本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種依格列凈口服固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(slgt)是一類膜蛋白，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。slgt具有2種亞型，slgt1和slgt2，分別分布于小腸粘膜和腎小管。slgt2在近端腎小管葡萄糖再吸收中發(fā)揮關(guān)鍵作用。依格列凈是列凈類slgt2抑制劑，其通過選擇性已知slgt2，使腎小管中的葡萄糖不能被重吸收進(jìn)入血液，而是隨尿液排出，從而降低血糖濃度。依格列凈化學(xué)名稱為(1s)-1,5-脫水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-d-葡萄糖醇，依格列凈與l-脯氨酸形成的共晶物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示。中國(guó)專利cn104382859a將slgt2抑制劑、抑晶劑、填充劑溶解或分散在一定量的含水有機(jī)溶劑中，采用噴霧干燥的方法，制備包含slgt2抑制劑、抑晶劑和填充劑的顆粒，用于進(jìn)一步制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等制劑；該制備方法解決了slgt2抑制劑水溶性差而導(dǎo)致溶出度和生物利用度低的問題。中國(guó)專利cn102596206b公開了一種固態(tài)醫(yī)藥組合物，其特征在于，包含(1s)-1,5-脫水-1-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-d-葡萄糖醇和l-脯氨酸的共結(jié)晶體以及結(jié)晶纖維素。在制造包含依格列凈和l-脯氨酸的共結(jié)晶體的膠囊制劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)了由于依格列凈和l-脯氨酸的共結(jié)晶體具有的強(qiáng)凝集性而崩解性差、結(jié)果導(dǎo)致藥物的溶出速率變慢的問題。如果制劑的崩解性差、藥物的溶出速率變慢，則有可能產(chǎn)生生物利用度降低、無法獲得藥理學(xué)上的充分的治療效果等問題。該專利公開的制造方法是將依格列凈和l-脯氨酸的共結(jié)晶體與結(jié)晶纖維素混合、對(duì)所得混合物進(jìn)行濕式造粒的工序?？梢娏袃纛恠lgt2抑制劑普遍存在溶解度差或崩解性差，從而導(dǎo)致此類藥物生物利用度低的問題。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種不同于現(xiàn)有公開技術(shù)的一種更簡(jiǎn)單的包含l-脯氨酸依格列凈共晶物的口服固體制劑及其更簡(jiǎn)便的制劑工藝，同時(shí)提高了l-脯氨酸依格列凈共晶物的崩解性、體外溶出度。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種依格列凈口服固體制劑，其包含l-脯氨酸依格列凈共晶物、抗粘劑、填充劑，以及任選的崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、包衣材料和膠囊殼。本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑是片劑、散劑或膠囊劑。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑的制備方法。附圖說明圖1是實(shí)施例2-4的片劑的藥物溶出量-時(shí)間曲線圖。圖2是實(shí)施例5-7的膠囊劑的藥物溶出量-時(shí)間曲線圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供一種依格列凈口服固體制劑，其包含l-脯氨酸依格列凈共晶物、抗粘劑、填充劑，任選地還包含粘合劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑；本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑還包含包衣材料和膠囊殼中的任一種。本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑是片劑、散劑或膠囊劑。在本發(fā)明的上下文中，抗粘劑指常用于藥物制劑中能夠降低原料藥或輔料粘性的一種物質(zhì)。由于l-脯氨酸依格列凈具有強(qiáng)凝集性，因此需要加入抗粘劑，防止原料藥聚集結(jié)塊。在本文中，所述抗粘劑可以是氣相二氧化硅或滑石粉，但不限于此。優(yōu)選使用氣相二氧化硅作為抗粘劑。在本發(fā)明的上下文中，所述填充劑指主要用于填充片劑的重量或體積，從而便于壓片的藥用輔料。常用的填充劑為淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等。在本文中，所述填充劑為例如淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、微晶纖維素，但不限于此。優(yōu)選使用微晶纖維素作為填充劑。在本發(fā)明的上下文中，所述粘合劑指加入至藥物粉末使其在制劑過程中粘合起來的粘性物質(zhì)。在本文中，所述粘合劑可以是例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羥丙甲纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)，但不限于此。優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑。在本發(fā)明的上下文中，所述潤(rùn)滑劑可以是例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂富馬酸鈉，但不限于此。優(yōu)選使用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明的上下文中，崩解劑指通常能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。在本文中，所述崩解劑為，例如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)、低取代羥丙基纖維素(l-hpc)、預(yù)膠化淀粉，但不限于此。優(yōu)選使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑。在本發(fā)明的上下文中，所述包衣材料可以是常用的胃溶型包衣材料，例如羥丙甲纖維素、聚乙烯醇或其混合物，或胃溶型包衣粉，但不限于此。優(yōu)選使用系列胃溶型包衣粉作為包衣材料。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述依格列凈口服固體制劑是片劑，基于所述片劑的總重量計(jì)，其包含l-脯氨酸依格列凈共晶物10-25％，崩解劑1-4.5％，抗粘劑0.5-5％，填充劑55-80％，粘合劑5-9％，潤(rùn)滑劑0.01-2％，和包衣材料0.5-4％；優(yōu)選包含l-脯氨酸依格列凈共晶物12-22％，崩解劑1.5-4％，抗粘劑0.7-3％，填充劑60-75％，粘合劑6-8％，潤(rùn)滑劑0.3-1.5％和包衣材料1-3％；最優(yōu)選包含l-脯氨酸依格列凈共晶物15-20％，崩解劑2.5-3.5％，抗粘劑1-2％，填充劑65-70％，粘合劑6.5-7.5％，潤(rùn)滑劑0.5-1.2％和包衣材料1.5-2.5％。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑為片劑，其具有用胃溶型包衣材料包制的包衣膜。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述依格列凈口服固體制劑是膠囊劑或散劑，其中填充包含l-脯氨酸依格列凈共晶物的粉末，基于所述含藥粉末的總重量計(jì)，其包含l-脯氨酸依格列凈共晶物10-25％，抗粘劑0.5-5％，填充劑70-89％；最優(yōu)選包含l-脯氨酸依格列凈共晶物12-22％，抗粘劑0.7-3％，填充劑75-85％。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑的制備方法。在本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑是片劑的情況下，所述制備方法包括以下步驟：(1)將l-脯氨酸依格列凈共晶物、抗粘劑混合均勻，形成原料藥的預(yù)混物；(2)將所述填充劑、粘合劑、崩解劑加入至所述原料藥的預(yù)混物中，混合均勻，形成含藥混合物；(3)將步驟(2)的含藥混合物與潤(rùn)滑劑混合，壓片，得到素片；(4)用胃溶型包衣材料包制薄膜衣。在本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑是膠囊劑的情況下，所述制備方法包括：(1)將l-脯氨酸依格列凈共晶物、抗粘劑混合均勻，形成原料藥的預(yù)混物；(2)將所述填充劑加入至所述原料藥的預(yù)混物中，混合均勻，形成含藥混合物；(3)將步驟(2)的含藥混合物裝入膠囊殼。在本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑是散劑的情況下，所述制備方法包括：(1)將l-脯氨酸依格列凈共晶物、抗粘劑混合均勻，形成原料藥的預(yù)混物；(2)將所述填充劑加入至所述原料藥的預(yù)混物中，混合均勻，形成含藥混合物；(3)將步驟(2)的含藥混合物封裝在合適的包裝容器中。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述包裝容器可以是小瓶、密封袋或錫箔袋，或其他可以使用的密封容器。實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。以下實(shí)施例不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。凡基于本
發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：l-脯氨酸依格列凈的制備本實(shí)施例中，所用原料和試劑都是市售可得的。式3化合物的制備：在3l圓底三口瓶中加入化合物1(160.6g，0.5mol)，加入400mlthf和800ml甲苯溶解，氬氣保護(hù)。冷至-78℃，滴加2.5m正丁基鋰的己烷溶液(184ml，0.5mol)，保持溫度不高于-70℃。在-78℃攪拌30min。然后用雙針頭將反應(yīng)液緩慢轉(zhuǎn)移到預(yù)冷到-78℃的2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸內(nèi)酯(236g，0.5mol)的甲苯(1.1l)溶液，保持溫度不高于-70℃。在-78℃攪拌30min后加入甲磺酸(1l，0.6nmeoh)，自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。用飽和碳酸氫鈉溶液(約200ml)將ph調(diào)至7.5，分離有機(jī)相，用乙酸乙酯(150ml×3)萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和鹽水(150ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除去濾液中的溶劑，將殘留物用150ml甲苯加熱溶解后倒入1l正己烷中，得到171g式3化合物的白色晶體，收率78.7％。依格列凈(式4化合物)的制備：在一容器中加入300ml二氯甲烷，稱取0.3mol式3化合物，分次緩慢加入二氯甲烷中以防止加入后結(jié)塊，邊加邊攪拌至完全溶解，向該溶液中加入96ml三乙基硅烷，攪拌澄清后加入滴液漏斗中，再用少量二氯甲烷沖洗瓶壁后也加入滴液漏斗中，備用。將300ml二氯甲烷加入反應(yīng)釜中，攪拌。用氮?dú)獯祾?0分鐘。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至-15℃以下，將78ml三氟化硼乙醚加入反應(yīng)釜中。加畢，滴加滴液漏斗中的中間體3溶液，保持內(nèi)溫-20～-10℃。滴加完畢，關(guān)閉冷卻，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)液中滴加300ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌均勻后，減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑。用甲基叔丁基醚萃取兩次，合并甲基叔丁基醚，再加純化水洗滌。靜置至徹底分層，放出下層水相，將甲基叔丁基醚溶液干燥后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，得到糖漿狀固體120g，重量收率99％。在3l反應(yīng)器中加入依格列凈和脯氨酸各0.2mol，加入適量乙醇和水將其溶解。在快速機(jī)械攪拌下，加熱回流30min，冷卻至室溫后滴加適量正己烷，冷卻至-5℃，并攪拌3h，過濾。將濾餅分別用冷的90％乙醇水溶液和正己烷洗滌，真空干燥。然后用90％乙醇和正己烷重結(jié)晶一次，真空干燥，即得l-脯氨酸依格列凈共晶物。實(shí)施例2：依格列凈包衣片劑的制備表1：依格列凈包衣片劑的組成制備方法：將l-脯氨酸依格列凈共晶物、氣相二氧化硅置混合機(jī)中混合約5min，過60目篩，備用；再加入微晶纖維素102、pvpp、pvpk30，混合約15min，備用；最后加入硬脂酸鎂混合3min，壓片，使用opadry包衣即得。實(shí)施例3：依格列凈包衣片劑的制備表2：依格列凈包衣片劑的組成制備方法：在本實(shí)施例中，以滑石粉為抗粘劑，以羧甲基淀粉鈉為崩解劑，以羥丙基纖維素為粘合劑，以與實(shí)施例1相同的方法制備本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑。實(shí)施例4：依格列凈包衣片劑的制備表3：依格列凈包衣片劑的組成制備方法：在本實(shí)施例中，以pvpk30為粘合劑，以微晶纖維素101為填充劑，以與實(shí)施例1相同的方法制備本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑。實(shí)施例5：依格列凈膠囊劑的制備表4：依格列凈膠囊劑的組成制備方法：將l-脯氨酸依格列凈共晶物、氣相二氧化硅混合5min，過60目篩，再加入微晶纖維素102混合10min，直接填充至膠囊殼中，即得本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑。實(shí)施例6：依格列凈膠囊劑的制備表5：依格列凈膠囊劑的組成制備方法：將l-脯氨酸依格列凈共晶物、氣相二氧化硅混合5min，過60目篩，再加入微晶纖維素102混合10min，直接填充至膠囊殼中，即得本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑。實(shí)施例7：依格列凈膠囊劑的制備表6：依格列凈膠囊劑的組成制備方法：將l-脯氨酸依格列凈共晶物、滑石粉混合5min，過60目篩，再加入微晶纖維素102混合10min，直接填充至膠囊殼中，即得本發(fā)明的依格列凈口服固體制劑。實(shí)施例8：依格列凈散劑的制備本實(shí)施例依格列凈散劑的組成與實(shí)施例5的依格列凈膠囊劑相同，按實(shí)施例5所述的方法將各組分混合均勻后，裝入密封袋，即獲得依格列凈散劑。實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4制備的包衣片進(jìn)行崩解度試驗(yàn)。將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下15mm處。分別取實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4制備的包衣片各6片，置上述吊籃的玻璃管中，加擋板，啟動(dòng)崩解儀進(jìn)行檢查，記錄崩解時(shí)間，結(jié)果見表7。表7：包衣片崩解時(shí)間記錄表(單位：秒)編號(hào)123456實(shí)施例29891098實(shí)施例3101111101110實(shí)施例41010910109實(shí)施例10對(duì)實(shí)施例2、實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6、實(shí)施例7制備的包衣片或膠囊進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。溶出度試驗(yàn)采用槳法、50rpm，以900ml的0.1n鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，分別于10、15、30、45min取樣檢測(cè)溶出介質(zhì)中依格列凈的含量，繪制溶出量百分比-時(shí)間的溶出曲線。結(jié)果見圖1、圖2。由圖1、圖2的結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例2～7制備的依格列凈包衣片或膠囊的溶出度在30min時(shí)均達(dá)到了80％以上。由此可見，本發(fā)明的包含l-脯氨酸依格列凈共晶物的固體制劑實(shí)現(xiàn)了良好的技術(shù)效果，但制劑的組成和制備方法比現(xiàn)有技術(shù)更簡(jiǎn)單、更容易操作、更節(jié)能。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以進(jìn)行其它多種形式的修改、替換或變更。本領(lǐng)域人員能夠理解，本申請(qǐng)所描述的本發(fā)明技術(shù)方案的各個(gè)特征均可根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合。當(dāng)前第1頁12