本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定的甜菜堿和質(zhì)子泵抑制劑復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類(lèi)衍生物，能迅速穿過(guò)胃壁細(xì)胞膜，聚集在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類(lèi)化合物，與h+/k+-atp酶的巰基共價(jià)結(jié)合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。目前質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)成為治療胃酸異常分泌及相關(guān)疾病的一線(xiàn)藥物。1988年首個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑誕生，隨后蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等質(zhì)子泵抑制劑相繼問(wèn)世。在臨床中，質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)常與其他易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的藥物聯(lián)用來(lái)預(yù)防或者治療胃腸道潰瘍。這些藥物包含抗凝藥物比如氯吡格雷、達(dá)比加群酯、阿司匹林等，小分子抗癌藥比如達(dá)沙替尼、吉非替尼、埃羅替尼、尼洛替尼等。由于這些藥物的溶解度均呈現(xiàn)ph依賴(lài)性，而質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌能力較強(qiáng)，使得胃內(nèi)ph值發(fā)生改變，從而會(huì)影響到這些藥物的吸收。專(zhuān)利cn103957902a中提到可以在給予患者小分子抗癌藥gdc-0941以及質(zhì)子泵抑制劑的同時(shí)給予鹽酸甜菜堿或鹽酸谷氨酸來(lái)提高小分子抗癌藥的吸收和生物利用度?，F(xiàn)有技術(shù)中僅僅公開(kāi)了甜菜堿與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，尚未公開(kāi)質(zhì)子泵抑制劑與甜菜堿的復(fù)方制劑，為簡(jiǎn)化給藥方案，增加患者用藥的依從性，有必要提供一種甜菜堿與質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑。其次，cn103957902a中公開(kāi)了鹽酸甜菜堿用量為100-3000mg，具體實(shí)施例中給藥劑量為1500mg(750mg/片，2片)。鹽酸甜菜堿用量較大，做成制劑的難度較大，再加上質(zhì)子泵抑制劑穩(wěn)定性較差，做成復(fù)方制劑的難度更大。對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑，現(xiàn)有技術(shù)中也是各種各樣，比如美國(guó)上市的復(fù)方萘普生埃索美拉唑片，萘普生為腸溶片芯，埃索美拉唑?yàn)樗籴尦煞职谳疗丈就鈱?。日本上市的?fù)方阿司匹林蘭索拉唑制劑，阿司匹林和蘭索拉唑均為腸溶；波曾公司開(kāi)發(fā)的阿司匹林和奧美拉唑復(fù)方制劑，阿司匹林為腸溶，奧美拉唑?yàn)樗籴?。由此可?jiàn)，與質(zhì)子泵抑制劑復(fù)方時(shí)要具體問(wèn)題具體對(duì)待，不能一概而論。這要求質(zhì)子泵抑制劑與鹽酸甜菜堿復(fù)方時(shí)要解決兩者如何組合的問(wèn)題，保證該制劑的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)如溶出度和有關(guān)物質(zhì)，以及貯藏期間的穩(wěn)定性符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的甜菜堿和質(zhì)子泵抑制劑復(fù)方制劑及其制備方法，技術(shù)方案如下：一種甜菜堿和質(zhì)子泵抑制劑復(fù)方制劑，其中含有質(zhì)子泵抑制劑和甜菜堿以及藥用輔料，其中，質(zhì)子泵抑制劑為腸溶，甜菜堿為速釋。所述的甜菜堿的用量為500-1000重量份，質(zhì)子泵抑制劑用量為10-80重量份。所述復(fù)方制劑為片劑，該片劑包含腸溶包衣微丸形式的質(zhì)子泵抑制劑以及甜菜堿速釋顆粒。所述的腸溶包衣微丸形式的質(zhì)子泵抑制劑含有丸芯、質(zhì)子泵抑制劑、稀釋劑、黏合劑；所述甜菜堿顆粒含有甜菜堿、稀釋劑、崩解劑、黏合劑。所述的甜菜堿和質(zhì)子泵抑制劑復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟：(1)甜菜堿速釋顆粒制備，取甜菜堿、稀釋劑、黏合劑、崩解劑制備甜菜堿速釋顆粒；(2)質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸制備，取空白丸芯采用流化床上藥法進(jìn)行質(zhì)子泵抑制劑上藥，包隔離衣，包衣增重5％-10％，包腸溶衣，包衣增重20-35％；(3)微丸片的制備，將步驟(1)和步驟(2)所制得的甜菜堿速釋顆粒與質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸按照一定比例混合，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。所述的稀釋劑選自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、甘露醇、山梨醇。所述的黏合劑選自淀粉漿、纖維素衍生物、聚維酮、明膠、聚乙二醇。所述的崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述的甜菜堿是指甜菜堿及其鹽，選自鹽酸甜菜堿、檸檬酸甜菜堿及甜菜堿的其他鹽。所述的質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑 及其鹽。所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、十二烷基硫酸鈉。具體實(shí)施方式實(shí)施例1復(fù)方鹽酸甜菜堿埃索美拉唑鎂片1、鹽酸甜菜堿速釋顆粒鹽酸甜菜堿750g微晶纖維素50g乳糖50g交聯(lián)聚維酮10g10％聚維酮水溶液適量取鹽酸甜菜堿、微晶纖維素、乳糖及交聯(lián)聚維酮混合均勻，采用10％聚維酮水溶液制備顆粒，顆粒干燥后整粒，備用；2、埃索美拉唑腸溶微丸2.1含藥丸芯處方用量蔗糖丸芯(250～350μm)100g埃索美拉唑鎂20g(以埃索美拉唑計(jì))羥丙基甲基纖維素(5cp)5g滑石粉1g80％乙醇水溶液適量取空白蔗糖丸芯采用流化床上藥法進(jìn)行上藥：將羥丙基甲基纖維素溶于80％(v/v)乙醇水溶液中，加入埃索美拉唑鎂混懸均勻后采用流化床上藥；2.2包隔離衣處方用量羥丙基甲基纖維素(5cp)10g滑石粉2g將羥丙基甲基纖維素和滑石粉加入到80％(v/v)乙醇水溶液中，攪拌均勻，對(duì)步驟2.1含藥丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重至5-10％；2.3包腸溶衣處方用量聚丙烯酸樹(shù)脂c型50g檸檬酸三乙酯5g單硬脂酸甘油酯2.5g吐溫801g滑石粉1.5g取上述輔料加入95％乙醇水溶液中，配制成聚丙烯酸樹(shù)脂濃度為5％的腸溶包衣液，然后對(duì)步驟2.2所得微丸繼續(xù)包衣，包衣增重至25～35％。3、微丸片的制備取步驟1所得鹽酸甜菜堿顆粒與步驟2所得埃索美拉唑鎂腸溶微丸，兩者按照藥物重量比為75:2比例混合，并加入總重量0.5％的硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得。實(shí)施例2復(fù)方檸檬酸甜菜堿雷貝拉唑鈉片1、檸檬酸甜菜堿速釋顆粒檸檬酸甜菜堿500g微晶纖維素50g乳糖50g交聯(lián)聚維酮10g10％聚維酮水溶液適量取檸檬酸甜菜堿、微晶纖維素、乳糖及交聯(lián)聚維酮混合均勻，采用10％聚維酮水溶液制備顆粒，顆粒干燥后整粒，備用；2、雷貝拉唑鈉腸溶微丸2.1含藥丸芯取空白蔗糖丸芯采用流化床上藥法進(jìn)行上藥：將羥丙基甲基纖維素溶于80％(v/v)乙醇水溶液中，加入雷貝拉唑鈉混懸均勻后采用流化床上藥；2.2包隔離衣處方用量羥丙基甲基纖維素(5cp)10g滑石粉2g將羥丙基甲基纖維素和滑石粉加入到80％(v/v)乙醇水溶液中，攪拌均勻，對(duì)步驟2.1含藥丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重至5-10％；2.3包腸溶衣處方用量聚丙烯酸樹(shù)脂c型50g檸檬酸三乙酯5g單硬脂酸甘油酯2.5g吐溫801g滑石粉1.5g取上述輔料加入95％乙醇水溶液中，配制成聚丙烯酸樹(shù)脂濃度為5％的腸溶包衣液，然后對(duì)步驟2.2所得微丸繼續(xù)包衣，包衣增重至25～35％。3、微丸片的制備取步驟1所得檸檬酸甜菜堿顆粒與步驟2所得雷貝拉唑鈉腸溶微丸，兩者按照藥物重量比為50:1比例混合，并加入總重量0.5％的硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得。實(shí)施例3復(fù)方鹽酸甜菜堿泮托拉唑鈉片1、鹽酸甜菜堿速釋顆粒取鹽酸甜菜堿、微晶纖維素、乳糖及交聯(lián)聚維酮混合均勻，采用10％聚維酮水溶液制備顆粒，顆粒干燥后整粒，備用；2、泮托拉唑鈉腸溶微丸2.1含藥丸芯處方用量蔗糖丸芯(250～350μm)100g泮托拉唑鈉80g(以泮托拉唑計(jì))羥丙基甲基纖維素(5cp)5g滑石粉1g80％乙醇水溶液適量取空白蔗糖丸芯采用流化床上藥法進(jìn)行上藥：將羥丙基甲基纖維素溶于80％(v/v)乙醇水溶液中，加入泮托拉唑鈉混懸均勻后采用流化床上藥；2.2包隔離衣處方用量羥丙基甲基纖維素(5cp)10g滑石粉2g將羥丙基甲基纖維素和滑石粉加入到80％(v/v)乙醇水溶液中，攪拌均勻，對(duì)步驟2.1含藥丸芯進(jìn)行包衣，包衣增重至5-10％；2.3包腸溶衣取上述輔料加入95％乙醇水溶液中，配制成聚丙烯酸樹(shù)脂濃度為5％的腸溶包衣液，然后對(duì)步驟2.2所得微丸繼續(xù)包衣，包衣增重至25～35％。3、微丸片的制備取步驟1所得鹽酸甜菜堿顆粒與步驟2所得泮托拉唑鈉腸溶微丸，兩者按照藥物重量比為25:2比例混合，并加入總重量0.5％的硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得。測(cè)試?yán)?溶出度實(shí)施例1制得樣品按照埃索美拉唑鎂腸溶片進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)jx20070054中的釋放度測(cè)定法測(cè)定樣品的溶出度。實(shí)施例2制得樣品按照中國(guó)藥典2015年版二部中雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的溶出度與釋放度測(cè)定法測(cè)定樣品的溶出度。實(shí)施例3制得的樣品按照中國(guó)藥典2015年版二部中泮托拉唑鈉腸溶膠囊的溶出度與釋放度測(cè)定法測(cè)定樣品的溶出度。結(jié)果實(shí)施例1～3所制得樣品中鹽酸甜菜堿及檸檬酸甜菜堿均在15min釋放了85％以上。實(shí)施例1～3所制得樣品中埃索美拉唑鎂和泮托拉唑鈉的在0.1mol/l鹽酸中幾乎不釋放，在ph6.8磷酸鹽緩沖液中按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)溶出量均超過(guò)85％；雷貝拉唑鈉在0.1mol/l鹽酸中幾乎不釋放，在調(diào)節(jié)ph至8.0后按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)溶出量超過(guò)85％。測(cè)試?yán)?穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)(1)高溫試驗(yàn)取實(shí)施例1～3樣品于60℃下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)和含量。(2)高濕試驗(yàn)取實(shí)施例1～3樣品在25℃相對(duì)濕度為90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)和含量。(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)取實(shí)施例1～3樣品于照度4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)和含量。試驗(yàn)結(jié)果如下表所示根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，本發(fā)明實(shí)施例1～3所制得樣品的含量均未明顯降低，有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有明顯增加，符合規(guī)定。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型。這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁(yè)12