本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸及其制備方法。

背景技術(shù)：

Tivozanib，又名AV-951，化學(xué)名為N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-異惡唑基)脲。

結(jié)構(gòu)式：

Tivozanib是一種抗腫瘤靶向治療藥物，為多靶點(diǎn)抗血管生成抑制劑抗癌新藥，主要用于治療腎癌，在晚期腎癌的一線治療中顯示較好的療效，其作用的主要靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子VEGFR1、2、3，通過抑制這三種血管內(nèi)皮生長因子受體，從而發(fā)揮治療腎臟細(xì)胞腫瘤患者的作用，患者服用Tivozanib后平均存活時(shí)間為11.8個(gè)月且沒有發(fā)生惡化，對(duì)于手術(shù)摘除部分腎臟的晚期腎癌患者，療效可達(dá)到近14.8個(gè)月。并且最新消息宣布，2012年美國AVEO制藥公司的Ⅲ期臨床通過獨(dú)立的審核委員會(huì)分析試驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)無論患者之前是否接受過系統(tǒng)的抗腫瘤治療，替沃扎尼治療組的平均無疾病進(jìn)展存活期都顯著優(yōu)于索拉非尼對(duì)照組。因此，被EMA認(rèn)定為治療腎細(xì)胞癌的罕見病藥物，據(jù)預(yù)測，該藥上市后必將成為重磅炸彈藥物。該藥物上市后將會(huì)產(chǎn)生具有巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前該抗癌新藥尚沒有可口服的緩釋微丸制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸，其具有緩釋效果更好、易吞服等特點(diǎn)。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸，由以下重量份數(shù)的各原料組成：Tivozanib藥物2～60份，粘合劑1～25份，緩釋材料1～45份，稀釋劑10～90份，致孔劑0.5～10份，增塑劑0.5～10份，抗粘劑0.5～30份。

具體的，所述粘合劑為羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素和聚維酮中的一種或多種。

具體的，所述緩釋材料為乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述丙烯酸樹脂為Eudragit RS100、Eudragit RS30D、Eudragit RS PO、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL100、Eudragit NE 30D、Eudragit L30D-55中的一種或多種。

具體的，所述稀釋劑為微晶纖維素、蔗糖粉、乳糖、甘露醇、可壓性淀粉、糊精和無機(jī)鈣鹽中的一種或多種。其中，所述無機(jī)鈣鹽為硫酸鈣、磷酸氫鈣和藥用碳酸鈣中的一種或多種。

具體的，所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇4000和聚維酮中的一種或多種，所述抗粘劑為滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、單硬脂酸甘油酯、二氧化硅和二氧化鈦中的一種或多種。

具體的，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油、甘油和丙二醇中的一種或多種。

具體的，所述緩釋微丸的粒徑≦2.5mm。

本發(fā)明還提供一種上述的抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸的制備方法，其包括如下步驟，首先，將抗癌新藥Tivozanib和緩釋劑混勻后加入粘合劑制成丸芯，然后，再用緩釋材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑的混合料對(duì)所述丸芯進(jìn)行包衣，包衣完成后即得所述緩釋微丸。

具體的，在上述制備方法中，所述丸芯的制備及對(duì)丸芯的包衣均通過包衣鍋滾制法、離心-流化法、擠條-拋圓法、流化床噴涂法和旋流流化床噴涂法中的任一種方法來實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明的有益效果是：提供了抗癌新藥Tivozanib的口服緩釋微丸及其制備方法，稀釋劑、粘合劑、緩釋材料及其它賦形劑與Tivozanib按一定比例混合可有效調(diào)節(jié)藥物釋放速率，使Tivozanib能夠在體內(nèi)緩慢釋放出來，血藥濃度更加平穩(wěn)，有效提高了臨床有效性和安全性，患者可口服該抗癌新藥，且其在接近人體胃酸的酸性溶液中能夠平緩穩(wěn)定釋放，便于醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況，按時(shí)按量給藥；本發(fā)明提供的抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸的成品為粒徑較小的丸狀，便于人們吞服。本發(fā)明提供的抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸的制備方法操作簡單，工藝成熟，生產(chǎn)成本低，效率高，適合于規(guī)?；a(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的緩釋微丸的在各溶液中的累積釋放曲線；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例2制備的緩釋微丸的在各溶液中的累積釋放曲線；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例3制備的緩釋微丸的在各溶液中的累積釋放曲線；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例4制備的緩釋微丸的在各溶液中的累積釋放曲線。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖及具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分為：Tivozanib 2g，微晶纖維素10g，乳糖5g，羥丙基甲基纖維素1g；包衣成分為：Eudragit RS100 1g，PEG4000 0.5g，檸檬酸三乙酯0.5g，滑石粉0.3g，二氧化鈦0.2g。

制備方法：取Tivozanib與微晶纖維素、乳糖混合后過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，制成微丸，以包衣成分對(duì)微丸進(jìn)行包衣。取制得的Tivozanib緩釋微丸，測定直徑≤2.5mm。取制得的Tivozanib緩釋微丸，分別測定在水、0.1M鹽酸溶液、pH5.6碳酸鹽緩沖液、pH7.2磷酸鹽緩沖液中釋放曲線，結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示制得Tivozanib緩釋微丸在以上釋放介質(zhì)中均能緩慢釋放。

實(shí)施例2

一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分為：Tivozanib 20g，微晶纖維素30g，甘露醇5g，乙基纖維素8g；包衣成分為：聚乙烯吡咯烷酮5g，Eudragit RL100 3g，PEG4000 0.1g，鄰苯二甲酸二甲酯0.5g，滑石粉5g。

制備方法：取Tivozanib與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合后過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以乙基纖維素溶液為粘合劑，制成微丸，以包衣成分對(duì)微丸進(jìn)行包衣。取制得的Tivozanib緩釋微丸，測定直徑≤2.5mm。取制得的Tivozanib緩釋微丸，分別測定在水、0.1M鹽酸溶液、pH5.6碳酸鹽緩沖液、pH7.2磷酸鹽緩沖液中釋放曲線，結(jié)果見圖2。結(jié)果顯示制得Tivozanib緩釋微丸在以上釋放介質(zhì)中均能緩慢釋放。

實(shí)施例3

一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分為：Tivozanib 45g，蔗糖粉60g，可壓性淀粉30g、藥用碳酸鈣10g、甲基纖維素6g；包衣成分為：Eudragit NE 30D 25g，PEG4000 3g.檸檬酸三乙酯3g，滑石粉10g，十二烷基硫酸鈉20g。

制備方法：取Tivozanib與羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、可壓性淀粉混合后過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以甲基纖維素溶液為粘合劑，制成微丸，以包衣成分對(duì)微丸進(jìn)行包衣。取制得的Tivozanib緩釋微丸，測定直徑≤2.5mm。取制得的Tivozanib緩釋微丸，分別測定在水、0.1M鹽酸溶液、pH5.6碳酸鹽緩沖液、pH7.2磷酸鹽緩沖液中釋放曲線，結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示制得Tivozanib緩釋微丸在以上釋放介質(zhì)中均能緩慢釋放。

實(shí)施例4

一種抗癌新藥Tivozanib口服緩釋微丸：

包括丸芯和丸芯外的包衣，其中丸芯成分為：Tivozanib 60g，微晶纖維素90g，羥丙基甲基纖維素15g，聚維酮10g；包衣成分為：Eudragit L30D-5520g，Eudragit NE 30D 25g，PEG400010g.鄰苯二甲酸二乙酯2g，單硬脂酸甘油酯8g，十二烷基硫酸鈉30g。

制備方法：取Tivozanib與羥丙甲基纖維素、微晶纖維素混合后過100目篩，混合均勻，在離心式包衣制粒機(jī)中，以聚維酮溶液為粘合劑，制成微丸，以包衣成分對(duì)微丸進(jìn)行包衣。取制得的Tivozanib緩釋微丸，測定直徑≤2.5mm。取制得的Tivozanib緩釋微丸，分別測定在水、0.1M鹽酸溶液、pH5.6碳酸鹽緩沖液、pH7.2磷酸鹽緩沖液中釋放曲線，結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示制得Tivozanib緩釋微丸在以上釋放介質(zhì)中均能緩慢釋放。

從圖1至圖4得到的藥物累積釋放曲線可知，本發(fā)明各實(shí)施例制得的緩釋微丸在0.1mol/L的鹽酸溶液中、微酸性溶液、微堿性溶液及中性的水溶液中均有良好的緩釋效果。其中0.1mol/L的鹽酸溶液與正常人的胃酸成分近似，0-12h區(qū)間內(nèi)各點(diǎn)的連線可擬合為一條斜向上的直線，即藥物緩釋的速度比較平穩(wěn)，12-25h藥物釋放更慢，可見緩釋效果較好，血藥濃度可保證較為平穩(wěn)，降低了藥物的副作用，同時(shí)可適當(dāng)減少服藥次數(shù)。在除鹽酸溶液外的其他溶液中，藥物緩釋效果也能保證，故本發(fā)明提供的緩釋微丸在不僅在胃中能夠得到釋放，在腸道中的復(fù)雜環(huán)境中也能有效釋放。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。