本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸強(qiáng)力霉素的穩(wěn)定高效制劑。

背景技術(shù)：

強(qiáng)力霉素，又名鹽酸多西環(huán)素或脫氧土霉素，為第二代半合成的四環(huán)素衍生物，是一種優(yōu)良的獸用廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、螺旋體、立克次體、衣原體、支原體等致病原均有較強(qiáng)抑制作用，廣泛應(yīng)用于敏感菌所致的畜禽細(xì)菌性疾病的治療。

強(qiáng)力霉素為淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；臭，味苦。在水中或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中不溶。在標(biāo)準(zhǔn)化的給藥條件下，本品口服吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上。吸收后廣泛分布于體內(nèi)組織和體液，強(qiáng)力霉素有較高的脂溶性，對(duì)組織穿透力較強(qiáng)，在胸導(dǎo)管淋巴液、腹水、腸組織、眼和前列腺組織中均有較高濃度，約為血藥濃度的60%～75%，在膽汁中濃度可達(dá)同期血藥濃度的 10～20倍，表觀分布容積(Vd)為0.7L/kg。蛋白結(jié)合率為 80%～93%，血消除半衰期(t1/2)為12～22小時(shí)。本品部分在肝內(nèi)代謝滅活，主要自腎小球?yàn)V過排泄，給藥后24小時(shí)內(nèi)可排出約35%～40%。

目前，市場(chǎng)在售的強(qiáng)力霉素制劑有鹽酸強(qiáng)力霉素片（0.05g,0.1g）、鹽酸強(qiáng)力霉素可溶性粉（5%,10%）、鹽酸強(qiáng)力霉素子宮注入劑（24g:2g），以及各規(guī)格的鹽酸強(qiáng)力霉素注射液等。其中，由于其給藥方便的天然優(yōu)點(diǎn)，強(qiáng)力霉素可溶性粉劑的生產(chǎn)及使用備受重視。但是，市場(chǎng)上各個(gè)廠家的產(chǎn)品，動(dòng)物用藥之后的效果千差萬別，嚴(yán)重影響了該藥物的應(yīng)用。究其原因，大致可以涉及三個(gè)方面的問題：（1）強(qiáng)力霉素的穩(wěn)定性問題 儲(chǔ)運(yùn)及用藥過程中，在光照及酸堿作用下，可能會(huì)產(chǎn)生異構(gòu)體；該藥物易與溶于水中的金屬離子絡(luò)合反應(yīng)，而該絡(luò)合物的絡(luò)合常數(shù)極大，導(dǎo)致其吸收存在障礙從而降低其吸收。（2）服藥順從性問題 由于強(qiáng)力霉素味苦，對(duì)上消化道有強(qiáng)烈的刺激作用，畜禽服藥的依從性無疑會(huì)受到極大的限制。（3）強(qiáng)力霉素的主動(dòng)吸收問題 強(qiáng)力霉素為主動(dòng)吸收藥物，其最佳吸收部位位于小腸上部。服藥之后，藥物在動(dòng)物該部位的存留時(shí)間，一定程度上決定著制劑的生物利用度。

為解決口服強(qiáng)力霉素的生物利用度問題，研究者進(jìn)行了各種嘗試，開展的研究工作也基本圍繞上述三個(gè)問題展開。強(qiáng)力霉素泡騰制劑、強(qiáng)力霉素微丸、強(qiáng)力霉素微粒載藥系統(tǒng)的研究受到了研究者的關(guān)注?？上駷橹?，尚未見到可以解決強(qiáng)力霉素各種問題的產(chǎn)品成功上市，大多數(shù)研究僅局限于實(shí)驗(yàn)室階段。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的，在于提供一種穩(wěn)定高效的強(qiáng)力霉素制劑，可以克服強(qiáng)力霉素現(xiàn)有劑型的不足，有效提高動(dòng)物用藥后的生物利用度。另外，本發(fā)明提供了該制劑的制備方法，操作簡便，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的，通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種強(qiáng)力霉素高效制劑，由以下重量百分含量的原料組成：強(qiáng)力霉素5-25%、腸溶材料5-50%、金屬離子絡(luò)合劑0.3-10%、抗氧劑1.0-10%、表面活性劑0.5-2.5%、聚乙烯醇1.0-8%、甘油1.0-8%、二氧化鈦0.05--2.5%、葡萄糖25-75%。

該制劑中，腸溶材料的使用，能夠使強(qiáng)力霉素在進(jìn)入腸道后被大量釋放，從而避免強(qiáng)力霉素的苦味導(dǎo)致的動(dòng)物服藥順從性問題。具體的材料，可以分別為腸溶丙烯酸樹脂、蟲膠(SHELLAC)或改性蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯（PVAP）、纖維素及纖維素衍生物（如醋酸丙酸纖維素CAP、羥丙基甲基纖維素HPMCr、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯HPMCAS等），也可以為兩種或多種腸溶材料的配合使用，優(yōu)選使用腸溶丙烯酸樹脂，最優(yōu)選腸溶2號(hào)樹脂。

金屬離子絡(luò)合劑的使用，可以解決不同水質(zhì)情況下得金屬離子與強(qiáng)力霉素螯合問題，從而增強(qiáng)本制劑的穩(wěn)定性?？梢允莵啺被晁崴拟c、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、檸檬酸，氨基乙酸等的一種或幾種，優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸二鈉鈣，最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉鈣。

抗氧劑可以一定程度上避免強(qiáng)力霉素在生產(chǎn)及貯運(yùn)過程中的氧化問題，保證本制劑的穩(wěn)定性?？梢允浅Ｒ姷乃幱每寡鮿?，如焦亞硫酸鈉、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉等的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉。

表面活性劑，可以是藥用離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑的一種或幾種，優(yōu)選非離子型表面活性劑如各型脂肪酸甘油酯，脂肪酸山梨坦（司盤），聚山梨酯（吐溫），最優(yōu)選吐溫80。

所述的強(qiáng)力霉素制劑，依照如下工藝方法制備：

（1）按重量百分比稱取各物料；

（2）取腸溶材料，以適量乙醇溶解，得液A;

（3）配制聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、表面活性劑、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，得液D；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料；

（7）取干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑，包裝。

所述的強(qiáng)力霉素制劑，優(yōu)選的，采用如下工藝制備：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、表面活性劑、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，優(yōu)選地配制10%的水溶液，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，40℃下充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，得液D；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物于60℃干燥2小時(shí)，得干燥中間體粉料；

（7）取干燥中間體粉料，按等量遞加法，與葡萄糖混合均勻，過60目篩，即得強(qiáng)力霉素的高效制劑，包裝。

與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在：

（1）本發(fā)明提供的強(qiáng)力霉素制劑，腸溶材料、金屬離子絡(luò)合劑、抗氧劑的綜合使用，充分保證了強(qiáng)力霉素的化學(xué)穩(wěn)定性；

（2）本發(fā)明提供的強(qiáng)力霉素制劑，表面活性劑的作用，在于進(jìn)一步增強(qiáng)強(qiáng)力霉素的溶解度，并且可以增加強(qiáng)力霉素在小腸的吸收，增加藥物的生物利用度；

（3）本發(fā)明提供的強(qiáng)力霉素制劑，適口性較好，可以避免強(qiáng)力霉素的苦味引致的用藥順從性問題；

（4）本發(fā)明提供的強(qiáng)力霉素制劑為散劑，可以通過混飲、混飼及作為添加劑的形式給藥，方便易行；

（5）本發(fā)明提供的強(qiáng)力霉素制劑，制備方法簡便，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

通過但是絕不局限于以下具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明思路或教導(dǎo)所做的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（15%）、腸溶材料（10%）、金屬離子絡(luò)合劑（0.5%）、抗氧劑（1.0%）、表面活性劑（0.5%）、聚乙烯醇（1.0%）、甘油（1.0%）、二氧化鈦（0.5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為腸溶丙烯酸樹脂、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為亞氨基二琥珀酸四鈉、抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料腸溶丙烯酸樹脂，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑亞氨基二琥珀酸四鈉、抗氧劑焦亞硫酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，得液D；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。

實(shí)施例2 一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（10%）、腸溶材料（15%）、金屬離子絡(luò)合劑（1.0%）、抗氧劑（3.0%）、表面活性劑（0.8%）、聚乙烯醇（2.0%）、甘油（3.0%）、二氧化鈦（0.05%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為蟲膠(SHELLAC)、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉、抗氧劑優(yōu)選為抗壞血酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料蟲膠，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑乙二胺四乙酸二鈉、抗氧劑抗壞血酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，得液D；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。

實(shí)施例3 一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（5%）、腸溶材料（50%）、金屬離子絡(luò)合劑（3.0%）、抗氧劑（5.0%）、表面活性劑（1.0%）、聚乙烯醇（4.0%）、甘油（5.0%）、二氧化鈦（1.0%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯（PVAP）、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑亞硫酸氫鈉，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆颍靡篋；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。

實(shí)施例4 一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（20%）、腸溶材料（25%）、金屬離子絡(luò)合劑（5.0%）、抗氧劑（6.0%）、表面活性劑（1.5%）、聚乙烯醇（5.0%）、甘油（6.0%）、二氧化鈦（1.5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為纖維素、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為檸檬酸、抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑檸檬酸、抗氧劑，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，得液D；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。

實(shí)施例5 一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（25%）、腸溶材料（15%）、金屬離子絡(luò)合劑（8.0%）、抗氧劑（8.0%）、表面活性劑（2.0%）、聚乙烯醇（6.0%）、甘油（7.0%）、二氧化鈦（2.0%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為醋酸丙酸纖維素（CAP）、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為氨基乙酸、抗氧劑優(yōu)選為抗壞血酸鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑吐溫80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料醋酸丙酸纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑吐溫80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑氨基乙酸、抗氧劑抗壞血酸鈉，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆颍靡篋；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。

實(shí)施例6 一種強(qiáng)力霉素制劑，由以下重量百分含量的物料制備而成：強(qiáng)力霉素（5%）、腸溶材料（30%）、金屬離子絡(luò)合劑（10.0%）、抗氧劑（10.0%）、表面活性劑（2.5%）、聚乙烯醇（8.0%）、甘油（7.0%）、二氧化鈦（2 5%）、余量為葡萄糖。其中，腸溶材料優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素（HPMCr）、金屬離子絡(luò)合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑優(yōu)選為亞硫酸氫鈉、表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑司盤80。

該強(qiáng)力霉素制劑，工藝路線包括如下制備步驟：

（1）依重量百分比稱取個(gè)物料；

（2）取腸溶材料羥丙基甲基纖維素，以適量乙醇溶解，二者重量比優(yōu)選為1：4，得液A;

（3）配制質(zhì)量百分比優(yōu)選為2%的聚乙烯醇水溶液，而后依次加入甘油、非離子型表面活性劑司盤80、二氧化鈦，攪拌，得液B；

（4）攪拌下，將液A緩慢加入液B，得液C；

（5）取強(qiáng)力霉素用水溶解，攪拌下緩慢加入金屬離子絡(luò)合劑乙二胺四乙酸二鈉鈣、抗氧劑亞硫酸氫鈉，再加入上步驟所得液C，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆颍靡篋；

（6）取上步所得液D，于高速離心噴霧干燥機(jī)上行噴霧干燥，得物干燥，得干燥中間體粉料，與葡萄糖混合均勻，過篩即得強(qiáng)力霉素的高效制劑。