子工程制造；粉狀帕洛諾司瓊的mmad為1至3微米；制劑可以包含輔料；該制劑通過(guò)吸入施用于肺部；和/或受試者是患有化療，放療或手術(shù)引起的惡心嘔吐癥狀的癌癥患者；或該制劑是含有帕洛諾司瓊的pmdi制劑；帕洛諾司瓊可以是由粒子工程過(guò)程產(chǎn)生的粉狀帕洛諾司瓊；粉狀帕洛諾司瓊的mmad為1至3微米；制劑可以包含輔料和至少一種氫氟烷烴；該制劑通過(guò)肺部呼吸系統(tǒng)吸入；和/或受試者是患有化療，放療或手術(shù)引起的惡心嘔吐癥狀的癌癥患者；在一些實(shí)施方案中，粉狀帕洛諾司瓊可以通過(guò)噴霧干燥方法制備，該方法包括：i)將大量帕洛諾司瓊?cè)芙庠谡麴s水中，形成溶液；ii)在噴霧干燥器中噴霧干燥溶液；iii)用旋風(fēng)分離器根據(jù)其尺寸分離和過(guò)濾帕洛諾司瓊顆粒；和/或iv)收集和分析沉淀的帕洛諾司瓊粉末。在一些實(shí)施方案中，粉狀帕洛諾司瓊通過(guò)超臨界流體法制備，其包括：ii)將大量帕洛諾司瓊?cè)芙庠诔R界流體二氧化碳co2中，形成溶液；ii)在減壓容器中降壓飽和溶液；iii)和/或收集和分析沉淀的帕洛諾司瓊粉末。在一些實(shí)施方案中，制劑是含有乳糖和/或葡萄糖作為輔料的藥物干粉吸入制劑，其中帕洛諾司瓊的含量為輔料重量的約0.01％至100％，約1％至50％，約2％至20％，或約5％至15％。在一些實(shí)施方案中，制劑是含有p134a和/或p227作為推進(jìn)劑的藥物pmdi吸入制劑，其中帕洛諾司瓊的含量為推進(jìn)劑重量的約0.01％至20％，約0.01％至1％，或約0.01％至0.5％。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用藥物氣霧吸入制劑所提供的血漿中帕洛諾司瓊的cmax是靜脈注射帕洛諾司瓊的約20-80％。通過(guò)肺部呼吸道服藥的cmax與口服帕洛諾司瓊大致相同。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用本文所述制劑所得到的帕洛諾司瓊(例如，在血漿中)的cmax為口服帕洛諾司瓊的約≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用本文所述制劑所得到的帕洛諾司瓊的cmax(例如，在血漿中)為靜脈注射帕洛諾司瓊的約≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用藥物氣霧吸入制劑所得到血漿中帕洛諾司瓊的tmax小于口服帕洛諾司瓊的tmax。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用本文所述制劑所得到的帕洛諾司瓊的tmax(例如，在血漿中)為口服帕洛諾司瓊的大約：≤0.1倍，≤0.2倍，≤0.3倍，≤0.4倍，≤0.5倍，≤0.6倍，≤0.7倍，≤0.8倍，或者≤1倍。在一些實(shí)施方案中，通過(guò)肺部呼吸道服用本文所述制劑所得到的帕洛諾司瓊的tmax(例如，在血漿中)為靜脈注射帕洛諾司瓊后所得的tmax大致相同。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用藥物氣霧吸入制劑所得到血漿中帕洛諾司瓊的auc與靜脈注射帕洛諾司瓊所得的auc大致相同。在一些實(shí)施方案中，受試者通過(guò)肺部呼吸道服用本文所述制劑所得到的帕洛諾司瓊的的auc(例如，在血漿中)為口服帕洛諾司瓊的大約≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2.5倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。本文所提供范圍內(nèi)的其它實(shí)施方案對(duì)此發(fā)明及其范例均為非限制性方式闡述。另外本發(fā)明中提供的實(shí)施范例僅限于說(shuō)明目的，而不應(yīng)被理解為是任何方式的限制。肺氣霧制劑配方本文所述氣霧制劑包含帕洛諾司瓊，并且該制劑可用于通過(guò)口腔吸入的肺部遞送。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)通過(guò)吸入給藥時(shí)，活性藥物帕洛諾司瓊深入滲透肺部以顯示生理作用。為了達(dá)到這個(gè)目的，吸入的帕洛諾司瓊應(yīng)該是粉末狀的。例如，帕洛諾司瓊藥物的mmad不超過(guò)約5μm。粉末狀帕洛諾司瓊粉末狀帕洛諾司瓊可以通過(guò)微粉化的方法制備，例如通過(guò)機(jī)械研磨，噴射研磨，溶液沉淀，噴霧干燥，冰凍干燥和超臨界流體等制備方法。噴霧干燥，然后進(jìn)行旋風(fēng)分離/過(guò)濾過(guò)程可以快速有效地產(chǎn)生可吸入顆粒。使用抗溶劑沉淀技術(shù)的直接控制結(jié)晶可能產(chǎn)生具有預(yù)期形狀的可吸入顆粒。可以通過(guò)使用一種或多種生長(zhǎng)緩沖穩(wěn)定添加劑來(lái)控制粒度。超臨界流體方法可用于產(chǎn)生所需尺寸的可吸入顆粒?？捎糜谥苽浞蹱钆谅逯Z司瓊的超臨界方法可包括快速膨脹，溶液增強(qiáng)擴(kuò)散，氣相溶劑，超臨界反溶劑，氣體飽和溶液沉淀，壓縮反溶劑沉淀，氣霧溶劑萃取系統(tǒng)或上述組合。例如，該過(guò)程可以是超臨界溶液(ress)的快速膨脹。通過(guò)上述方法制備的粉狀帕洛諾司瓊可以具有0.5-5μm的mmad。制劑中粉末狀帕洛諾司瓊的量可以是制劑總混合物的約0.01％至約100％。例如，粉末狀帕洛諾司瓊的量可以是制劑總組合物的0.01％至約20％。干粉配方輔料本文所述的干粉制劑可以包含藥學(xué)上可接受的輔料?？捎糜谥苿┲械妮o料包括碳水化合物，氨基酸，多肽，脂類，抗氧化劑，鹽，多元醇，半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇，丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，2,6-二叔丁基對(duì)甲酚(dbpc)及其混合物或組合。pmdi配方推進(jìn)劑本文所述的pmdi制劑可以包含藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。推進(jìn)劑可以包括氫氟烷烴(hfa)推進(jìn)劑?？捎糜趐mdi制劑中的氫氟烷烴推進(jìn)劑包括1,1,1,2-四氟乙烷(p134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(p227)和p134a和p227的混合物。輔料本文所述的pmdi制劑可以包含藥學(xué)上可接受的輔料。輔料可包括碳水化合物，氨基酸，多肽，脂類，抗氧化劑，鹽，多元醇，半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麥芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇，丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯，酯，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，2,6-二叔丁基對(duì)甲酚(dbpc)及其混合物或組合。表面活性劑本文所述的pmdi制劑可以包含藥學(xué)上可接受的表面活性劑。表面活性劑可包括烷基醚，烷基芳基醚，月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，油酸酯，山梨酸酯，硬脂酸酯，丙二醇，脂質(zhì)及其組合。共溶劑本文所述的pmdi制劑可以包含藥學(xué)上可接受的共溶劑。共溶劑可包括c2-6醇，多元醇及其組合。例如，共溶劑可以是乙醇。示例性配方以下實(shí)施示例只限于說(shuō)明本發(fā)明中的一些實(shí)施方案，并不旨以任何限制性方式來(lái)解釋。配方1成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg配方2成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg乳糖粉末4.5mg配方3成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg葡萄糖粉末4.5mg配方4成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.25mg細(xì)乳糖粉末0.225mg粗乳糖粉末2.25配方5成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.25mg細(xì)乳糖粉末2.5mg粗乳糖粉末10mg配方6成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.075mg細(xì)乳糖粉末0.5mg粗乳糖粉末7mg配方7成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg細(xì)乳糖粉末0.45mg粗乳糖粉末4.05mg配方8成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.075mg細(xì)乳糖粉末1.25mg粗乳糖粉末11.25mg配方9成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg細(xì)乳糖粉末3.75mg粗乳糖粉末8.75mg配方10成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.25mg葡萄糖粉末2.25mg配方11成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.5mg細(xì)葡萄糖粉末0.45mg粗葡萄糖粉末4.05mg配方12成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.075mg細(xì)葡萄糖粉末2.5mg粗葡萄糖粉末10mg配方13成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.25mg乳糖粉末1.125mg葡萄糖粉末1.125mg配方14成分含量帕洛諾司瓊細(xì)粉0.25mg二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)0.025mg配方15成分含量帕洛諾司瓊5mghfa134a推進(jìn)劑10g配方16成分含量帕洛諾司瓊5mghfa134a推進(jìn)劑10g肉豆蔻酸異丙酯0.1g配方17成分含量帕洛諾司瓊5mghfa227推進(jìn)劑10g配方18成分含量帕洛諾司瓊5mghfa227推進(jìn)劑10g肉豆蔻酸異丙酯0.1g配方19成分含量帕洛諾司瓊5mghfa134a推進(jìn)劑20g配方20成分含量帕洛諾司瓊5mghfa227推進(jìn)劑20g配方21成分含量帕洛諾司瓊5mghfa134a推進(jìn)劑10ghfa227推進(jìn)劑10g配方22成分含量帕洛諾司瓊5mghfa134a推進(jìn)劑10ghfa227推進(jìn)劑10g月桂酸異丙酯0.1g配方23成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa134a推進(jìn)劑1g配方24成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa134a推進(jìn)劑1g肉豆蔻酸異丙酯0.01g配方25成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa227推進(jìn)劑1g配方26成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa227推進(jìn)劑1g肉豆蔻酸異丙酯0.01g配方27成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa134a推進(jìn)劑2g配方28成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa227推進(jìn)劑2g配方29成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa134a推進(jìn)劑1ghfa227推進(jìn)劑1g配方30成分含量帕洛諾司瓊0.5mghfa134a推進(jìn)劑1ghfa227推進(jìn)劑1g月桂酸異丙酯0.01g配方31成分含量帕洛諾司瓊0.5mg聚(乙烯醇)(pva)0.25mg示例1：噴霧干燥的帕洛諾司瓊細(xì)粉末的制備用噴霧干燥機(jī)sd-microtm(由geaprocessengineering，inc.，columbia，md，usa制造)噴霧干燥制備帕洛諾司瓊粉末。實(shí)驗(yàn)在geaprocessengineering，inc.，columbia，md，usa進(jìn)行。示例2：噴霧干燥的帕洛諾司瓊細(xì)粉的粒度分布使用上述參數(shù)通過(guò)噴霧干燥制備的帕洛諾司瓊細(xì)粉的粒度分布由malvernmastersizer(malverninstruments，uk)在geaprocessengineering，inc.，columbia，md，usa測(cè)量。示例3：噴射研磨的帕洛諾司瓊細(xì)粉的制備帕洛諾司瓊hcl用2英寸可調(diào)容量的煎餅式噴射研磨機(jī)研磨。處理氣體為氮?dú)?。噴射研磨在美?guó)賓夕法尼亞州馬爾文(melvern)的catalentmicrontechnologies公司進(jìn)行。示例4：噴射研磨的帕洛諾司瓊細(xì)粉的粒度分布通過(guò)噴霧研磨制備的帕洛諾司瓊細(xì)粉末的粒度分布通過(guò)位于美國(guó)賓夕法尼亞州馬爾文(melverntechnologies)的microntechnologies，inc.的helos粒度分析儀(sympatecgmbh，germany)測(cè)量。粒度分布參數(shù)為：d10：0.68μmd50：1.39μmd90：2.89μmd95：3.68μmd99.5：6.92μm累計(jì)％<9μm：100％smd：1.20μmvmd：1.65μm圖2顯示噴射磨碎的帕洛諾司瓊的示例性粒度分布。示例5：混合均勻度每個(gè)示例性配方混合物均由turbula振蕩混合器制備。如果含有細(xì)乳糖粉末和粗乳糖粉末，粗乳糖粉末和細(xì)乳糖粉末在加入微粉化的帕洛諾司瓊hcl之前先混合在一起。所有混合都在48rpm下進(jìn)行2個(gè)15分鐘循環(huán)?；旌贤瓿珊?，混合物將通過(guò)一個(gè)300μm孔徑篩。所有混合物都分批進(jìn)行了均勻性/效力測(cè)試。通過(guò)從每個(gè)混合物中抽出5個(gè)樣品，溶解在流動(dòng)相中并通過(guò)hplc檢測(cè)api的濃度來(lái)測(cè)試每批混合物的均勻性/效力。測(cè)試結(jié)果是5次效力測(cè)量的％相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％rsd)。混合均勻性試驗(yàn)結(jié)果列于表1中，用于制劑示例部分中描述的3種示例制劑(ef-1，ef-ii和ef-iii)。表1.混合物均勻性測(cè)試ef-ief-iief-iii％rsd3.01.22.0示例6：下一代沖擊器的空氣動(dòng)力學(xué)性能干粉帕洛諾司瓊氣霧劑制劑的體外空氣動(dòng)力學(xué)性能，包括細(xì)顆粒比分(fpf)，質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mmad)和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(gsd)在德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校藥學(xué)院藥學(xué)動(dòng)力研究所用下一代沖擊器所測(cè)量。結(jié)果反映了上述示例性氣霧制劑的體內(nèi)(肺)空氣動(dòng)力學(xué)性能。本實(shí)施例中使用的下一代沖擊器由copleyscientific，gb制造。使用rs01吸入器作為干粉吸入裝置。流量設(shè)置為60lpm(>4kpa)，持續(xù)時(shí)間為4秒；總體積為4l。在控制溫度為23.6℃和相對(duì)濕度為46％的環(huán)境條件下，所述3種示范氣霧制劑(ef-i，ef-ii和ef-iii)都進(jìn)行了三次(n＝3)測(cè)試。ngi測(cè)試是根據(jù)usp36<601>，裝置5所進(jìn)行。通過(guò)對(duì)膠囊，裝置，裝置適配器，ngi喉部，預(yù)分離器，分室1至7和moc進(jìn)行分拆，從中提取足夠量樣品。設(shè)備適配器和設(shè)備一起提取，統(tǒng)稱為“設(shè)備”。在圖3-5中給出了不同ngi測(cè)試的空氣動(dòng)力學(xué)粒子分布(apsd)。平均氣霧性能數(shù)據(jù)見表2。表2:由ngi測(cè)量的ef-i，ef-ii，ef-iii的平均apsd參數(shù)混合物ef-ief-iief-iii相對(duì)濕度(％)46.046.046.0回收百分百(％)89.994.098.4相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)2.63.34.5預(yù)分離器，％加載量19.314.116.1相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)16.28.73.8遞送劑量,％加載量74.279.481.8相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)3.52.14.8細(xì)顆粒比分(≤5μm),％遞送劑量47.852.752.1相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)7.43.91.9質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(μm)2.92.62.5相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)5.34.90.3幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差2.22.12.1相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)2.51.10.8ef-i，ef-ii和ef-iii的fpf分別為47.8％，52.7％和52.1％。在環(huán)境條件下，ef-i，ef-ii和ef-iii的mmad分別為2.9μm，2.6μm和2.5μm。示例7：帕洛諾司瓊在pmdi制劑中的溶解度帕洛諾司瓊在pmdi溶液中的溶解度在hfa134a，hfa227，hfa134a和乙醇的混合液以及hfa227和乙醇的混合液中測(cè)量。從前面的描述中，本文提供的混合物和方法的各種修改和改變將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是可想到的。落入所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有這樣的修改都被包括在本專利中。在本專利中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請(qǐng)，在此并入本文作為參考，正如每個(gè)文獻(xiàn)被特別地和單獨(dú)地引用并入本文，如同完全闡述一樣。當(dāng)前第1頁(yè)12