本發(fā)明涉及一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力。左旋奧拉西坦((S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奧拉西坦(Oxiracetam CAS 62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度為-36.0°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于混旋體。左旋奧拉西坦目前尚無(wú)單獨(dú)作為藥物應(yīng)用的報(bào)道。
CN104069074A公開(kāi)了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入甲醇凍干制得；該凍干制劑基本不含輔料，復(fù)溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類(lèi)制劑直接注入組織或血管，無(wú)吸收過(guò)程或吸收過(guò)程很短，因而血液濃度可迅速到達(dá)高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，由于注射劑要求無(wú)菌無(wú)熱原，生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格，步驟較多需要較高的設(shè)備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級(jí)的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過(guò)高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大 等穩(wěn)定性問(wèn)題。同時(shí)由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無(wú)人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過(guò)快，或藥品質(zhì)量存在問(wèn)題，均有可能給患者帶來(lái)危害，甚至造成無(wú)法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時(shí)存在的問(wèn)題。
CN101732251A公開(kāi)了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用?。坏侵|(zhì)體制備工藝復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進(jìn)一步研究，目前國(guó)內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。
CN103494790A公開(kāi)了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤(rùn)滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開(kāi)了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤(rùn)滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運(yùn)輸和貯存都比較方便。然而實(shí)際臨床中，膠囊劑、片劑時(shí)常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，這類(lèi)病人常常對(duì)于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開(kāi)了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦崩解劑,潤(rùn)滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可 將其含于口中吮服或吞服。口服分散片同樣存在嗆咳的問(wèn)題，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種左旋奧拉西坦口腔分散膜劑，該膜劑在口腔內(nèi)用少量唾液就能溶解，且起效迅速，適合老人服用。
除特殊說(shuō)明外，本發(fā)明所述份數(shù)均為重量份。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑按以下配比制得：
所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖。
所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三甲酯或PEG400中的一種或幾種組合；所述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一種或幾種組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為包含丙烯酸酯和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、普魯蘭多糖，其中羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖的用量分別為：3份～35份、8～16份、5～10份、1～5份、12～18份。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組合而成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～30份；所述填充劑為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或 枸櫞酸三甲酯中的一種；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化 淀粉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份；所述填充劑為微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯中的一種；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯、支鏈淀粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈淀粉用量為5份～10份，普魯蘭多糖用量為15～18份；所述填充 劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉；所述增塑劑為枸櫞酸三乙酯或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑采用以下配比制得：
所述成膜材料為丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12份～15份，支鏈淀粉用量為5份～10份；所述填充劑為預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯或枸櫞酸三乙酯；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將成膜材料用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將增塑劑、填充劑和矯味劑用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布、干燥、剝離、裁剪即得。
上述步驟1)、步驟2)中去離子水的用量根據(jù)實(shí)際情況由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑在剝離過(guò)程中容易出現(xiàn)脫落，而且在裁剪過(guò)程中有的會(huì)出現(xiàn)破裂現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，上述藥膜干燥機(jī)的涂布速度為68-84cm/min,干燥溫度為72-80℃。
兼顧崩解時(shí)限及患者適應(yīng)性，本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑的厚度以95～110μm為宜。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10份～30份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-18份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯)、15-20份的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)和1-5份矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-20份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將44-55份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為11份～15份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-15份的增塑劑(三乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯)、15-20份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-18份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-82℃干燥，剝離、裁剪即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-62份的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為8份～15份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、15-30份的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-20份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-60份的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5份～20份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(三乙酸甘油酯或枸櫞酸三甲酯)、10-25份的填充劑(微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-15份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈淀粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈淀粉用量為5份～10份，普魯蘭多糖用量為15～18份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(枸櫞酸三乙酯或三乙酸甘油酯)、15-25份的填充劑(微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6-15份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60份的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12份～15份，支鏈淀粉用量為5份～10份)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20份的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或枸櫞酸三乙酯)、15-25份的填充劑(預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5份(安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精或木糖醇)用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-20份的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，其在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過(guò)黏膜吸收，避免了首過(guò)消除效應(yīng)，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
本發(fā)明使用藥膜涂膜機(jī)制備左旋奧拉西坦膜劑，并嚴(yán)格控制膜劑的厚度、涂布速度以及干燥溫度，從而有效的解決了切割易脫落以及裁剪易破碎等技術(shù)問(wèn)題，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，使得本發(fā)明的脆性、崩解時(shí)限以及溶化時(shí)間等方面更利于臨床應(yīng)用。
本發(fā)明選擇特定的物料配比，并精心選擇丙烯酸酯和至少另一種高分子材料(羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉或普魯蘭多糖)形成復(fù)合膜材，從而解決了左旋奧拉西坦膜劑容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等技術(shù)問(wèn)題，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，不需要大型工業(yè)設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例
為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說(shuō)明的是：以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明所用藥膜涂膜干燥機(jī)為市售產(chǎn)品，也可以參照CN201668734U自制，藥膜涂膜干燥機(jī)由主箱體、副箱體、蠕動(dòng)泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風(fēng)機(jī)和收卷機(jī)構(gòu)組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動(dòng)泵加在傳送帶上，傳送帶在電機(jī)的帶動(dòng)下，環(huán)繞主箱體運(yùn)轉(zhuǎn)，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風(fēng)機(jī)將主箱體內(nèi)的空氣抽走，使空氣在主箱體內(nèi)流動(dòng)，將藥液的溶劑揮去，干燥成型，收卷機(jī)構(gòu)收集成型的藥膜。
本發(fā)明實(shí)施例所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中左旋奧拉西坦原料(含量99.8％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號(hào)為：20150515)；丙烯酸樹(shù)脂(E100，德國(guó)羅姆公司)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國(guó)陶氏化學(xué)公司，規(guī)格E50)；羥丙纖維素(HPC，美國(guó)Ashland公司，規(guī)格LF)；聚乙烯醇(PVA，美國(guó)阿拉丁工業(yè)公司，規(guī)格1788)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；三乙酸甘油酯(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三甲酯(蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預(yù)膠化淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國(guó)JRS公司，規(guī)格VIVAPUR 101)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。
本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑的性能評(píng)價(jià)，包括外觀(guān)、厚度、體外崩解、機(jī)械性能方面的評(píng)價(jià)。
評(píng)價(jià)方式
外觀(guān)評(píng)價(jià)：觀(guān)察膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無(wú)明顯氣泡。
厚度測(cè)定：采用分辨率為0.001mm的數(shù)顯千分尺對(duì)膜劑進(jìn)行厚度測(cè)量，在每塊膜劑的3個(gè)不同部位分別測(cè)定3次，記錄數(shù)據(jù)得到平均厚度。
體外崩解時(shí)間研究：通過(guò)測(cè)定膜劑的崩解時(shí)間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37℃恒溫水浴，轉(zhuǎn)速100r/min，將測(cè)試膜夾在夾子上放入水浴中開(kāi)始計(jì)時(shí)，記錄膜劑溶解的時(shí)間。在本實(shí)驗(yàn)中，每塊膜劑均隨機(jī)裁 剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測(cè)定，以三次測(cè)量結(jié)果的平均值作為測(cè)量結(jié)果。
機(jī)械性能評(píng)價(jià)：
本實(shí)驗(yàn)使用了型號(hào)為3365萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)對(duì)膜的機(jī)械性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。將大小為2×0.5cm2的膜放于相距5cm的兩個(gè)夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜。膜劑的彈性模量(EM)，是指在彈性變形階段內(nèi)，外加應(yīng)力和應(yīng)變力的比值，可以使用下面的公式進(jìn)行計(jì)算：
彈性模量＝外加應(yīng)力/應(yīng)變力/橫斷面積。
膜劑的抗拉強(qiáng)度(TS)也叫強(qiáng)度極限，是指材料在拉斷前承受最大應(yīng)力值，計(jì)算公式為：
抗拉強(qiáng)度＝外加應(yīng)力/橫截面積。
膜劑的百分伸長(zhǎng)率(E％)通過(guò)下式計(jì)算：
百分伸長(zhǎng)率＝長(zhǎng)度增加量/原來(lái)的長(zhǎng)度×100。
實(shí)施例1
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將58g成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為30g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、15g微晶纖維素和2g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入7g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例2
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將12g三乙酸甘油酯、20g低取代羥丙基纖維素和1g安賽蜜用60mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入17g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例3
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三甲酯、15g微晶纖維素和5g阿巴斯甜用40mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以80-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例4
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將51g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為15g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將12g三乙酸甘油酯、15g低取代羥丙基纖維素和4g三氯蔗糖用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為65cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例5
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素，其中羥丙基纖維素用量為11g)用去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、22g預(yù)膠化淀粉和3g木糖醇60mL用去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為 70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例1-5的左旋奧拉西坦膜劑性能測(cè)試結(jié)果如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例1-5所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時(shí)間不超過(guò)22s。
實(shí)施例6
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基纖維素組成，其中羥丙基纖維素用量為12g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、19g預(yù)膠化淀粉和1g阿巴斯甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入17g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例7
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為10g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、15g低取代羥丙基纖維素和2g木糖醇用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為65cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例8
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為8g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g三乙酸甘油酯、20g聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g安賽蜜用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例9
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將52g的成膜材料(丙烯酸酯和支鏈淀粉組成，其中支鏈淀粉用量為5g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g鄰苯二甲酸二丁酯、22g低取代羥丙基纖維素和3g香精用35mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入13g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為78cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例10
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為5g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、24g微晶纖維素和1g香精用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為 60cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例6-15的左旋奧拉西坦膜劑的測(cè)試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例6-10所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時(shí)間不超過(guò)21s。
實(shí)施例11
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用80mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g枸櫞酸三甲酯、16g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用20mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為75cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例12
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將57g的成膜材料(丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素組成，其中羥丙甲基纖維素用量為10g)用65mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、20g微晶纖維素和3g木糖醇用40mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例13
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈淀粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈淀粉用量為6g，普魯蘭多糖用量為15g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、25g微晶纖維素和3g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例14
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將55g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈淀粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈淀粉用量為10g，普魯蘭多糖用量為18g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將19g三乙酸甘油酯、19g預(yù)膠化淀粉和1g阿巴斯甜用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例15
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、支鏈淀粉和普魯蘭多糖組成，其中支鏈淀粉用量為8g，普魯蘭多糖用量為16g)用50mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、23g預(yù)膠化淀粉和2g木糖醇用50mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以73-75℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例11-15的左旋奧拉西坦膜劑的測(cè)試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例11-15所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時(shí)間不超過(guò)21s。
實(shí)施例16
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為12g，支鏈淀粉用量為5g)用50mL去離子 水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、24g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g阿巴斯甜用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-67℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例17
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將59g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為15g，支鏈淀粉用量為10g)用70mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、15g預(yù)膠化淀粉和1g香精用30mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例18
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為13g，支鏈淀粉用量為7g)用55mL去離子 水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例19
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的丙烯酸酯用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例20
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙甲基纖維素30g，羥丙基纖維素用量為13g，支鏈淀粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例21
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(丙烯酸酯、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙基纖維素用量為13g，支鏈淀粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為20cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例22
左旋奧拉西坦膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和支鏈淀粉組成，其中羥丙甲基纖維素30g，羥丙基纖維素用量為13g，支鏈淀粉用量為7g)用55mL去離子水溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、18g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿斯巴甜用45mL去離子水分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以50℃干燥，剝離、裁剪即得。
實(shí)施例16-22的左旋奧拉西坦膜劑的測(cè)試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例16-18所制備的左旋奧拉西坦膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時(shí)間在20s左右，不超過(guò)22s；實(shí)施例19的膜劑表面有凸起，脫 模也較為困難，而且崩解時(shí)限也相對(duì)延長(zhǎng)；實(shí)施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時(shí)間稍長(zhǎng)；實(shí)施例21的膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時(shí)限也相對(duì)延長(zhǎng)；實(shí)施例22的膜劑偏濕，有粘連現(xiàn)象，崩解時(shí)間稍長(zhǎng)。
實(shí)施例19和實(shí)施例20考察了成膜材料對(duì)本發(fā)明的影響，單用丙烯酸酯作為成膜材料，崩解時(shí)間稍長(zhǎng)，存在著成膜性略差的情況，會(huì)導(dǎo)致脫模困難(實(shí)施例19)；不用丙烯酸酯而制得的膜劑，成膜性能較好，容易脫模，但是崩解時(shí)間較長(zhǎng)(實(shí)施例20)。實(shí)施例21和實(shí)施例22考察了制膜過(guò)程中涂布速度和干燥溫度對(duì)膜劑的影響，其中涂布速度過(guò)快會(huì)導(dǎo)致偏濕，有粘連現(xiàn)象；涂布速度過(guò)慢會(huì)使得膜劑過(guò)干，從而使膜劑較脆。干燥溫度會(huì)同樣影響膜劑的脆度和濕度。將實(shí)施例1-22制得的左旋奧拉西坦膜劑進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，結(jié)果顯示：實(shí)施例1-18的左旋奧拉西坦膜劑在10s內(nèi)即開(kāi)始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過(guò)90％，10min基本溶出完全；實(shí)施例19-22制得的左旋奧拉西坦膜劑10s內(nèi)即開(kāi)始崩解，釋藥較為迅速，5min內(nèi)溶出超過(guò)70％，10min內(nèi)溶出超過(guò)90％，20min基本溶出完全。
綜上，本發(fā)明左旋奧拉西坦膜劑外觀(guān)均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時(shí)間短，溶出速度快，起效迅速。