本發(fā)明涉及一種緩釋組合物及其制備方法，尤其是一種利培酮緩釋組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚乳酸(PLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作為長效制劑的載體，對人體或動物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠限制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長時間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性?；趯＠鸆N1137756公開的技術(shù)開發(fā)的長效抗精神病藥RisperidalConsta(恒德)以分子量約150kDa的PLGA為載體，利培酮為API，每2周肌肉注射一次。該制劑有效避免每天服藥產(chǎn)生的峰谷濃度，但在首日僅有少量的藥物釋放，隨后出現(xiàn)長達(dá)約3周的藥物釋放停滯期，因此患者在注射該微球后的3周內(nèi)還需要依靠口服給藥普通劑型才能達(dá)到治療效果，臨床使用不方便，患者依從性差。有研究者認(rèn)為，由于利培酮為水難溶/微溶性藥物，微球載藥量較低時，初始藥物釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停滯期逐步減小，當(dāng)載藥量達(dá)到一定范圍時，給藥后即有藥物釋放。如專利CN101653422公開一種可以釋放數(shù)周的利培酮微球組合物，通過提高載藥率(45％以上)來消除釋藥停滯期，但制劑穩(wěn)定性差，經(jīng)長期貯存后，微球的體內(nèi)釋放行為會發(fā)生明顯變化。也有研究者認(rèn)為，以PLGA為載體時，疏水性組分(LA)與親水性組分(GA)的比例及分子量大小對水溶性藥物的釋放有顯著的影響，PLGA親水性組分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，藥物溶出越快，可大大縮短釋放停滯期。如專利CN103338752以兩種不同分子量及單體比例(55-110kDa，LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比為70～90:10～30)作為載體制備進(jìn)入體內(nèi)立即釋放的利培酮微球。然而，這種聚合物組合在輻射滅菌過程中易造成表面塌陷，因?yàn)椴煌瑔误w比例及分子量的PLGA在輻射下降解程度不同；再者，由于分子量較低且GA單體比例較高的PLGA在存儲過程中更容易發(fā)生降解，不利于制劑的保存穩(wěn)定性；同時，分子量較低且GA組分比例較高的PLGA輔料的制備、存儲難度較大，成本相對較高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象、能夠在數(shù)周或更長的時間內(nèi)維持治療血藥濃度、具有良好的釋放性能和較好的穩(wěn)定性的利培酮緩釋組合物。同時，本發(fā)明的另一目的在于提供所述利培酮緩釋組合物的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種利培酮緩釋組合物，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包括利培酮、水難溶性聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑由有機(jī)親水性物質(zhì)和有機(jī)親油性物質(zhì)組成或者所述釋放調(diào)節(jié)劑為有機(jī)親水性物質(zhì)。本發(fā)明利培酮緩釋組合物的制備原料包括非溶劑型制備原料和溶劑型制備原料。其中，所述非溶劑型制備原料包含利培酮、水難溶性聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑，不包括表面活性劑；所述溶劑型制備原料包括水性介質(zhì)和有機(jī)溶劑。本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中含有釋放調(diào)節(jié)劑，而且所述釋放調(diào)節(jié)劑包含有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)。所述有機(jī)親油性物質(zhì)在體內(nèi)可最終轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生孔道，增加體液的滲透性，促進(jìn)利培酮的溶出。所述有機(jī)親水性物質(zhì)也可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生細(xì)微的孔道，這些孔道可以增加微球注射于體內(nèi)后體液的滲透性，促進(jìn)利培酮的溶出，大大縮短或避免了釋放停滯期，同時也促進(jìn)了微球內(nèi)部降解產(chǎn)物的轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物，通過有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)的釋放調(diào)節(jié)劑的作用，不但可以避免初始突釋現(xiàn)象，而且可以避免利培酮因水溶性較差且聚合物分子量較大時而出現(xiàn)首日釋放后的延遲釋放平臺，維持有效血藥濃度，也解決了以高分子量及LA組分比例高的PLGA作為載體制備的長周期緩釋微球的延遲釋放的問題。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.5～8％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為1～6％。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述釋放調(diào)節(jié)劑由有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)組成時，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為30％以上；優(yōu)選地，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為50％以上；優(yōu)選地，所述有機(jī)親水性物質(zhì)在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為70％以上。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸、脂肪酸酯、油脂中的至少一種；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇、糖、氨基酸、蛋白、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述有機(jī)親油性物質(zhì)為脂肪酸；所述有機(jī)親水性物質(zhì)為醇類、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述脂肪酸為油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸中的至少一種；所述醇為分子量為400-6000Da的聚乙二醇。所述脂肪酸優(yōu)選但不限于C12～C24烷酸及其衍生物，包括但不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、花生酸、山俞酸、木質(zhì)素酸，優(yōu)選硬脂酸、山俞酸。所述醇類優(yōu)選但不限于分子量為600-6000Da的聚乙二醇(PEG)，如PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000，優(yōu)選分子量為400～4000Da的聚乙二醇(PEG)，更優(yōu)選分子量為400～3000Da的PEG。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述利培酮的質(zhì)量百分含量為25～60％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為39.9-74.9％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述利培酮的質(zhì)量百分含量為30～55％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為44.9-69.9％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，所述利培酮的質(zhì)量百分含量為35～50％，所述水難溶性聚合物的質(zhì)量百分含量為49.9-64.9％。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚酯、聚碳酸酯、聚縮醛、聚酐、聚羥基脂肪酸、它們的共聚物或共混物中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、它們與聚乙二醇的共聚物(如PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、PLA-PEG-PLA、PEG-PCL、PCL-PEG-PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚對二氧環(huán)己酮(PPDO)、殼聚糖、海藻酸及其鹽、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)中的至少一種。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為20000-100000Da。優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-90000Da。更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的重均分子量均為25000-80000Da。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.25-0.80dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.70dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。更優(yōu)選地，所述聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、它們與聚乙二醇的共聚物的粘度均為0.30-0.65dL/g(測試條件為～0.5％(w/v)，CHCl3，25℃)。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物的分子鏈攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)，或者不攜帶陰離子或陽離子基團(tuán)。優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基或端酯基。更優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物具有端羧基。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，其中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～65:35。優(yōu)選地，所述可水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，其中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～70:30。更優(yōu)選地，所述水難溶性聚合物為聚丙交酯(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、其與聚乙二醇的共聚物中的至少一種時，其中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為100:0～75:25。本發(fā)明利培酮緩釋組合物中，所述水難溶性聚合物為可生物降解、生物相容的水難溶性聚合物。所述水難溶性聚合物可以為單一的聚合物，也可以為多種聚合物的混合物。如，丙交酯與乙交酯的摩爾比及分子量相同但攜帶基團(tuán)不同的PLGA和或PLA的組合；丙交酯與乙交酯的摩爾比及攜帶基團(tuán)相同但分子量不同的PLGA和或PLA的組合，且分子量差別不大于20kDa；分子量及攜帶基團(tuán)相同但丙交酯與乙交酯的摩爾比不同的PLGA和或PLA的組合，且乙交酯的百分率差別不大于20％；分子量、攜帶基團(tuán)及丙交酯與乙交酯的摩爾比均不同的PLGA和或PLA的組合，且分子量差別不大于20kDa、乙交酯的百分率差別不大于20％。上述所述的的分子量為重均分子量，是通過凝膠滲透色譜儀(GPC)測量所獲得的值；所述粘度是烏氏粘度計(jì)測量所獲得的值。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述非溶劑型制備原料還包含賦形劑，所述賦形劑在所述非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～8％。本發(fā)明的利培酮緩釋組合物中，還可以包含一種或一種以上的賦形劑。賦形劑可以賦予活性藥物或微粒其它特征，例如增加微粒、活性藥物或載體的穩(wěn)定性、促進(jìn)活性藥物從微粒中的可控釋放、或調(diào)節(jié)活性藥物的生物學(xué)組織的滲透性。本發(fā)明中所述的賦形劑包括但不限于抗氧化劑、緩沖劑等。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述賦形劑包括緩沖劑和抗氧化劑；所述緩沖劑為有機(jī)酸、無機(jī)酸鹽中的至少一種，所述緩沖劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～5％；優(yōu)選地，所述緩沖劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～3％；優(yōu)選地，所述緩沖劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～2％；所述抗氧化劑為叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、生育酚、肉豆蔻酸異丙酯、d-a乙酸生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基醌、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、掊酸脂肪酸酯、丙羥基苯甲酸酯、三羥基苯丁酮、維生素E、維生素E-TPGS、ρ-羥基苯甲酸酯中的至少一種；所述抗氧化劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～1％；優(yōu)選地，所述抗氧化劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～0.08％；優(yōu)選地，所述抗氧化劑在所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中的質(zhì)量百分含量為0～0.05％。所述抗氧化劑的選擇中，所述掊酸脂肪酸酯選自如乙酯、丙酯、辛酯、月桂酯，所述ρ-羥基苯甲酸酯選自如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。所述抗氧化劑以有效地清除植入物內(nèi)產(chǎn)生的任何自由基或過氧化物的量存在于緩釋組合物中。本發(fā)明所述緩沖劑包括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸鹽，如碳酸、乙酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸的鹽，包括碳酸鈣、氫氧化鈣、肉豆蘧酸鈣、油酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、醋酸鈣、醋酸鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、肉豆蔻酸鎂、油酸鎂、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鋅、氫氧化鋅、氧化鋅、肉豆蘧酸鋅、油酸鋅、醋酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硫酸氫鋅、碳酸鋅、硝酸鋅、葡萄糖酸鋅、棕櫚酸鋅、硬脂酸鋅、磷酸鋅、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、醋酸-醋酸鈉緩沖鹽，及它們的組合。優(yōu)選無機(jī)酸和有機(jī)酸的鋅鹽。所述賦形劑在內(nèi)油相時加入。當(dāng)所述賦形劑為極細(xì)微的粉末時，其粒徑小于0.5μm，優(yōu)選為粒徑小于0.1μm，更優(yōu)選粒徑小于0.05μm。所述賦形劑溶劑與內(nèi)油相中或以極小顆?；鞈矣趦?nèi)油相中。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述利培酮緩釋組合物為微球或微粒。當(dāng)所述利培酮緩釋組合物為微球時，微球通常用于注射給藥，微?；蛭⑶蚩梢员晃氲阶⑸淦髦校⑼ㄟ^細(xì)的針注射。優(yōu)選的，遞送途徑是使用細(xì)針進(jìn)行注射，包括皮下、肌肉、眼內(nèi)等。通過細(xì)的針意味著針至少為20G口徑(內(nèi)徑580μm)，一般在大約22G(內(nèi)徑410μm)和大約30G(內(nèi)徑150μm)之間，或30G以上。有利的是使用細(xì)到至少24G的針頭，更有利的是細(xì)到至少26G的針頭。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述微球的幾何粒徑小于200μm。典型地，所述微球的粒徑大約為10～200μm，優(yōu)選15～150μm，更優(yōu)選大約20～120μm。微球粒徑大小通過動態(tài)光散射方法(例如激光衍射法)、或顯微技術(shù)(如掃描電鏡法)來測量。另外，本發(fā)明還提供一種能夠簡單高效制備得到上述利培酮緩釋組合物的制備方法，為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)采取的技術(shù)方案為：一種如上所述利培酮緩釋組合物的制備方法，包括以下步驟：(1a)將所述非溶劑型制備原料溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)油相；(2a)將表面活性劑溶于水性介質(zhì)中，形成外水相；(3a)將步驟(1a)得到的內(nèi)油相加入到外水相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得利培酮緩釋微球；或者(1b)將所述非溶劑型制備原料所含的除釋放調(diào)節(jié)劑外的其余各物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中，形成內(nèi)油相；(2b)將釋放調(diào)節(jié)劑和表面活性劑溶于水性介質(zhì)中，形成外水相；(3b)將步驟(1b)得到的內(nèi)油相加入到外水相中，制成乳液，然后通過溶劑蒸發(fā)或溶劑提取使溶液中的微粒硬化，收集微粒，洗滌并干燥，得利培酮緩釋微球。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1～18％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的60倍以上。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為1.5～12％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為0.5～8％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的80倍以上。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的更優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中水難溶性聚合物與有機(jī)溶劑的質(zhì)量百分比為3～10％；所述步驟(2a)和(2b)中，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分含量為1～7％；所述步驟(3a)和(3b)中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相體積的100倍以上。所述水難溶性聚合物在有機(jī)溶劑中的質(zhì)量百分含量依據(jù)聚合物的類型、重均分子量以及有機(jī)溶劑的類型而變化，通常其質(zhì)量百分含量(可生物降解和生物相容的水難溶性聚合物質(zhì)量/有機(jī)溶劑質(zhì)量×100％)為1～18％。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述步驟(1a)和(1b)中的有機(jī)溶劑為鹵代烴、脂肪酸酯、芳香烴中的至少一種；所述鹵代烴包含二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯、三氯氟甲烷；所述脂肪酸酯包含乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述芳香烴包含苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇。所述有機(jī)溶劑可以同時溶解水難溶性聚合物和利培酮，沸點(diǎn)低于水且不溶于或難溶于水，所述有機(jī)溶劑可以為單一的有機(jī)溶劑，也可以為混溶的兩種及以上的有機(jī)溶劑。所述有機(jī)溶劑選自鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳、氟烴、氯代苯(單、雙、三取代)、三氯氟甲烷等)、脂肪酸酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醇等)，優(yōu)選鹵代脂肪烴類溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿。所述混合物中有機(jī)溶劑的比例按不同藥物有所不同，根據(jù)實(shí)際情況調(diào)配。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述表面活性劑為陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子表面活性劑、表面活性生物分子中的至少一種；所述陽離子表面活性劑包括苯扎氯胺、溴化十六烷基三甲基銨、月桂酸基二甲基苯甲基氯銨、?；舛緣A鹽酸鹽、烷基吡啶鹵化物；所述陰離子表面活性劑包括烷基硫酸鹽、月桂酸鉀、藻酸鈉、聚丙烯酸鈉及其衍生物、烷基聚環(huán)氧乙烯硫酸酯、丁二酸二辛基磺酸鈉、磷脂、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、油酸鈉、硬脂酸鈉、膽酸和其他膽汁酸的鈉鹽；所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇單酯、芳基燒基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯醇及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮和多糖；所述表面活性生物分子包括聚氨基酸、肽、蛋白質(zhì)。所述表面活性劑(或穩(wěn)定劑)可以增加有機(jī)相的濕潤性質(zhì)、提高乳化過程中小液珠的穩(wěn)定性及形狀，避免小液珠重新聚合、減少未包封的或部分包封的小球顆粒的數(shù)量，從而減少了藥物在釋放過程中的初始突釋。所述表面活性劑(或穩(wěn)定劑)為陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、非離子性表面活性劑或表面活性生物分子這樣的化合物，優(yōu)選陰離子表面活性劑、非離子性表面活性劑(或穩(wěn)定劑)或表面活性生物分子，更優(yōu)選非離子性表面活性劑(或穩(wěn)定劑)或表面活性生物分子。所述陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物如苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、月桂酸基二甲基苯甲基氯銨、酰基肉毒堿鹽酸鹽或烷基吡啶鹵化物。所述陰離子表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、十八烷基硫酸鈉等烷基硫酸鹽、月桂酸鉀、藻酸鈉、聚丙烯酸鈉及其衍生物、烷基聚環(huán)氧乙烯硫酸酯、丁二酸二辛基磺酸鈉、磷脂、甘油酯、羧甲基纖維素鈉、油酸鈉、硬脂酸鈉、膽酸和其它膽汁酸(如膽酸、脫氧膽酸、甘氨膽酸、?；悄懰?、甘氨脫氧膽酸)的鈉鹽。所述非離子性表面活性劑包括但不限于聚氧乙烯脂肪醇醚(芐澤)、聚山梨酸酯(如吐溫80、吐溫60)、聚氧乙烯脂肪酸酯(OEO)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚丙二醇共聚物、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油單脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油二脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚丙二醇單酯、芳基燒基聚醚醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚乙烯醇(PVA)及其衍生物、聚乙烯比咯烷酮(PVP)和多糖，優(yōu)選泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙烯比咯烷酮和多糖，更優(yōu)選聚乙烯醇、多糖。所述多糖包括淀粉和淀粉衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、殼聚糖衍生物、結(jié)冷膠、藻酸衍生物、葡聚糖衍生物和非晶態(tài)纖維素，優(yōu)選羥丙甲纖維素、殼聚糖及其衍生物、支鏈淀粉或葡聚糖及其衍生物。表面活性生物分子包括聚氨基酸(如聚天冬氨酸或聚谷氨酸或它們的類似物)、肽(如堿性肽)、蛋白質(zhì)(如明膠、酪蛋白、白蛋白、水蛭素、淀粉羥乙基酶等，優(yōu)選白蛋白)。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分濃度為0.1～10％；優(yōu)選地，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分濃度為0.5～8％；更優(yōu)選地，所述表面活性劑在外水相中的質(zhì)量百分濃度為1～7％。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述外水相中還含有無機(jī)鹽或有機(jī)鹽；所述無機(jī)鹽為磷酸、硫酸、乙酸、碳酸的鉀鹽或鈉鹽、Tris、MES、HEPES中的至少一種；所述無機(jī)鹽或有機(jī)鹽在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為0～5％。進(jìn)一步的，所述外水相中還可含有無機(jī)鹽或有機(jī)鹽，以降低微球固化過程中水溶性活性物質(zhì)溶滲至水相中，其機(jī)理為提高外相的滲透壓或降低活性物質(zhì)在外相中的溶解度。所述無機(jī)鹽包括但不限于水溶性的磷酸、硫酸、乙酸、碳酸的鉀鹽或鈉鹽、Tris、MES、HEPES或它們的任意混合物，其于水溶液中的重量百分比濃度為：0-5％，優(yōu)選0.01-4％，更優(yōu)選0.05-3％。pH范圍為3-9，優(yōu)選4-9，更優(yōu)選5.5-8.5。作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方式，所述外水相的使用量，通常為內(nèi)油相的約60倍體積以上，優(yōu)選為約80倍體積，更優(yōu)選為約100倍體積以上。所述制成乳液的方法與眾所周知的乳化方法相同，采用產(chǎn)生高剪切力的裝置(如磁力攪拌器、機(jī)械攪拌器、高速均質(zhì)機(jī)、超聲儀、膜乳化器、轉(zhuǎn)子-定子混合器、靜態(tài)混合器、高壓均質(zhì)機(jī)等)將有機(jī)內(nèi)相與水性外相混合，以形成均勻乳液。所述步驟(3a)和(3b)中溶劑蒸發(fā)可以應(yīng)用下述方法：(A)通過加熱、減壓(或聯(lián)合加熱)和減壓蒸去有機(jī)溶劑；(B)氣流鼓吹液體表面，并控制液相與氣相的接觸面積、乳液攪拌和循環(huán)的速率(如JP-A-9-221418)加速有機(jī)溶劑的蒸發(fā)，所述氣流優(yōu)選氮?dú)猓?C)用空心纖維薄膜快速蒸去有機(jī)溶劑(如W00183594)，空心纖維薄膜優(yōu)選是例如硅橡膠全蒸發(fā)薄膜(特別是由聚二甲基硅氧烷制備的全蒸發(fā)薄膜)。所述步驟(3a)和(3b)中所獲得的微球通過離心、過篩或過濾的方式予以分離。所述步驟(3a)和(3b)中干燥微球的方法沒有特別限定，例如可舉出加熱、減壓干燥、冷凍干燥、真空干燥和它們的組合。本發(fā)明的微?；蛭⑶蚩梢园獯罅康幕钚猿煞?，劑量可依據(jù)活性成分的類型與含量、劑型、釋放持續(xù)時間、給藥受試者、給藥途徑、給藥目的、靶標(biāo)疾病及癥狀等而適當(dāng)?shù)剡x擇。然而，只要活性成分可于活體內(nèi)維持在藥物有效濃度達(dá)預(yù)期的持續(xù)時間，則該劑量可認(rèn)為是令人滿意的。當(dāng)微球以懸浮劑形式給藥時，其可與適當(dāng)?shù)姆稚⒔橘|(zhì)制成混懸液制劑形式。所述分散介質(zhì)包括非離子表面活性劑(或穩(wěn)定劑)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纖維素增稠劑、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、糊精、淀粉?；蚩蛇x擇的，還可以與其他賦形劑如等滲劑(如氯化鈉、甘露醇、甘油、山梨醇、乳糖、木糖醇、麥芽糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖等)、pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、醋酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸或這些酸的鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等結(jié)合，制成水性溶液后通過冷凍干燥法、減壓干燥法、噴霧干燥等方法固化，使用前再將固化物溶解于注射用蒸餾水中獲得分散微球的分散介質(zhì)。此外，緩釋注射劑也可通過下述方法獲得：將微?；蛭⑶蚍稚⒂谥参镉?諸如芝麻油及玉米油)或添加有磷脂(諸如卵磷脂)的植物油中，或者分散于中鏈甘油三酯中，以獲得油性混懸液。本發(fā)明獲得的微球可用于顆粒劑形式、懸浮劑形式、埋植劑形式、注射劑形式、粘附劑形式等等，并可以口服或非胃腸道給藥(肌內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)皮給藥、粘膜給藥(頰內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)等))。本發(fā)明的利培酮緩釋組合物足夠穩(wěn)定，可以持續(xù)釋放數(shù)周以上，諸如長達(dá)約2周、諸如長達(dá)約4周、諸如長達(dá)約8周、諸如長達(dá)約12周，或更長時間，可根據(jù)具體治療需求進(jìn)行調(diào)節(jié)。具體實(shí)施方式為更好的說明本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。以下實(shí)施例中，微球載藥率的計(jì)算方法為：載藥率＝微球中藥物質(zhì)量/微球質(zhì)量×100％；藥物包封率的計(jì)算方法為：包封率＝微球中藥物實(shí)際質(zhì)量/藥物投料質(zhì)量×100％。實(shí)施例1本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮25％，水難溶性聚合物：PLA74.9％，釋放調(diào)節(jié)劑：硬脂酸和PEG6000的混合物0.1％。其中，所述PLA的重均分子量為20kDa，粘度為0.25dL/g，且所述PLA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG6000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為70％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為10％，然后加入利培酮和釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將PVA和磷酸鉀溶于水中，形成外水相，所述PVA在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為0.1％，所述磷酸鉀在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為0.01％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的60倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為22～95μm，經(jīng)測定其載藥率為22.80％，利培酮包封率為91.20％。實(shí)施例2本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮30％，水難溶性聚合物：PLA69.5％，釋放調(diào)節(jié)劑：山俞酸和PEG4000的混合物0.5％。其中，所述PLA的重均分子量為25kDa，粘度為0.30dL/g，且所述PLA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG4000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為60％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于氯仿中，所述水難溶性聚合物與氯仿的質(zhì)量百分比為9.5％，然后加入利培酮和釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將聚山梨酸酯和磷酸鈉溶于水中，形成外水相，所述羥丙甲纖維素在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為0.5％，所述磷酸鈉在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為0.05％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的65倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30～103μm，經(jīng)測定其載藥率為27.44％，利培酮包封率為91.8％。實(shí)施例3本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮35％，水難溶性聚合物：PLA64.2％，釋放調(diào)節(jié)劑：山俞酸和PEG4000的混合物0.8％。其中，所述PLA的重均分子量為25kDa，粘度為0.31dL/g，且所述PLA具有羧基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG4000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為50％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與四氯乙烯的質(zhì)量百分比為9％，然后加入利培酮和釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將白蛋白溶于水中，形成外水相，所述白蛋白在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為1％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的70倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為29～96μm，經(jīng)測定其載藥率為32.38％，利培酮包封率為92.5％。實(shí)施例4本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮35％，水難溶性聚合物：PLGA64％，釋放調(diào)節(jié)劑：硬脂酸和PEG1500的混合物1％。其中，所述PLGA中，丙交酯和乙交酯的摩爾比為95:5，所述PLGA的重均分子量為30kDa，粘度為0.36dL/g，且所述PLA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG1500在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為40％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為9％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將羥丙甲纖維素溶于水中，形成外水相，所述聚山梨酸酯在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為2％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的75倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30～105μm，經(jīng)測定其載藥率為31.95％，利培酮包封率為91.29％。實(shí)施例5本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮35％，水難溶性聚合物：PLGA63％，釋放調(diào)節(jié)劑：硬脂酸和PEG3000的混合物2％。其中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩爾比為85:15，所述PLGA的重均分子量為30kDa，粘度為0.38dL/g，且所述PLA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG3000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為30％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于體積比為9:1的二氯甲烷/乙酸乙酯中，所述水難溶性聚合物與溶劑的質(zhì)量百分比為8.5％，然后加入利培酮，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將釋放調(diào)節(jié)劑、苯扎氯銨溶于水中，形成外水相，所述苯扎氯銨在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為3％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的80倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為32～116μm，經(jīng)測定其載藥率為32.43％，利培酮包封率為92.66％。實(shí)施例6本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮40％，水難溶性聚合物：PLA57％，釋放調(diào)節(jié)劑：木質(zhì)素酸和PEG2000的混合物3％。其中，所述PLA中為具有羧基端PLA和具有酯基端PLA的混合物，且其中具有羧基端PLA和具有酯基端PLA的質(zhì)量比為1:1，所述具有羧基端PLA和具有酯基端PLA的重均分子量均為35kDa，粘度均為0.40dL/g；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG2000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為45％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二甲苯的質(zhì)量百分比為8％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將月桂酸鉀溶于水中，形成外水相，所述月桂酸鉀在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為4％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的85倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30～121μm，經(jīng)測定其載藥率為37.30％，利培酮包封率為93.25％。實(shí)施例7本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮40％，水難溶性聚合物：PLGA56％，釋放調(diào)節(jié)劑：花生酸和聚乙烯吡咯烷酮的混合物4％。其中，所述PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15，所述PLGA的重均分子量為40kDa，粘度為0.42dL/g，且所述PLGA具有羧基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，聚乙烯吡咯烷酮在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為55％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于氯仿中，所述水難溶性聚合物與氯仿的質(zhì)量百分比為7.5％，然后加入利培酮，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將釋放調(diào)節(jié)劑、泊洛沙姆溶于水中，形成外水相，所述泊洛沙姆在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為5％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的90倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為27～104μm，經(jīng)測定其載藥率為38.1％，利培酮包封率為95.25％。實(shí)施例8本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮40％，水難溶性聚合物：PLGA55％，釋放調(diào)節(jié)劑：硬脂酸和PEG1200的混合物5％。其中，所述PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25，所述PLGA的重均分子量為50kDa，粘度為0.49dL/g，且所述PLGA具有羧基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG1200在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為65％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于體積比為8:2的二氯甲烷/苯甲醇中，所述水難溶性聚合物與溶劑的質(zhì)量百分比為7％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將PVP溶于水中，形成外水相，所述PVP在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為6％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的100倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28～107μm，經(jīng)測定其載藥率為36.55％，利培酮包封率為91.38％。實(shí)施例9本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮45％，水難溶性聚合物：PLGA49％，釋放調(diào)節(jié)劑：山俞酸和PEG1000的混合物6％。其中，所述PLGA為具有羧基端的PLGA和具有酯基端的PLGA的混合物，且具有羧基端的PLGA和具有酯基端的PLGA的質(zhì)量比為2:1；所述具有羧基端的PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15，重均分子量為60kDa，粘度為0.54dL/g；所述具有酯基端的PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15，重均分子量為45kDa，粘度為0.45dL/g；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG1000在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為75％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為6％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將淀粉和乙酸鉀溶于水中，形成外水相，所述淀粉在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為7％，所述乙酸鉀在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為4％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的105倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為19～95μm，經(jīng)測定其載藥率為41.17％，利培酮包封率為91.49％。實(shí)施例10本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮50％，水難溶性聚合物：PLGA41％，釋放調(diào)節(jié)劑：棕櫚酸和PEG900的混合物7％，賦形劑：緩沖劑棕櫚酸鋅1.95％、抗氧化劑棕櫚酸抗壞血酸酯0.05％。其中，所述PLGA中丙交酯與乙交酯的摩爾比為80:20，所述PLGA的重均分子量為70kDa，粘度為0.58dL/g，且所述PLGA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG900在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為80％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與氯仿的質(zhì)量百分比為5％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑和賦形劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將殼聚糖溶于水中，形成外水相，所述殼聚糖在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為8％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的95倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為24～95μm，經(jīng)測定其載藥率為46.15％，利培酮包封率為92.3％。實(shí)施例11本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮55％，水難溶性聚合物：PLGA36％，釋放調(diào)節(jié)劑：肉豆蔻酸和PEG800的混合物8％，賦形劑：緩沖劑硝酸鋅1％。其中，所述PLGA為PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為70:30、重均分子量為65kDa、粘度為0.56dL/g，具有羧基端)和PLGA(丙交酯與乙交酯的摩爾比為85:15、重均分子量為80kDa、粘度為0.65dL/g，具有羧基端)的混合物；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG800在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為90％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與二氯甲烷的質(zhì)量百分比為4％，然后加入利培酮、釋放調(diào)節(jié)劑和賦形劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將明膠溶于MES溶液中，形成外水相，所述明膠在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為9％，所述MES在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為2.5％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的80倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為30～114μm，經(jīng)測定其載藥率為49.62％，利培酮包封率為90.21％。實(shí)施例12本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮60％，水難溶性聚合物：PLGA30％，釋放調(diào)節(jié)劑：月桂酸和PEG600的混合物10％。其中，所述PLGA中，丙交酯和乙交酯的摩爾比為65:35，所述PLGA的重均分子量為90kDa，粘度為0.7dL/g，且所述PLA具有羧基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG600在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為95％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于三氯乙烷中，所述水難溶性聚合物與三氯乙烷的質(zhì)量百分比為3.5％，然后加入利培酮和釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將聚乙烯醇溶于水中，形成外水相，所述聚乙烯醇在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為10％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的100倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為35～128μm，經(jīng)測定其載藥率為53.85％，利培酮包封率為89.75％。實(shí)施例13本發(fā)明利培酮緩釋組合物的一種實(shí)施例，本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包含以下質(zhì)量百分含量的組分：利培酮35％，水難溶性聚合物：PLGA61％，釋放調(diào)節(jié)劑：山俞酸和PEG400的混合物4％。其中，所述PLGA中，丙交酯和乙交酯的摩爾比為75:25，所述PLGA的重均分子量為100kDa，粘度為0.80dL/g，且所述PLA具有酯基端；所述釋放調(diào)節(jié)劑中，PEG400在所述釋放調(diào)節(jié)劑中的質(zhì)量百分含量為70％。本實(shí)施例所述利培酮緩釋組合物采用以下制備方法制備而成：(1)將水難溶性聚合物溶于二氯甲烷中，所述水難溶性聚合物與乙酸丁酯的質(zhì)量百分比為3％，然后加入利培酮和釋放調(diào)節(jié)劑，溶解均勻，形成內(nèi)油相；(2)將乙基纖維素溶于水中，形成外水相，所述乙基纖維素在所述外水相中的質(zhì)量百分含量為4％；(3)將步驟(1)得到的內(nèi)油相加入到步驟(2)所得外水相中，所述外水相的體積是所述內(nèi)油相的105倍，乳化制成乳液，然后將此溶液在500rpm下機(jī)械攪拌6個小時將微球固化，離心收集微球，并用超純水洗滌微球5次，冷凍干燥，得利培酮緩釋微球。本實(shí)施例中所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為20～88μm，經(jīng)測定其載藥率為32.53％，利培酮包封率為92.94％。實(shí)施例14本發(fā)明水難溶性藥物緩釋組合物的體外釋放度測定分別采用實(shí)施例1～13制備得到的水難溶性藥物緩釋微球作為試驗(yàn)組1～13，采用以下四個對比例作為對照組：對比例1，制備方法同專利CN1137756中實(shí)施例1，其中投料：利培酮35％、PLGA(75/25，100kDa，0.80dL/g，酯基端)65％。所得利培酮緩釋微球外形圓整，粒徑為30-127μm，經(jīng)測定其載藥率為31.15％，利培酮包封率為89.00％。對比例2，制備方法同本發(fā)明實(shí)施例5，其中投料：不含釋放調(diào)節(jié)劑，利培酮35％、水難溶性聚合物65％。所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為28-86μm，經(jīng)測定其載藥率為31.53％，利培酮包封率為90.08％。對比例3，制備方法同本發(fā)明實(shí)施例6，其中投料：不含釋放調(diào)節(jié)劑，利培酮40％、水難溶性聚合物60％。所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為23-91μm，經(jīng)測定其載藥率為36.09％，利培酮包封率為90.23％。對比例4，制備方法同本發(fā)明實(shí)施例7，其中投料：不含釋放調(diào)節(jié)劑，利培酮40％、水難溶性聚合物60％。所得利培酮緩釋微球外形圓整、表面光滑，粒徑為22-93μm，經(jīng)測定其載藥率為36.84％，利培酮包封率為92.10％。測試方法：精密稱取實(shí)施例1-13及對比例1-4制備的微球各20mg置200mL離心管中，加pH7.4PBS(含0.05％吐溫80，0.05％疊氮化鈉)50mL，置于37℃、150rpm恒溫水浴振蕩器中，在預(yù)設(shè)時間點(diǎn)取出1mL釋放液，補(bǔ)充等量新鮮介質(zhì)后置于恒溫水浴振蕩器中繼續(xù)釋放度試驗(yàn)。取出液采用高效液相色譜法(HPLC)檢測藥物釋放量，結(jié)果如表1和表2所示。表1緩釋微球的體外釋放數(shù)據(jù)時間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例80.04000.170.190000.120.50.340.320.390.560.260.120.500.4310.860.440.951.310.580.631.301.4221.230.973.882.731.691.153.703.57712.8910.1116.4215.8411.896.7319.7920.331425.4522.0534.3237.0528.7218.6339.0445.252143.6139.9849.5555.6545.6230.3057.3372.422865.2057.8768.6377.7264.2645.8970.4297.483590.3883.8787.2490.1478.1661.3484.5699.414298.8695.5397.3399.0090.5074.1194.24100.0049100.0099.05100.20100.15100.0087.15100.00100.0056100.00100.00100.00100.00100.0096.30100.0063100.00100.0070100.00表2緩釋微球的體外釋放數(shù)據(jù)從表1和表2可以看出，本發(fā)明的緩釋微球沒有突釋效應(yīng)，首日釋放率不超過2％，而且能在4-12周內(nèi)以接近零級趨勢釋放，具有明顯的緩釋效果，而且沒有出現(xiàn)突釋或者前期釋放緩慢后期釋放加劇的現(xiàn)象，說明這些微球表層和芯部的聚合物的降解速率沒有出現(xiàn)可見的差別，說明了其中的釋放調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生空隙使得微球內(nèi)部降解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物及時傳送至外部，避免或大大減少出現(xiàn)芯部聚合物自催化降解速度加快的現(xiàn)象，有效的克服了PLA或PLGA體降解效應(yīng)的弊端。從表1和表2中實(shí)施例與對比例的對比可以看出，本發(fā)明的微球相對對比例明顯縮短了延遲釋放期，而且沒有突釋現(xiàn)象，說明本發(fā)明通過加入釋放調(diào)節(jié)劑能夠明顯的改善緩釋微球的釋放行為，大大縮短微球的釋放遲滯期，使病人避免或減少注射服藥后口服普通制劑，顯著增加給藥依從性和便利性。實(shí)施例15本發(fā)明水難溶性藥物緩釋微球的穩(wěn)定性效果試驗(yàn)。根據(jù)中國藥典(2015版四部)9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，需要在冰箱(4-8℃)保存的對溫度敏感的藥物的加速試驗(yàn)，在25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時間為6個月。將實(shí)施例1～13和對比例1～4的微球置于25℃±2℃、相對濕度60％±10％的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中考察加速穩(wěn)定性，分別于第30天、第90天和第180天取樣(n＝3)測釋放行為，釋放行為測定方法同實(shí)施例14。結(jié)果如表3～8所示。實(shí)施例1～13和對比例1～4的微球第0天的釋放行為見表1和表2。表3第30天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例80.04000.130.16000.020.150.50.340.330.370.550.290.250.450.4110.860.460.901.330.650.821.391.421.230.963.902.801.671.443.693.59712.899.9616.415.8611.957.5820.3220.361425.4522.1534.437.1028.8519.3239.5545.002143.6140.0049.6855.8746.3431.8561.3971.562865.2057.8268.7977.6465.5446.1874.8096.583590.3883.9487.6990.2079.2962.4288.21100.004298.8695.5697.798.8791.2076.7595.90100.0049100.0099.21100.00100.00100.0087.43100.3056100.00100.00100.00100.00100.0096.55100.0063100.00100.0070100.00表4第30天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)表5第90天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例80.04000.210.240.020.010.070.20.50.330.380.460.600.360.370.640.4910.880.50.991.400.721.041.551.5521.251.033.942.831.841.783.933.66712.8910.8616.8716.4213.058.3322.1821.201425.4423.5435.0038.3430.1220.2542.7646.802143.6541.4750.0156.6348.7333.7863.0073.682865.2859.3069.3878.8967.1048.5577.3198.433590.3584.8888.3392.6681.5664.7990.32100.004298.8096.9598.83100.0093.4978.4097.20100.0049100.00100.00100.00100.00100.0089.45100.0056100.00100.00100.000100.0098.70100.0063100.0070100.00表6第90天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)表7第180天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)時間/天實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例80.0400.090.290.370.130.050.130.280.50.380.450.550.710.580.640.860.5910.940.641.121.520.931.462.121.7621.301.214.062.972.062.134.913.80713.1012.2017.8017.1114.9610.2525.3021.741425.6925.0636.0539.0832.5222.847.1047.772144.6043.1351.7558.0550.3836.3466.6575.222866.2160.7771.0079.6569.3351.7583.4399.403591.5986.3289.9894.3884.0267.5096.09100.4242100.0098.46100.00100.0096.6282.40100.00100.0049100.00100.00100.00100.00100.0094.31100.0056100.00100.00100.0063100.00表8第180天加速穩(wěn)定性樣品的體外釋放數(shù)據(jù)對比表3～8可以看出，本發(fā)明所得微球在加速穩(wěn)定性測定環(huán)境下，釋放行為沒有明顯的改變，而對比例的樣品隨著放置時間增加，其釋放行為發(fā)生了明顯的變化，具體體現(xiàn)為釋放遲滯期縮短、首釋放時間提前，由14-21天開始釋放提前至2-14天開始釋放。如果按照市售產(chǎn)品(恒德)的給藥方法，由于藥物提前釋放，疊加口服給藥的劑量，會導(dǎo)致病人血液中的血液濃度增加。對于利培酮等水難溶性藥物這類抗精神病藥，血液濃度增加將會導(dǎo)致產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副反應(yīng)，對病人的治療、生活和工作造成不可忽視的影響。實(shí)施例16本發(fā)明水難溶性藥物緩釋組合物的動物試驗(yàn)取重量在2.0kg-3.0kg的新西蘭大耳白兔，每6只一組(隨機(jī)分組)，雌雄各半，每組分別肌肉注射含有實(shí)施例1～13和對比例1～4制備的微球的1.2ml含0.5％CMC-Na的生理鹽水溶液的混懸液，每劑量的混懸液中的緩釋微球的水難溶性藥物含量為18mg，分別于第0.04d，0.25d，0.5d，1d，3d，7d，14d，21d，28d，35d，42d，49d，56d，63d，77d，84d，91d和98d，于兔耳緣靜脈取血5mL。所有采集的血樣均于8000rpm離心10min后取上清液-70℃凍存，然后采用本領(lǐng)域已知方法檢測上述所有血樣中水難溶性藥物的血藥濃度，取平均值。結(jié)果見表9和表10。表9血藥濃度結(jié)果(ng/ml)表10血藥濃度結(jié)果(ng/ml)由表9和表10可看見，本發(fā)明的利培酮微球顯示出良好的緩釋效果，給藥后很快增加血藥濃度，而對比例需要差不多2-4周的時間才能達(dá)到5ng/mL以上，與體外釋放行為具有相似。本發(fā)明水難溶性緩釋微球的血藥濃度在5-30ng/mL范圍內(nèi)能夠持續(xù)達(dá)約20-60天；而對比例持續(xù)約20-28天。說明了本發(fā)明的利培酮微球具有更好的作用效果，能在較長的時間內(nèi)保持一定的血藥濃度，可延長給藥給藥周期，減輕副作用，提高病患依從性。最后所應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3