本發(fā)明涉及動物藥品制劑領(lǐng)域，更具體地，涉及一種微孔膜控釋包衣地氯雷他定微丸及其制備方法。

背景技術(shù)：

地氯雷他定是高效抗過敏藥物，屬于組胺H1－受體拮抗劑，由Seoracor公司研制開發(fā)，于2001年1月上市。地氯雷他定為暢銷藥物氯雷他定的活性代謝物。

氯雷他定（商品名：克敏能， Clariryne）是1988年首次上市的抗過敏藥物，因無親酯性不易透過血腦屏障，被譽為開發(fā)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，治療變態(tài)性疾病的一大進步。地氯雷他定的臨床前藥理毒理研究表明：其抗過敏活性是氯雷他定的14倍（USP：5.595.997），而毒性僅為氯雷他定的1/5。兩項約有250名12到75歲的患季節(jié)性過敏性鼻炎（SAR）病人的臨床試驗顯示，地氯雷他定在緩解和改善癥狀的體癥劑量下有很好的耐受性。在全部癥狀（鼻溢、癢、鼻堵、打噴嚏、眼睛癢流淚、耳癢、咳嗽）改善得分評估中，5mg地氯雷他定片劑明顯優(yōu)于安慰劑。此外，在次要終點及鼻、非鼻和個體癥狀嚴重程度得分及病人/醫(yī)生聯(lián)合評估中，上述劑量地氯雷他定對癥狀的治療有很大的改善。地氯雷他定是選擇性H1－受體拮抗劑，對SAR和其它過敏性疾病均有抗過敏作用。本品半衰期長，無論是否與食物同服都可以，更重要的是本品沒有某些H1－受體拮抗劑相關(guān)的心臟毒副作用。

地氯雷他定為抗過敏藥物，適應癥寬。同時，本品常在感冒藥中加入，可做成復方制劑，因此具有較廣闊的市場，地氯雷他定的研制開發(fā)，既能為廣大患者解除病痛，又能為廠家?guī)砗玫慕?jīng)濟效益。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷和不足，提供了一種不僅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷的微孔膜控釋包衣地氯雷他定微丸及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案：一種微孔膜控釋包衣地氯雷他定微丸，由內(nèi)到外依次包括含藥丸芯和控釋包衣層。

所述的含藥丸芯由主料和輔料按5-20%：80-95%的比例組成，所述主料為地氯雷他定，所述輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；

所述控釋包衣層由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例組成。

優(yōu)選地，所述在胃腸道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸樹脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一種或一種以上組成；

所述可溶解或可脫落的致孔劑由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一種或一種以上組成；

所述增塑劑由檸檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一種或兩種組成；

所述抗黏劑由滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或兩種組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由10%地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由15%地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、60%乳糖組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由20%地氯雷他定、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg組成。

優(yōu)選地，所述的含藥丸芯由5%磷酸地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉組成，所述控釋包衣層由Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg組成。

一種微孔膜控釋包衣地氯雷他定微丸的制備方法，包括下述步驟：

1）制備含藥丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯；

2）制備兩種包衣增重的包衣液體：由在胃腸道中不溶解的聚合物、可溶解或脫落的致孔劑、增塑劑和抗黏劑按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制備包衣液體A和包衣液體B，

3）進行包衣：秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，分別通過噴槍噴入上述包衣液體A或包衣液體B，包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；

4）將微丸A和微丸B投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。

本發(fā)明通過控制包衣膜和丸芯的組成成分而使藥物在預定時間內(nèi)自動按預定速度釋放，血藥濃度在較長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。它有如下優(yōu)點：有效掩蓋了地氯雷他定的苦味，使拌料添加量輕松達到400ppm的治療量而絲毫不影響動物采食量；可以耐全價飼料的高溫制粒過程；口服之后，速釋部分在消化道前面區(qū)段包括胃和小腸快速釋放，遲釋部分在較長時間內(nèi)按預定速度釋放，從而總體起到起效快、恒定藥效維持時間長的目的。全部有效成分在8-12小時內(nèi)全部釋放完全，避免藥物在沒有完全釋放吸收之前被排泄掉。

總而言之，不僅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保證了血藥濃度恒定長效，避免了藥物在未完全釋放前就隨糞便排出的缺陷。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但并不是對本發(fā)明保護范圍的限制。

實施例一

制備含藥丸芯：取10%地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%乳糖置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風機頻率30，物料溫度25℃，噴液速度0.5kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。

實施例二

制備含藥丸芯：取15%地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、60%乳糖置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、檸檬酸三乙酯0.3kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風機頻率35，物料溫度28℃，噴液速度0.4kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。

實施例三

制備含藥丸芯：取20%地氯雷他定、10%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、65%淀粉置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體20kg、HPMC 1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體60kg、HPMC 3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.３kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風機頻率35，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。

實施例四

制備含藥丸芯：取5%磷酸地氯雷他定、20%微晶纖維素、5%羧甲淀粉鈉、70%淀粉置混合機中混合均勻，加適量5%羥丙甲基纖維素鈉溶液作為粘合劑制作軟材，軟材經(jīng)0.6-0.8mm篩網(wǎng)擠出、滾圓，然后經(jīng)沸騰干燥，得到含藥丸芯。

制備不同包衣增重的微丸：

包衣增重A處方：Eudragit NE 30D水分散體18kg、HPMC1kg、二氧化鈦1kg、硬脂酸鎂2kg、檸檬酸三乙酯0.1kg。

包衣增重B處方：Eudragit NE 30D水分散體55kg、HPMC3kg、二氧化鈦3kg、硬脂酸鎂6kg、檸檬酸三乙酯0.2kg。

秤取100kg含藥丸芯置流化床內(nèi)，在流化狀態(tài)下，通過噴槍噴入上述包衣處方A或B液體。包衣參數(shù)：風機頻率36，物料溫度30℃，噴液速度0.6kg/min。包衣結(jié)束后升溫烘干至水分低于10%即得半成品。

總混：將上述包衣增重A、B兩種微丸投入V型混合機中，混合8分鐘，得到成品。