本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種注射用甲硝唑凍干粉針制劑及其制備方法。

背景技術：

甲硝唑為硝基咪銼衍生物，具廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用，臨床主要用于預防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆膿感染，皮膚軟組織等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內(nèi)膜炎、敗血癥及腦膜炎等，此外還廣泛應用于口腔厭氧菌感染。目前藥典已收錄了甲硝唑片、甲硝唑陰道泡騰片、甲硝唑栓、甲硝唑膠囊、甲硝唑凝膠、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、甲硝唑氯化鈉注射液等品種。甲硝唑的用量大時的毒副作用很強，正常治療劑量的甲硝唑會產(chǎn)生消化道反應，最為常見包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛和較高的神經(jīng)毒性。

但是目前的甲硝唑注射液仍存在較多問題，有文獻報道在國家藥品監(jiān)督管理局總第37期藥品質(zhì)量公報附表2中，3家醫(yī)療單位和5家制藥廠生產(chǎn)的甲硝唑注射液檢驗不合格項目均為澄明度。配制注射劑時，可按藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，附加劑中的金屬鰲合劑應用較多的是依地酸二鈉鹽，甲硝唑注射液中鐵離子達到0.6ug/ml時，滅菌后即開始出現(xiàn)類白色混濁，且濁度隨鐵離子濃度升高而增加。可見鐵離子會顯著影響甲硝唑注射液的穩(wěn)定性，但是依地酸二鈉鹽的金屬絡合作用會與體內(nèi)的鈣結(jié)合，導致鈣的流失。文獻報道甲硝哇注射液中含有微量的降解產(chǎn)物亞硝酸鹽，規(guī)定甲硝唑注射液中亞硝酸鹽最高限量為20ug/ml，隨著貯存時間的延長，亞硝酸降解產(chǎn)物將隨之增加。另外ph及滅菌時間對亞硝酸根離子的濃度有一定的影響，亞硝酸根離子的濃度隨滅菌時間的增加而增高，原料藥中并不含亞硝酸根離子，滅菌后的甲硝唑注射液會產(chǎn)生一定的亞硝酸根離子。若貯存時間太長，會有更多亞硝酸根離子降解產(chǎn)物產(chǎn)生，可能有一部分亞硝酸根離子受空氣中的氧氧化轉(zhuǎn)化為硝酸根。而這些鐵離子等雜質(zhì)的存在，進一步造成的輸液疼痛、靜脈炎問題，亞硝酸鹽等雜質(zhì)容易造成頭暈、胸悶、腹瀉等副反應問題。鑒于甲硝唑注射液存在上述的問題，也有產(chǎn)品嘗試將甲硝唑制成粉針來解決水溶液中甲硝唑不穩(wěn)定的問題。

有文獻報道，由于甲硝唑溶解度很低，國內(nèi)所售的注射液多為0.5％的氯化鈉溶液，運輸及貯存均有不便，且配伍用藥也受到限制。而注射用甲硝唑磷酸二鈉體積小、重量輕，易于運輸和貯存，可用氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液臨用前溶解后直接靜脈滴注。目前國內(nèi)已有十余藥廠在生產(chǎn)銷售注射用甲硝唑磷酸二鈉。雖然實際臨床使用中，注射用無菌粉末的溶解操作較輸液劑煩瑣，且增加了無菌產(chǎn)品的染菌機會和用藥安全的風險。另外，由于注射用無菌粉末需用溶媒溶解，并增加了一次性注射器等的消耗，但是考慮到甲硝唑注射液存在的問題，目前也有凍干粉針產(chǎn)品，并對該注射用甲硝唑磷酸二鈉的注射用無菌粉末和甲硝唑注射液比較，發(fā)現(xiàn)注射劑復配后，用無菌粉末經(jīng)復配后，小粒徑微粒大量增加，其原因可能是注射用無菌粉末溶解不全、輸液ph值的影響、復配過程中不適的操作等。試驗還發(fā)現(xiàn)無菌粉末產(chǎn)品復配后，2.5μm微粒占99％左右，10μm以上的僅占約1％?！吨袊幍洹飞形磳?0μm以下的微粒作出限定，而10μm以下微粒對機體仍有危害，因此一方面要對小粒徑的微粒有所控制。而甲硝唑輸液劑復配后，其不溶性微粒均少于無菌粉針制劑。

此外甲硝唑的凍干制劑也有相關文獻報道，包括凍干片劑、凍干面膜以及凍干粉針等，如cn102784120a公開了甲硝唑組合物陰道凍干崩解片及其制備方法，利用環(huán)糊精包合技術，增加甲硝唑的水溶性、改善甲硝唑的穩(wěn)定性、降低陰道刺激。該組合物的主藥為甲硝唑，還包含有骨架劑(甘露醇)，成型劑(明膠)，增溶劑(中等取代度羥丙基-β-環(huán)糊精)。a)將組分量的中等取代度羥丙基-β-環(huán)糊精溶于組分用水總量的70％-80％的純化水中，在攪拌狀態(tài)下加熱至55℃，緩慢加入組分量的甲硝唑，繼續(xù)攪拌10小時，待中等取代度羥丙基-β-環(huán)糊精將甲硝唑包合之后，加入組分量的甘露醇；b)將組分量的明膠溶于組分用水量20％-30％的純化水中，加熱至完全溶解；c)合并上述步驟a、步驟b得到的兩種溶液并攪拌均勻；d)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph值至5.5-6.5；然后冷凍干燥制成片劑。還有cn104586749a公開了一種甲硝唑組合物凍干片及其制備方法，包含甲硝唑、淀粉、蔗糖和純化水，用淀粉和蔗糖做輔料，對普通玉米淀粉進行加熱工藝處理，可以提高淀粉在片劑中的粘合、崩解作用，提高片劑的成型性，甲硝唑組合物凍干片僅需淀粉和蔗糖兩種輔料。甲硝唑組合物凍干片采用兩降兩升的凍干工藝，兩次降溫、兩次升溫能夠使片成型性更好，能夠提高了片劑的溶出度以及生物利用度。

如透皮凍干制劑：cn101919799a一種用于治療潰瘍或創(chuàng)面的緩釋透皮給藥系統(tǒng)，每單位劑量制劑中含有活性藥物0.1-5000毫克，具有黏附作用的高分子聚合物5-5000毫克，其中所述聚合物是選自以下組中的一種或多種：聚維酮、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波普、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、polyox、羧甲基纖維素鈉；該給藥系統(tǒng)是通過以下方法制成的：將高分子聚合物與活性成分制成溶液，然后進行冷凍干燥。

凍干粉針制劑：如cn103110625a、cn103110642等了公開了該藥物組合物包括甲硝唑脂質(zhì)微球，該藥物組合物制備成注射用粉針劑，其中甲硝唑脂質(zhì)微球由以下組分制成：甲硝唑、長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯、豆磷脂、泊絡沙姆、油酸、注射用油，并將脂質(zhì)微球凍干制成凍干粉針。另外cn1082893a公開了甲硝唑磷酸二鈉粉針劑，未添加輔料，制成粉針。該產(chǎn)品溶解后甲硝唑濃度均比現(xiàn)有注射液濃度高，如瓶裝量為0.915g的粉針劑，可用注射用水3～5ml溶解，則甲硝唑濃度可達10～17％。而國內(nèi)生產(chǎn)的甲硝唑注射液濃度僅為0.5％，已有技術5％甲硝唑磷酸二鈉注射液其甲硝唑濃度約為2.7％。由于甲硝唑溶解度小，現(xiàn)有甲硝唑注射劑濃度僅為0.5％，臨床抗厭氧菌感染常用劑量在1g以上，若作為放療增敏劑其劑量可達10g以上，故注射量較大。還有cn1830439a公開了甲硝唑凍干粉針的制備方法：a)取新鮮注射用水，避光加入處方中的甲硝唑溶解，密閉，冷藏，超濾，得超濾液i；b)取新鮮注射用水，加入處方中的依地酸二鈉溶解，冷藏，超濾，得超濾液ii；c)將上述超濾液i、ii混合均勻，定容，調(diào)ph值，中間產(chǎn)品檢驗合格后，將藥液經(jīng)終端過濾后，避光條件下灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后，軋蓋包裝，即得甲硝唑凍干粉針劑成品。采用水沉、冷藏、超濾技術處理，并采取避光等保護措施，避免了甲硝唑的降解，確保了無效成份被完全去除，減少了制劑中的有關物質(zhì)，使制成的制劑質(zhì)地疏松、溶解度好、穩(wěn)定性增加、刺激性減小、澄明度改善，療效穩(wěn)定。

可見目前主要的甲硝唑凍干粉針制劑包括甲硝唑磷酸二鈉粉針(輔料少)和包含甲硝唑和依地酸二鈉兩種，但是目前的甲硝唑凍干粉針雖然在一定程度上減少了亞硝酸鹽以及鐵離子的不利影響，但是粉針也帶來了不溶性微粒增加、復溶時間較長和不易復配或者復配后不穩(wěn)定等新的一系列問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的缺陷，提供了一種注射用甲硝唑凍干粉針制劑，能有效減少甲硝唑注射液中的亞硝酸鹽以及鐵離子，避免了輸液疼痛、靜脈炎問題，以及亞硝酸鹽等雜質(zhì)而造成頭暈、胸悶、腹瀉等副反應問題，同時本發(fā)明的凍干粉針具有復溶時間短、不溶性微粒少，且易于復配，并提高穩(wěn)定性的優(yōu)點。

本發(fā)明解決該技術問題的技術方案是：

本發(fā)明提供一種甲硝唑凍干粉針制劑，所述凍干粉針制劑包含甲硝唑、谷氨酸、山梨醇和聚乙烯吡咯烷酮。

所述凍干粉針制劑由甲硝唑、谷氨酸、山梨醇和聚乙烯吡咯烷酮組成。

所述凍干粉針制劑各組分的重量份配比為：甲硝唑1-8份、谷氨酸1-10份、山梨醇5-25份和聚乙烯吡咯烷酮0.1-2份組成。

所述凍干粉針制劑各組分的重量份配比為：甲硝唑2-7份、谷氨酸3-10份、山梨醇10-20份和聚乙烯吡咯烷酮0.5-2份組成。

所述凍干粉針制劑各組分的重量份配比為：甲硝唑5-6份、谷氨酸5-8份、山梨醇12-27份和聚乙烯吡咯烷酮0.5-1.5份組成。

所述凍干粉針制劑由甲硝唑、谷氨酸、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮和注射用水經(jīng)冷凍干燥制備而成。

所述凍干粉針制劑用氯化鈉注射液復溶時間小于50秒，優(yōu)選30-50秒，更優(yōu)選40-48秒。

所述凍干粉針制劑用氯化鈉注射液復溶后，大于10μm且小于25μm的不溶性微粒0-5個/ml，大于5μm且小于10μm的不溶性微粒10-50個/ml，優(yōu)選12-30個/ml。

所述凍干粉針制劑在40℃，濕度75％條件下放置6個月總雜質(zhì)含量小于0.3％，優(yōu)選0.2-0.3％。

本發(fā)明的制劑可包括以下輔料。這些包括，但不限于環(huán)糊精、單硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸甘油酯、甘油單/二辛酸酯/癸酸酯、山萮酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚乙二醇、油酸聚甘油酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂酸丙二醇酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、脫水山梨醇酯(脫水山梨醇脂肪酸酯)、蔗糖八乙酸酯、硬脂酸及其它用于增溶或乳化水不溶性藥物的藥學可接受的輔料。

除上述成分外，必要時還可以適量添加溶解助劑(例如聚氧乙烯硬化蓖麻油60)、緩沖劑(例如磷酸鹽)、等滲劑(例如氯化鈉)、無痛劑(例如芐醇)等添加劑。

本發(fā)明還進一步提供一種甲硝唑凍干粉針制劑的制備方法，所述凍干粉針包括如下步驟：

a、取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾，

b、預凍階段：-40--45℃保溫3-5小時，抽真空；

c、一次升華：溫度升至-30℃保持3-5小時，然后溫度升至-18--25℃保持3-5小時，然后溫度升至0℃保持4-7小時；

d、二次干燥：溫度升至25-30℃保持5-9小時即得

本發(fā)明的有益效果：

1、本發(fā)明的凍干粉針制劑解決了甲硝唑注射液存在降解產(chǎn)物亞硝酸鹽，以及鐵離子影響甲硝唑穩(wěn)定性的問題；

2、本發(fā)明的凍干粉針制劑解決了甲硝唑注射液鐵離子等雜質(zhì)而造成的輸液疼痛、靜脈炎問題，避免了水針劑甲硝唑中亞硝酸炎等雜質(zhì)而造成頭暈、胸悶、腹瀉等副反應問題。

3、本發(fā)明的凍干粉針制劑縮短了復溶時間、減少不溶性微粒，易于臨床復配，且具有較高的長期穩(wěn)定性的優(yōu)點，利于臨床實際應用。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。

實施例1：凍干粉針處方的篩選與優(yōu)化

按表1的處方分別配制甲硝唑藥液，然后經(jīng)冷凍干燥制得凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持4小時，然后溫度升至-20℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持6小時；二次干燥：溫度升至30℃保持6小時。然后分別檢測凍干粉針的外觀、復溶時間、復溶后的澄清度、不溶性微粒檢查。

外觀性狀及澄明度：目視檢查外觀性狀。將粉針注射劑先用100ml氯化鈉注射液溶解后再檢查，參照《中國藥典》2015年版二部，隨機抽取20份供試品進行燈檢，目視檢查澄明度。

不溶性微粒：每批產(chǎn)品取樣3個，按《中國藥典》采用光阻法進行檢查。將粉針注射劑先用100ml氯化鈉注射液溶解，需先按同法檢查氯化鈉注射液的不溶性微粒數(shù)，記錄數(shù)據(jù)，再將溶解后的微粒數(shù)減去氯化鈉溶劑的微粒數(shù)，即為樣品的微粒數(shù)。對于出現(xiàn)渾濁的樣品，不繼續(xù)測定其不溶性微粒。

表1不同凍干粉針處方配伍

表2質(zhì)量評價結(jié)果

由于上述制備粉針的處方中加入了其它輔料，而氯化鈉與其他輔料復配時，在一定條件下可能產(chǎn)生渾濁的情況，而表1、表2的結(jié)果表明將甲硝唑和谷氨酸、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮配制的凍干粉針，相比其它處方，該處方外觀疏松飽滿、復溶時間短、且不溶性微粒顯著減少。

實施例2

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持4小時，然后溫度升至-20℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持6小時；二次干燥：溫度升至30℃保持6小時。

實施例3

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在50℃下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫4小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持4小時，然后溫度升至-15℃保持5小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至28℃保持7小時。

實施例4

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-25℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至28℃保持6小時。

實施例5

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-45℃保溫2小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-15℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至25℃保持7小時。

實施例6

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-18℃保持5小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至25℃保持7小時。

實施例7

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-18℃保持5小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至25℃保持7小時。

實施例8

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-18℃保持5小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至25℃保持7小時。

實施例9

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇、氯化鈉和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫3小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-25℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至28℃保持6小時。

實施例10

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇、檸檬酸和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫4小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-20℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持5小時；二次干燥：溫度升至28℃保持7小時。

實施例11

處方：

制備方法：取處方量85％的注射用水，將處方量的甲硝唑、聚乙烯吡咯烷酮緩緩加入注射用水中，在40-50℃溫度下攪拌溶解，然后繼續(xù)加入山梨醇、磷酸鈉和谷氨酸攪拌溶解，然后把剩余的注射用水補足，制得中間體藥液，然后濾膜過濾后冷凍干燥后制得凍干粉針，其中冷凍干燥過程如下：預凍階段：-40℃保溫4小時，抽真空；一次升華：溫度升至-30℃保持3小時，然后溫度升至-20℃保持4小時，然后溫度升至0℃保持4小時；二次干燥：溫度升至30℃保持7小時。

實驗例1

粉針制劑配伍穩(wěn)定性考察

將實施例1中的處方3、處方6、處方11以及實施例2-4所得樣品用0.9％的氯化鈉注射液混合配伍，室溫條件下放置24小時，考察其溶液穩(wěn)定性，并分別測定其有關物質(zhì)雜質(zhì)含量，結(jié)果見表3。

有關物質(zhì)的測定方法：

避光操作。取本品適量，用水稀釋制成每1ml中約含甲硝唑0.2mg的溶液，作為供試品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑(雜質(zhì)i)對照品約20mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；分別精密量取供試品溶液2ml與對照品溶液1ml，置同一100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法(通則0512)試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(20∶80)為流動相；檢測波長為315nm。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數(shù)按甲硝唑峰計算不低于2000，甲硝唑峰與雜質(zhì)i峰的分離度應大于2.0。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與對照溶液中雜質(zhì)i峰保留時間一致的色譜峰。

雜質(zhì)1

2-甲基-5-硝基咪唑

表3配伍穩(wěn)定性結(jié)果

表3結(jié)果表明，在與氯化鈉注射液復配時，采用本發(fā)明的凍干粉針處方能顯著減少有關物質(zhì)等雜質(zhì)，有利于提高臨床應用的安全性，減少不良反應的產(chǎn)生。因而，本發(fā)明的凍干粉針能夠滿足甲硝唑注射劑的臨床需求。

實驗例1

長期穩(wěn)定性考察

將實施例1中的處方3、處方6、處方11以及實施例2-4所得樣品放置在40度，濕度75％條件下放置6個月，考察其長期穩(wěn)定性，并分別考察其外觀、復溶時間以及總雜質(zhì)含量，結(jié)果見表4。其中外觀、復溶時間以及總雜質(zhì)含量參照上述檢測方法。

表4長期穩(wěn)定性結(jié)果

以上結(jié)果表明，本發(fā)明的凍干粉針產(chǎn)品的各方面性能穩(wěn)定，且優(yōu)于其它組方。本發(fā)明上述實驗例僅為部分實驗的示例，上述結(jié)果說明，本發(fā)明的凍干產(chǎn)品在減少副作用的同時，也能降低復溶時間、減少不溶性微粒，且易于復配，并具有長期的穩(wěn)定性。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術內(nèi)容是廣義地定義于申請的權利要求范圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權利要求范圍之中。

參考文獻：

1、“市售3廠家甲硝唑注射劑的質(zhì)量評價”，都麗萍，中國藥房，2010年。

2、“甲硝哇注射液穩(wěn)定性的研究”，馮世甲，中國醫(yī)院藥學雜志，1993年。

3、詹學譯，ph值及滅菌時間對甲硝哇降解產(chǎn)物的影響，中國醫(yī)院藥學雜志，1990年。

4、cn102784120a

5、cn104586749a

6、cn101919799a

7、cn103110625a、cn103110642a

8、cn1082893a

9、cn1830439a