本發(fā)明涉及一種治療肺動脈高血壓的制劑,具體來說,一種含有利奧西呱的片劑。本發(fā)明還涉及該片劑的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法工藝操作簡單,適宜工業(yè)化生產(chǎn),工藝重現(xiàn)性好,生產(chǎn)可控性強,可顯著提高生產(chǎn)效率,制備得到的利奧西呱片均一,溶出好,性質(zhì)穩(wěn)定。
背景技術(shù):
:肺動脈高血壓就是肺臟里的血壓升高的一種病癥。任何使通過肺臟的血流受阻的疾病,都可引起本病。先天性心臟病、支氣管炎及氣腫等疾病,是常見的致病原因。長時間生活在高海拔地區(qū)的人,特別容易患肺動脈高血壓,女性發(fā)病率較高。本病的結(jié)果都是使動脈變厚,阻礙血液流動。利奧西呱片商品名adempas,由拜耳公司研發(fā),分別在美國、歐洲、日本上市,有0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg五個規(guī)格。主要針對慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,cteph)和肺動脈高壓(pulmonaryarterialhypertension,pah)。利奧西呱是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanlyasecyclase,sgc)的激活劑。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是重要的信號傳導(dǎo)酶,可以被一氧化氮(no)激活來催化三磷酸鳥苷(gtp)轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是目前唯一已知的no受體。no-sgc-cgmp信號通路的損害被認(rèn)為是引起心血管,肺,內(nèi)皮,腎,和肝臟疾病的發(fā)病原因(chemmedchem2009,853)。中國專利cn104434845a提供了一種利奧西呱固體藥物制劑,發(fā)明人在研究中通過固體分散技術(shù),使藥物均勻分散于載體中,與載體形成膠狀溶液,制備工藝過程復(fù)雜,生產(chǎn)不易控制,生產(chǎn)成本高。另外,目前我國固體口服制劑生產(chǎn)多采用高速攪拌濕法制粒機濕法制粒,本專利技術(shù)人員發(fā)現(xiàn),利奧西呱采用此種生產(chǎn)方式會造成穩(wěn)定性差,工藝重現(xiàn)性差。與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明所述的制備方法工藝操作簡單,成本低廉,適宜工業(yè)化生產(chǎn),可顯著提高生產(chǎn)效率,制備得到的利奧西呱片片間均一,穩(wěn)定性好,生物利用度高,工藝重現(xiàn)性好,生產(chǎn)可控性強;本發(fā)明制備的產(chǎn)品屬于常規(guī)固體口服片劑,患者的服藥依從性高,對奧西呱片的臨床使用具有十分積極的作用。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明所述的制備方法工藝操作簡單,適宜工業(yè)化生產(chǎn),可顯著提高生產(chǎn)效率,制備得到的利奧西呱片片間均一,工藝重現(xiàn)性好,生產(chǎn)可控性強。本品規(guī)格較小,按照現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)混合方式,難以保證本品含量的混合均勻性,本發(fā)明的技術(shù)人員在試驗過程中意外的發(fā)現(xiàn)通過將利奧西呱分散到粘合劑水溶液中,通過流化床一步制粒的方法能夠為保證含量均勻性。為提高生產(chǎn)效率,同時獲得細(xì)小,均一,無明顯大顆粒的中間體顆粒,以保證溶出,本發(fā)明采用流化床制粒工藝。所述的利奧西呱的片劑的制備方法包括以下步驟:1)原料預(yù)處理,利奧西呱微粉化處理;2)藥液配制,將微粉化處理后的利奧西呱分散到粘合劑+增溶劑的水溶液中;3)制粒步驟,將藥液采用頂噴制粒的方式噴到相應(yīng)輔料上,流化床一步制粒;4)總混步驟,具體為將2)步所得顆粒和潤滑劑混合均勻,得到壓片用顆粒;5)壓縮成型的步驟,具體為通過合適的設(shè)備將壓片用顆粒壓縮成型;6)包衣,具體為使用高效包衣機將步驟5)獲得物料包薄膜衣。另外,利奧西呱為難溶性藥物,為保證溶出,需對其進(jìn)行處理,本發(fā)明還公布了利奧西呱的處理方式及粒徑控制范圍。附圖說明附圖1:各組樣品在ph4.5介質(zhì)中溶出曲線。實施例本發(fā)明通過以下實施例詳細(xì)闡述本發(fā)明,所述實施例不應(yīng)被認(rèn)為是局限性的。實施例1:制備實施例制備工藝:1、將利奧西呱微粉化處理至粒度分布為d(v,0.5)<5μm,d(v,0.9)<13μm,備用;2、將十二烷基硫酸鈉溶于適量羥丙甲纖維素水溶液粘合劑中,再將利奧西呱分散到粘合劑中;3、將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮置于流化床中混合均勻;4、將步驟2)得到的藥液噴入流化床中,流化床頂噴一步制粒5、步驟4制備得到的顆粒加入硬脂酸鎂,混勻;6、壓片;7、包衣。實施例2:制備實施例同實施例1。制備工藝:1、將利奧西呱微粉化處理至粒度分布為d(v,0.5)<10μm,d(v,0.9)<30μm,備用;2、將十二烷基硫酸鈉溶于適量羥丙甲纖維素水溶液粘合劑中,再將利奧西呱分散到粘合劑中;3、將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮置于流化床中混合均勻;4、將步驟2得到的藥液噴入流化床中,流化床頂噴一步制粒5、步驟4制備得到的顆粒加入硬脂酸鎂,混勻;6、壓片;7、包衣。對比例1:制備實施例同實施例1。制備工藝:制備工藝:1、將利奧西呱微粉化處理至d(v,0.5)<5μm,d(v,0.9)<13μm,備用;2、將步驟1得到的微粉化利奧西呱與乳糖等量遞加、再與十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮置于高效濕法混合機中混合均勻;3、加入適量粘合劑制軟材、制粒、干燥、整粒;4、加入硬脂酸鎂,混勻;5、壓片;6、包衣。對比例:2:制備實施例同實施例1。制備工藝:1、將利奧西呱機械粉碎過80目篩,備用;2、將十二烷基硫酸鈉溶于適量羥丙甲纖維素水溶液粘合劑中,再將利奧西呱分散到粘合劑中;3、將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮置于流化床中混合均勻;4、將步驟2得到的藥液噴入流化床中,流化床頂噴一步制粒5、步驟4制備得到的顆粒加入硬脂酸鎂,混勻;6、將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮置于流化床中混合均勻;7、頂噴造粒;8、加入硬脂酸鎂,混勻;9、壓片;10、包衣。試驗例1:取本發(fā)明實施例1~2樣品、對比例1~2樣品,按照中國藥典2010年版附錄xe檢測方法,檢測含量均勻度。試驗例2:溶出度試驗測定法:取本發(fā)明實施例1~2樣品、對比例1~2樣品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄xc第二法),以37℃、900mlph4.5醋酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為75rpm,依法操作,經(jīng)5min、10min、15min、30min、45min、60min時,取樣檢測并計算每粒膠囊的溶出量。檢查結(jié)果見表1。試驗例3:穩(wěn)定性實試驗取本發(fā)明實施例1~2樣品、對比例1~2樣品,按照中國藥典2010年版中附錄xixc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則,鋁塑泡罩包裝后進(jìn)行加速穩(wěn)定性考察,條件為40℃±2℃、rh75%±5%,并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取樣,考察其穩(wěn)定性,結(jié)果見表2。表1利奧西呱片試驗結(jié)果取樣時間實施例1實施例2對比例1對比例2含量均勻度(a+1.8s)4.253.2211.566.58表2利奧西呱片試驗結(jié)果表3利奧西呱片穩(wěn)定性試驗結(jié)果試驗結(jié)果表明,實施例1、2按照本發(fā)明提供的方法制備的樣品含量均勻度更好,溶出度更高,具有更好的穩(wěn)定性。已采用實施例對本發(fā)明作了闡述。應(yīng)當(dāng)理解的是,實施例僅僅是為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的保護(hù)范圍的前提下,本領(lǐng)域技術(shù)人員可依據(jù)本發(fā)明設(shè)計出替換和改進(jìn)方案,均應(yīng)被認(rèn)為是在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12