本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進(jìn)磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體(結(jié)構(gòu)如下)的療效更好，
CN104069074A公開了一種奧拉西坦注射凍干制劑，該制劑為先將奧拉西坦形成一定濃度的水溶液，然后加入乙醇凍干制得；該凍干 制劑基本不含輔料，復(fù)溶迅速、質(zhì)量好、貯存穩(wěn)定。該類制劑直接注入組織或血管，無吸收過程或吸收過程很短，因而血液濃度可迅速到達(dá)高峰發(fā)揮作用；但是其研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜，由于注射劑要求無菌無熱原，生產(chǎn)過程嚴(yán)格，步驟較多需要較高的設(shè)備條件，而且注射劑中藥物一般均以分子狀態(tài)微米級的固體小粒子分散在水中，分散度很大，且要經(jīng)過高溫滅菌往往產(chǎn)生藥物水解、氧化、固體粒子聚結(jié)變大等穩(wěn)定性問題。同時由于注射劑直接迅速進(jìn)入人體，無人體正常生理屏障的保護(hù)，因此若劑量不當(dāng)或注射過快，或藥品質(zhì)量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成無法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己給藥、注射局部產(chǎn)生硬結(jié)以及靜脈注射引起血管炎癥都是臨床應(yīng)用時存在的問題。
CN101732251A公開了一種奧拉西坦脂質(zhì)體，由奧拉西坦、磷脂、膽固醇、吐溫80以及適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和緩沖溶液制得；該脂質(zhì)體穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用??；但是脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，不適合大規(guī)模生產(chǎn)；更為重要的是脂質(zhì)體在人體內(nèi)的療效還有待進(jìn)一步研究，目前國內(nèi)鮮有脂質(zhì)體制劑用于臨床。
CN103494790A公開了一種奧拉西坦膠囊，由木糖醇、潤滑劑和結(jié)晶形式的奧拉西坦制得；制得的奧拉西坦膠囊質(zhì)量穩(wěn)定性顯著提高、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本降低。CN104739796A公開了一種奧拉西坦片劑，由一定量的奧拉西坦、填充劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑制得；該片劑服用，攜帶，運(yùn)輸和貯存都比較方便。然而實(shí)際臨床中，膠囊劑、片劑時常發(fā)生嗆咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多， 這類病人常常對于藥物吞咽困難，服用奧拉西坦膠囊劑、片劑十分不便。
CN1555794A公開了一種奧拉西坦分散片，由奧拉西坦,崩解劑,潤滑劑及助流劑和粘合劑制得，該藥口服后能迅速地崩解成均勻分散的細(xì)微顆粒,有利于藥物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可將其含于口中吮服或吞服?？诜稚⑵瑯哟嬖趩芸鹊膯栴}，而吮服分散片，其起效十分緩慢，而且存在砂礫感及苦味，不利于服用。
102670527A公開了一種左旋奧拉西坦凍干粉針的制備工藝，采用左旋奧拉西坦、賦形劑、抗粘劑和pH調(diào)節(jié)劑制得。凍干粉針需要大型設(shè)備，在非常嚴(yán)苛的環(huán)境下生產(chǎn)，其應(yīng)用受到一定程度的限制。
口腔膜劑是一種近年來在國外日益廣泛應(yīng)用的口服固體速釋新劑型，由于其具有無需飲水,可以在口腔迅速溶解的獨(dú)特之處,使其具備了多種優(yōu)勢,尤其適用于老年患者。盡管口腔膜劑具有很多優(yōu)勢，但其成膜材料與制劑技術(shù)的限制而導(dǎo)致載藥量低，崩解時間與抗張立強(qiáng)度不易控制，且多數(shù)時候需要掩味等問題，制約了口腔膜劑的發(fā)展與應(yīng)用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，該口腔速溶膜劑在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者。
除特殊說明外，本發(fā)明所述百分比均為重量百分比。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由3-25％的左旋奧拉西坦、30-75％的成膜材料、5-30％的填充劑、5-30％的增塑劑和1-5％矯味劑為原料制得；所述成膜材料為包含PVA和至少另一種高分子成膜材料。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，上述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，上述增塑劑選自丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一種或幾種組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，上述填充劑選自微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種組合。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，上述矯味劑選自安賽蜜、阿巴斯甜、三氯蔗糖、香精、木糖醇中的一種或幾種組合。
發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑質(zhì)量不穩(wěn)定，容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等問題。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由5-20％的左旋奧拉西坦、35-72％的成膜材料、5-25％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯 味劑為原料制得；所述成膜材料為包含PVA和至少另一種高分子成膜材料；所述另一種高分子成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉，其中羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉的用量分別為：5％～40％、10～15％、3～15％、1～5％、12～18％、5～18％。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由5-20％的左旋奧拉西坦、40-60％的成膜材料、10-22％的填充劑、15-20％的增塑劑和1-5％的矯味劑為原料制得；所述成膜材料為PVA和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素用量為10％～30％；所述填充劑為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素；所述增塑劑為丙二醇、甘油或枸櫞酸三乙酯中的一種；所述矯味劑為阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由8-18％的左旋奧拉西坦、35-60％的成膜材料、15-25％的填充劑、10-25％的增塑劑和1-5％的矯味劑為原料制得；所述成膜材料為PVA和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為11％～15％；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉；所述增塑劑為甘油或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括8-25％的左旋奧拉西 坦、50-72％的成膜材料、10-25％的填充劑和8-25％的增塑劑在內(nèi)的原料制得；所述成膜材料為PVA和普魯蘭多糖組合，其中普魯蘭多糖用量為8％～15％；所述填充劑為低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為丙二醇或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為安賽蜜、阿巴斯甜或三氯蔗糖。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-15％的左旋奧拉西坦、50-70％的成膜材料、10-25％的填充劑和10-20％的增塑劑在內(nèi)的原料制得；所述成膜材料為PVA、羥丙基甲基纖維素和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為5％～20％，支鏈淀粉用量為5～15％；所述填充劑為微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為甘油或枸櫞酸三乙酯中的一種；所述矯味劑為安賽蜜、三氯蔗糖或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括6-15％的左旋奧拉西坦、45-65％的成膜材料、10-25％的填充劑和15-25％的增塑劑在內(nèi)的原料制得；所述成膜材料為PVA、普魯蘭多糖和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中普魯蘭多糖用量為3％～10％，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18％；所述填充劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯；所述矯味劑為阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，由包括5-20％的左旋奧拉西 坦、45-60％的成膜材料、5-25％的填充劑和10-25％的增塑劑在內(nèi)的原料制得；所述成膜材料為PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為12％～15％，普魯蘭多糖用量為3％～10％；所述填充劑為預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述增塑劑為丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯；所述矯味劑為安賽蜜、香精或木糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，本發(fā)明提供上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，該方法操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
上述左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將增塑劑、填充劑和矯味劑用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布、干燥、剝離即得。
上述步驟1)、步驟2)中無水乙醇的用量根據(jù)實(shí)際情況由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將30-75％的成膜材料用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將5-30％的增塑劑、5-30％的填充劑和1-5％矯味劑用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入3-25％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布、干燥、剝離即得。
為了增強(qiáng)患者適應(yīng)性，并合理控制本發(fā)明的崩解時限，本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的厚度為80～120μm。
為了進(jìn)一步提高本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的質(zhì)量，上述藥膜干燥機(jī)的涂布速度為50-80cm/min,干燥溫度為65-85℃。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將40-60％的成膜材料(PVA和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素用量為10％～30％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-20％的增塑劑(丙二醇、甘油或枸櫞酸三乙酯)、10-22％的填充劑(微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素)和1-5％的矯味劑(阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-20％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將35-60％的成膜材料(PVA和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為11％～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-25％的增塑劑(甘油或三乙酸甘油酯)、10-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5％矯味劑(阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-18％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-80cm/min,然后以70-82℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-72％的成膜材料(PVA和普魯蘭多糖組合，其中普魯蘭多糖用量為8％～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將8-25％的增塑劑(丙二醇或三乙酸甘油酯)、10-25％的填充劑(低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％矯味劑(安賽蜜、阿巴斯甜或三氯蔗糖)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8-25％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-78cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將50-70％的成膜材料(PVA、羥丙基甲基纖維素和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為5％～20％，支鏈淀粉用量為5～15％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-20％的增塑劑(甘油或枸櫞酸三乙酯)、10-25％的填充劑(微晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、三氯蔗糖或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5-15％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60-75cm/min,然后以70-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-65％的成膜材料(PVA、普魯蘭多糖和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中普魯蘭多糖用量為3％～10％，聚維酮-乙酸乙烯用量為15～18％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15-25％的增塑劑(鄰苯二甲酸二丁酯或三乙酸甘油酯)、10-25％的填充劑(微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉)和1-5％矯味劑(阿巴斯甜、三氯蔗糖或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6-15％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，
一種左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備方法，采用如下步驟：
1)將45-60％的成膜材料(PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為12％～15％，普魯蘭多糖用量為3％～10％)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10-25％的增塑劑(丙二醇或鄰苯二甲酸二丁酯)、5-25％的填充劑(預(yù)膠化淀粉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和1-5％的矯味劑(安賽蜜、香精或木糖醇)用無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入6-15％的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50-80cm/min,然后以65-85℃干燥，剝離即得。
本發(fā)明具有以下有益效果：
1、本發(fā)明制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，其在口腔內(nèi)用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用藥，用藥方便；且在舌上粘附后不易吐出，適合吞咽困難的患者，而且通過黏膜吸收，避免了首過消除效應(yīng)，提高了生物利用度，減少了藥用劑量，從而降低了藥物副作用。
2、本發(fā)明選擇特定量的左旋奧拉西坦、成膜材料、填充劑與增塑劑進(jìn)行組合，并精心選擇PVA和至少另一種高分子材料(羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、普魯蘭多糖、羧甲基纖維素鈉、聚維酮-乙酸乙烯或支鏈淀粉)形成復(fù)合膜材，從而解決了左旋奧拉西坦口腔速 溶膜劑容易出現(xiàn)質(zhì)軟、成膜性能差、難以脫模等技術(shù)問題，從而提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
3、本發(fā)明通過特定的復(fù)合膜材，增塑劑與填充劑的組合，從而解決了制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑機(jī)械性能不好、崩解時間長、口腔速溶膜劑有脆性，容易斷裂等技術(shù)問題，從而保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
4、本發(fā)明使用藥膜涂膜機(jī)制備左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑，并嚴(yán)格控制口腔速溶膜劑的厚度、涂布速度以及干燥溫度，從而穩(wěn)定了工藝，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量，使得本發(fā)明的脆性、崩解時限以及溶化時間等方面更利于臨床應(yīng)用。
5、本發(fā)明制備方法簡單，不需要大型工業(yè)設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例
為了使本發(fā)明的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。要說明的是：以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，而不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明所用原料與試劑均為市售產(chǎn)品。其中左旋奧拉西坦原料(含量99.9％，重慶東澤醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號為：20150310)；羥丙甲纖維素(HPMC，美國陶氏化學(xué)公司，規(guī)格E50)；羥丙纖維素(HPC，美國Ashland公司，規(guī)格LF)；普魯蘭多糖(山 東福瑞達(dá)生物科技有限公司)；聚乙烯醇(PVA，美國阿拉丁工業(yè)公司，規(guī)格1788)；聚乙二醇(PEG)400(湖南華日制藥有限公司)；甘油(湖南爾康制藥股份有限公司)；枸櫞酸三乙酯(TEC，蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、預(yù)膠化淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；微晶纖維素(MCC，德國JRS公司，規(guī)格VIVAPUR 101)；安賽蜜(維多公司)；木糖醇(山東福田科技集團(tuán)有限司)；阿斯巴甜(山東福田科技集團(tuán)有限司)；乙腈、甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。
實(shí)施例1
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g成膜材料(PVA和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素用量為30g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、15g微晶纖維素和5g阿巴斯甜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例2
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將40g的成膜材料(PVA和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙 甲基纖維素用量為10g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g甘油、20g低取代羥丙基纖維素和2g三氯蔗糖用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例3
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將49g的成膜材料(PVA和羥丙基甲基纖維素組合，其中羥丙甲基纖維素用量為20g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g枸櫞酸三乙酯、20g微晶纖維素和1g木糖醇用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以80-85℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例4
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將57g的成膜材料(PVA和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量 為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、10g低取代羥丙基纖維素和3g阿巴斯甜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為65cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例5
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將35g的成膜材料(PVA和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為11g)用無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將25g三乙酸甘油酯、21g預(yù)膠化淀粉和1g三氯蔗糖用60mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例6
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(PVA和海藻酸鈉組合，其中海藻酸鈉用量為12g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g三乙酸甘油酯、20g預(yù)膠化淀粉和5g木糖醇用45mL 無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入12g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以80-82℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例7
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將68g的成膜材料(PVA和普魯蘭多糖組合，其中普魯蘭多糖用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g丙二醇、10g低取代羥丙基纖維素和4g安賽蜜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為65cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例8
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(PVA和普魯蘭多糖組合，其中普魯蘭多糖用量為8g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g三乙酸甘油酯、10g聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g阿巴斯甜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入18g 的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例9
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(PVA和普魯蘭多糖組合，其中普魯蘭多糖用量為12g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、10g低取代羥丙基纖維素和3g三氯蔗糖用35mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為78cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例10
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將49g的成膜材料(PVA、羥丙基甲基纖維素和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為5g，支鏈淀粉用量為5g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、25g微晶纖維素和1g安賽蜜用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為60cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例11
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將65g的成膜材料(PVA、羥丙基甲基纖維素和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為20g，支鏈淀粉用量為15g)用80mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將10g枸櫞酸三乙酯、10g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和5g三氯蔗糖用20mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為75cm/min,然后以70-72℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例12
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將60g的成膜材料(PVA、羥丙基甲基纖維素和支鏈淀粉組合，其中羥丙甲基纖維素用量為10g，支鏈淀粉用量為10g)用65mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g甘油、19g微晶纖維素和1g木糖醇用40mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入5g左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例13
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(PVA、普魯蘭多糖和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中普魯蘭多糖用量為3g，聚維酮-乙酸乙烯用量為15g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、20g微晶纖維素和5g木糖醇用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以82-85℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例14
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將62g的成膜材料(PVA、普魯蘭多糖和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中普魯蘭多糖用量為10g，聚維酮-乙酸乙烯用量為18g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g三乙酸甘油酯、10g預(yù)膠化淀粉和3g阿巴斯甜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-68℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例15
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將50g的成膜材料(PVA、普魯蘭多糖和聚維酮-乙酸乙烯組合，其中普魯蘭多糖用量為8g，聚維酮-乙酸乙烯用量為16g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將18g鄰苯二甲酸二丁酯、23g預(yù)膠化淀粉和1g三氯蔗糖用50mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入8g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以73-75℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例16
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將45g的成膜材料(PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為12g，普魯蘭多糖用量為3g)用50mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g鄰苯二甲酸二丁酯、24g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1g安賽蜜用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為50cm/min,然后以65-67℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例17
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將57g的成膜材料(PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為15g，普魯蘭多糖用量為10g)用70mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將20g丙二醇、10g預(yù)膠化淀粉和3g香精用30mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入10g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為80cm/min,然后以83-85℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例18
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的成膜材料(PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為13g，普魯蘭多糖用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例19
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的PVA用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例20
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中羥丙甲基纖維素30g，海藻酸鈉用量為13g，普魯蘭多糖用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為 70cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例21
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的成膜材料(PVA、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中海藻酸鈉用量為13g，普魯蘭多糖用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為20cm/min,然后以75-78℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例22
左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的制備，采用如下步驟：
1)將48g的成膜材料(羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉和普魯蘭多糖組合，其中羥丙甲基纖維素30g，海藻酸鈉用量為13g，普魯蘭多糖用量為7g)用55mL無水乙醇溶解，脫去氣泡制得均勻的粘稠液；
2)將15g丙二醇、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2g木糖醇用45mL無水乙醇分散均勻成分散液；
3)將步驟2)的分散液加入到步驟1)的粘稠液中，并加入15g的左旋奧拉西坦分散均勻，然后靜置脫去氣泡；
4)將除去氣泡后的粘稠液用藥膜涂膜干燥機(jī)涂布,涂布速度為 70cm/min,然后以50℃干燥，剝離即得。
實(shí)施例23
將實(shí)施例1-22制得的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑進(jìn)行評價(jià)，包括外觀、厚度、體外崩解、機(jī)械性能方面的評價(jià)。
評價(jià)方式
外觀評價(jià)：觀察口腔速溶膜劑表面是否完整光潔，厚度是否一致，色澤是否均勻、有無明顯氣泡。
厚度測定：采用分辨率為0.001mm的數(shù)顯千分尺對口腔速溶膜劑進(jìn)行厚度測量，在每塊口腔速溶膜劑的3個不同部位分別測定3次，記錄數(shù)據(jù)得到平均厚度。
體外崩解時間研究：通過測定口腔速溶膜劑的崩解時間考察膜的崩解性能及溶解能力。將50mL蒸餾水加入100mL的燒杯中置于磁力攪拌器上，37℃恒溫水浴，轉(zhuǎn)速100r/min，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計(jì)時，記錄口腔速溶膜劑溶解的時間。在本實(shí)驗(yàn)中，每塊口腔速溶膜劑均隨機(jī)裁剪3塊尺寸為1×1cm2的小膜測定，以三次測量結(jié)果的平均值作為測量結(jié)果。
機(jī)械性能評價(jià)：
本實(shí)驗(yàn)使用了型號為3365萬能材料試驗(yàn)機(jī)對膜的機(jī)械性能進(jìn)行了評價(jià)。將大小為2×0.5cm2的膜放于相距5cm的兩個夾子之間。拉鉗以10mm/min的速度拉膜?？谇凰偃苣┑膹椥阅Ａ?EM)，是指在彈性變形階段內(nèi)，外加應(yīng)力和應(yīng)變力的比值，可以使用下面的公式進(jìn)行計(jì)算：
彈性模量＝外加應(yīng)力/應(yīng)變力/橫斷面積。
口腔速溶膜劑的抗拉強(qiáng)度(TS)也叫強(qiáng)度極限，是指材料在拉斷前承受最大應(yīng)力值，計(jì)算公式為：
抗拉強(qiáng)度＝外加應(yīng)力/橫截面積。
口腔速溶膜劑的百分伸長率(E％)通過下式計(jì)算：
百分伸長率＝長度增加量/原來的長度×100。
實(shí)施例1-7的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑性能測試結(jié)果如下表：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例1-7所制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫 模，崩解時間在20s左右。
實(shí)施例8-15的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的測試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例8-15所制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右。
實(shí)施例16-22的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑的測試結(jié)果如下：
注：1)厚度、質(zhì)量和機(jī)械性能的n＝6，含量和含量均勻度的n＝10
以上試驗(yàn)顯示，實(shí)施例16-18所制備的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑表面光滑，厚度均勻性較好，具備適宜的柔韌度和拉伸性能，方便脫模，崩解時間在20s左右，不超過22s；實(shí)施例19的口腔速溶膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實(shí)施例20的表面光滑，韌性較好，也容易脫模，但是崩解時間稍長；實(shí)施例21的口腔速溶膜劑表面有凸起，脫模也較為困難，而且崩解時限也相對延長；實(shí)施例22的口腔速溶膜劑偏濕，有粘連現(xiàn)象，崩解時間稍長。
將實(shí)施例1-22制得的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)，結(jié)果顯示：實(shí)施例1-18的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑在10s內(nèi)即開始崩解，釋藥迅速，5min內(nèi)溶出超過90％，10min基本溶出 完全；實(shí)施例19-22制得的左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑10s內(nèi)即開始崩解，釋藥較為迅速，5min內(nèi)溶出超過70％，10min內(nèi)溶出超過90％，20min基本溶出完全；
實(shí)施例19和實(shí)施例20考察了成膜材料對本發(fā)明的影響，單用PVA作為成膜材料，崩解時間稍長，存在著成膜性略差的情況，會導(dǎo)致脫模困難(實(shí)施例19)；不用PVA而制得的口腔速溶膜劑，成膜性能較好，容易脫模，但是崩解時間較長(實(shí)施例20)。實(shí)施例21和實(shí)施例22考察了制膜過程中涂布速度和干燥溫度對口腔速溶膜劑的影響，其中涂布速度過快會導(dǎo)致偏濕，有粘連現(xiàn)象；涂布速度過慢會使得口腔速溶膜劑過干，從而使口腔速溶膜劑較脆。干燥溫度會同樣影響口腔速溶膜劑的脆度和濕度。
本發(fā)明所用藥膜涂膜干燥機(jī)為市售產(chǎn)品，也可以參照CN 201668734 U自制，藥膜涂膜干燥機(jī)由主箱體、副箱體、蠕動泵、平板刮刀、主輥筒、副輥筒、傳送帶、加熱電板、吸風(fēng)機(jī)和收卷機(jī)構(gòu)組成。其作用原理為藥物漿液由蠕動泵加在傳送帶上，傳送帶在電機(jī)的帶動下，環(huán)繞主箱體運(yùn)轉(zhuǎn)，平板刮刀將傳送帶上的藥液掛成薄膜，加熱電板空氣加熱，而吸風(fēng)機(jī)將主箱體內(nèi)的空氣抽走，使空氣在主箱體內(nèi)流動，將藥液的溶劑揮去，干燥成型，收卷機(jī)構(gòu)收集成型的藥膜。
綜上，本發(fā)明左旋奧拉西坦口腔速溶膜劑外觀均勻完整，色澤均勻，厚薄一致，物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，崩解時間短，溶出速度快，起效迅速。