技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及膠黏劑及藥物貼片，具體來說是涉及一種藥用膠黏劑及以此制備而成的酮洛芬貼片，用以治療腰腿痛、肌肉痛，關(guān)節(jié)疼痛等。
背景技術(shù)：
：將酮洛芬或其溶液與含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯類嵌段共聚物類的膠黏劑混合均勻后附著在背襯布上，并在膠藥層的另一面覆蓋離型紙或離型膜后制備成具有消炎鎮(zhèn)痛作用的外用透皮貼劑是已知的。但是在現(xiàn)有的專利文獻(xiàn)等資料中，有含有或不含有L-薄荷醇的酮洛芬貼片，相關(guān)專利文獻(xiàn)中均分別闡述了含有或不含有L-薄荷醇的優(yōu)缺點(diǎn)，其優(yōu)點(diǎn)是可以保持藥物持續(xù)通過人體并保持所需藥物血液濃度，其缺點(diǎn)是氣味難聞，同時(shí)L-薄荷醇容易揮發(fā)而致使在產(chǎn)品上市后長期保存的過程中薄荷醇含量變化較大，對(duì)藥物的促透效果會(huì)產(chǎn)生非常大的影響，進(jìn)而影響到藥物質(zhì)量和療效，同時(shí)L-薄荷醇容易與酮洛芬發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成新化合物，進(jìn)而影響到貼劑中酮洛芬的含量、藥品質(zhì)量及用藥有效性。而在不含有薄荷醇的酮洛芬相關(guān)專利、文獻(xiàn)等資料中顯示，為了在不用L-薄荷醇時(shí)，起到藥物透皮量達(dá)標(biāo)而起到同樣治療效果，是以液體石蠟、橄欖油、大豆油、蓖麻油等作為酮洛芬的溶解劑將酮洛芬完全溶解后加入含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的一類膠黏劑中制備成透皮貼片或在此類膠黏劑中以完全溶解的分子狀態(tài)存在，但是按照其專利資料中所述的內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)，經(jīng)過我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在酮洛芬透皮貼劑專利中所包含的有效用量下，在超聲、攪拌、加長溶解時(shí)間、大量增加以上所述油類用量（說明：在增加油類用量時(shí)添加至膠黏劑的內(nèi)聚力完全被破壞的情況下）等條件下酮洛芬均不能在上述油類溶劑中完全溶解，在將以上油類物質(zhì)加熱至酮洛芬的熔點(diǎn)以上時(shí)酮洛芬完全熔解，而當(dāng)溫度低于酮洛芬的熔點(diǎn)時(shí)，酮洛芬在上述油中均析出，但是，當(dāng)長期處于上述高溫狀態(tài)時(shí)，上述油類破壞會(huì)揮發(fā)較嚴(yán)重，并不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。如果在低于酮洛芬熔點(diǎn)的條件下制備前述專利資料中的油類為溶解劑的酮洛芬貼片，則酮洛芬必定是以分散的形式而非完全溶解的分子狀態(tài)存在于貼片中，這對(duì)藥物含量均勻度、釋放性能、經(jīng)人體皮膚的透過率、貼片的有效性具有非常大的影響。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于上述現(xiàn)有的問題，本發(fā)明在于提供一種含有酮洛芬的貼片，其不含有L-薄荷醇，同時(shí)選用能夠完全溶解酮洛芬的溶劑制備成酮洛芬真溶液與含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的膠黏劑混合均勻附著在背襯布上制備成酮洛芬透皮貼片，其酮洛芬的釋放性能、透皮性能均能達(dá)到規(guī)定范圍，能夠長期穩(wěn)定地發(fā)揮藥物的消炎鎮(zhèn)痛效果，藥物的穩(wěn)定性優(yōu)，沒有難聞的氣味散發(fā)，貼附性能優(yōu)，無過敏、無刺激，剝離時(shí)無疼痛感，可重復(fù)粘貼，將汗水滯留癥降到了足夠低的水平，大大降低了皮膚對(duì)酮洛芬的光敏性。同時(shí)采用用以制備透皮貼劑的一種新型制備工藝方法，能夠在溫度相對(duì)較低、藥物受熱時(shí)間極短（約為10s-60s之間）的條件下制備而成，低溫度、短時(shí)間內(nèi)最大程度的保護(hù)了藥物有效成分，避免了高溫對(duì)藥物的破壞。本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種以“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或/和苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物”為骨架材料的膠黏劑作為基質(zhì)材料，用以制備含藥的外用透皮貼劑并選擇酮洛芬為模型藥制備了酮洛芬貼片。本發(fā)明人為了達(dá)到上述制備酮洛芬貼片的目的進(jìn)行了非常深入的系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)在不使用L-薄荷醇的酮洛芬透皮貼片藥物系統(tǒng)中，如果按照相關(guān)專利文獻(xiàn)中所述的選用相關(guān)油類增塑劑，特別是液體石蠟、橄欖油、大豆油、氫化大豆油、環(huán)氧大豆油、蓖麻油等油類，以上油類的用量在滿足酮洛芬透皮貼片用膠黏劑具有可使用的內(nèi)聚力要求下，即可在以上酮洛芬貼片中的上述油類的最大用量中溶解酮洛芬，發(fā)現(xiàn)在上述各種油中，酮洛芬只能處于分散狀態(tài)而不是完全溶解狀態(tài)，這對(duì)藥物的釋放性能、透皮性能、含量均勻度有很大影響。本發(fā)明人通過大量的研究實(shí)驗(yàn)，選擇了一種與“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯”為骨架材料的基質(zhì)膠黏劑具有良好相容性并且能夠完全溶解酮洛芬的溶劑解決了上述酮洛芬在膠黏劑中的溶解問題，并且達(dá)到了酮洛芬貼片具有優(yōu)異的釋放與透皮性能的目的，同時(shí)也解決了含有L-薄荷醇的酮洛芬貼片氣味難聞的問題，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種酮洛芬透皮貼片，該貼片主要由具有粘接性能的壓敏性膠粘劑、酮洛芬及用以溶解酮洛芬的溶劑、用以膠黏劑附著的背襯布、離型紙組成。其中上述具有壓敏性的膠黏劑以“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”和/或“苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物”的彈性體為骨架材料、增粘劑、粘結(jié)性高分子組合物、與上述各組分具有良好相容性的油作為軟化劑組成，上述用以溶解酮洛芬的溶劑包括丁二醇、丙二醇、乙醇、乙酸乙酯、月桂氮卓酮（低分子量聚異丁烯）等。上述背襯布包括聚酯類（例如PU類）、聚乙烯類、聚丙烯類中至少一種制成的具有經(jīng)向或經(jīng)緯雙向的彈性制造布或者非彈性的制造布、無紡布等。上述離型膜包括PET、PE、PP、PU、離型紙等。本發(fā)明的酮洛芬透皮貼劑的特征在于以下構(gòu)成，即選取合適量的與上述“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”、增粘劑、粘結(jié)性高分子聚合物具有良好相容性的油類軟化劑，同時(shí)選擇能夠完全溶解酮洛芬并且與膠黏劑具有良好相容性的溶劑，由此可以達(dá)到所有以下效果：具有優(yōu)異的藥物釋放性能、高透皮吸收性、優(yōu)異的皮膚附著性及重復(fù)粘貼性能、有效防止汗水滯留癥、藥物穩(wěn)定性優(yōu)異、藥物含量均勻度優(yōu)異、有效減輕了剝離時(shí)的疼痛感。本發(fā)明的酮洛芬貼片中，作為骨架材料的“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”具有線型、星型、兩嵌段結(jié)構(gòu)，優(yōu)選線型結(jié)構(gòu)與兩嵌段結(jié)構(gòu)，作為制備酮洛芬藥物貼片的骨架材料，在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中添加一定量的苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物并且選擇具有合適的結(jié)合苯乙烯的量是有必要的，這對(duì)藥物的釋放性能、透皮性能、加工性能具有很大的影響，同時(shí)對(duì)皮膚的附著性、汗水滯留癥、重復(fù)粘貼性能具有明顯的改善。本發(fā)明的酮洛芬透皮貼片中，上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中結(jié)合苯乙烯的含量為12%～30%，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的數(shù)均分子量Mn在70000～250000之間，優(yōu)選數(shù)均分子量Mn在75000～200000之間，更優(yōu)選數(shù)均分子量Mn在85000～160000之間。選擇這種結(jié)構(gòu)的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有適當(dāng)?shù)膬?nèi)聚力，如果在其分子量Mn低于70000或者結(jié)合苯乙烯的含量低于12%時(shí)，骨架材料的內(nèi)聚力相對(duì)較小，制備成的貼膜容易發(fā)生滲膠、溢膠、使用殘留的問題，如果分子量高于250000且結(jié)合苯乙烯的含量大于30%時(shí)骨架材料的內(nèi)聚力相對(duì)較大，會(huì)造成貼膜貼敷性較差、藥物成分的釋放性能差、透皮性能會(huì)進(jìn)一步變差?；|(zhì)膠黏劑中苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的質(zhì)量百分含量在10%～55%之間，優(yōu)選14%～50%之間，更優(yōu)選為17%～42%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為20%～34%之間。當(dāng)質(zhì)量百分含量小于10%時(shí)基質(zhì)膠黏劑的內(nèi)聚力變得非常差，所制備成的貼膜膠層容易發(fā)生破損、爛膠、滲膠、溢膠的問題，而且載藥量很?。划?dāng)質(zhì)量百分含量大于55%時(shí)，基質(zhì)膠黏劑的內(nèi)聚力過大，加工性能變差，加工溫度過高，會(huì)對(duì)熱敏感性藥物營養(yǎng)成分造成破壞，還會(huì)影響藥物成分的釋放與透皮性能。苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物中結(jié)合苯乙烯含量在12%～30%之間，優(yōu)選結(jié)合苯乙烯含量為14%～30%，數(shù)均分子量Mn在30000～200000之間，優(yōu)選數(shù)均分子量Mn在60000～160000之間。選擇這種結(jié)構(gòu)的苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物的好處在于既能夠較好的調(diào)節(jié)骨架材料苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的加工性能、降低其軟化點(diǎn)、使其與皮膚具有很好的貼敷性能，但又不會(huì)引起破壞其內(nèi)聚力的問題，其中苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物的質(zhì)量百分含量占苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物總質(zhì)量的35%以下，優(yōu)選為30%以下，更優(yōu)選為20%以下，其質(zhì)量百分含量高于二者總含量的35%時(shí)，容易致使骨架材料的內(nèi)聚力被大幅降低，容易產(chǎn)生溢膠、背襯滲膠、皮膚殘留、載藥量降低等問題。本發(fā)明中酮洛芬透皮貼劑，特征在于其中的藥物載體膠黏劑所選用的軟化劑包括分子量在100～1000之間的低分子量聚異丁烯、環(huán)烷油、液體石蠟、大豆油及其衍生物如環(huán)氧大豆油和氫化大豆油、蓖麻油等礦物油或植物油中的一種或者多種，優(yōu)選與骨架材料苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物相容性較好而且在溫度為130℃～200℃之間具有良好的熱氧穩(wěn)定性的油脂類，優(yōu)選分子量在600～1000之間的低分子量聚異丁烯、液體石蠟、大豆油、環(huán)氧大豆油、氫化大豆油中的一種或者幾種，更優(yōu)選為分子量在600～1000之間的低分子量聚異丁烯和液體石蠟中的一種或者兩種。軟化劑在藥物載體膠黏劑中的質(zhì)量百分含量在12%～55%之間，優(yōu)選為17%～45%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為20%～32%之間，經(jīng)我們實(shí)驗(yàn)研究，當(dāng)軟化劑的質(zhì)量百分含量在這之間時(shí)，藥物載體膠黏劑具有較好的內(nèi)聚力，對(duì)骨架材料苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯和苯乙烯-異戊二烯具有很好的溶解效果，同時(shí)所制備的膠黏劑具有較低的軟化點(diǎn)，在較低的溫度下即具有較好的加工性能，低的軟化點(diǎn)和較好的加工性能在產(chǎn)品的加工過程中對(duì)藥物成分具有保護(hù)作用，特別是對(duì)于熱氧不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物成分，可以大大降低其由于高溫而被氧化或分解的程度或者降低易揮發(fā)性藥物成分的揮發(fā)，如果軟化劑的質(zhì)量百分含量少于12%則苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯的溶解效果差，溶解時(shí)間大大增加，并且會(huì)破壞骨架材料的結(jié)構(gòu)，同時(shí)制備成的藥物載體膠黏劑的軟化點(diǎn)較高，內(nèi)聚力大，加工性能差，而且高溫會(huì)破壞藥物營養(yǎng)成分，特別是熱氧不穩(wěn)定或易揮發(fā)性藥物營養(yǎng)成分，不適合添加藥物成分，同時(shí)藥物成分的釋放透皮會(huì)變差；當(dāng)軟化劑的質(zhì)量百分含量大于55%，則其內(nèi)聚力變差，膠黏劑的賦型性變差，容易出現(xiàn)滲膠、溢膠、皮膚殘留等問題。本發(fā)明中酮洛芬透皮貼劑，特征在于其中的藥物載體膠黏劑所選用的增粘劑主要包括松香樹脂及其衍生物類如松香甘油酯、氫化松香，C5石油樹脂及其衍生物，C9石油樹脂，萜烯樹脂，分子量在1000～4900之間的低分子量聚異丁烯，分子量在16000～50000之間的中分子量聚異丁烯，分子量在5萬～20萬之間的高分子量聚異丁烯，聚氨酯類，聚酰胺類，環(huán)氧樹脂類，聚丙烯酸類，硅酮類中的一宗或幾種。優(yōu)選松香樹脂及其衍生物如松香甘油酯和氫化松香，C5石油樹脂及其衍生物，分子量在1000～4900之間低分子量聚異丁烯，分子量在16000～50000之間的中分子量聚異丁烯，分子量在5萬～20萬之間的高分子量聚異丁烯，聚氨酯類，聚丙烯酸類，硅酮類中的一種或幾種。進(jìn)一步優(yōu)選為松香樹脂及其衍生物如松香甘油酯和氫化松香等、分子量在1000～4900之間低分子量聚異丁烯、分子量在16000～50000之間的中分子量聚異丁烯、分子量在5萬～20萬之間的高分子量聚異丁烯中的一種或幾種，且所添加增粘劑的質(zhì)量百分含量在10%～60%之間，優(yōu)選為15%～55%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為25%～45%之間，更優(yōu)選為32%～45%之間。如果增粘劑的含量低于膠黏劑總質(zhì)量的10%時(shí)，不能夠提供有效的粘貼性能，不能滿足作為藥物透皮貼劑的需要，當(dāng)增粘劑的含量高于60%時(shí)，其剝離力過大，剝離時(shí)皮膚有嚴(yán)重的疼痛感，嚴(yán)重破壞表皮結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)膠黏劑的內(nèi)聚力有較大破壞，影響到其載藥量，使用時(shí)貼片周圍有溢膠現(xiàn)象，皮膚表面殘留嚴(yán)重，而且會(huì)使貼片中酮洛芬的釋放量和釋放速率降低。本發(fā)明中特別選擇了不同分子量的聚異丁烯作為改變膠黏劑的粘貼性能，主要以不同分子量的聚異丁烯配合使用來達(dá)到貼片粘貼要求，這類不同分子量的聚異丁烯主要包括分子量在1000～4900之間低分子量聚異丁烯、分子量在16000～50000之間的中分子量聚異丁烯、分子量在5萬～20萬之間的高分子量聚異丁烯中的一種或幾種。其中分子量在1000～4900之間低分子量聚異丁烯占膠黏劑總質(zhì)量的25%以下，優(yōu)選為0.5%～17%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5%～12%之間，上述低分子量的聚異丁烯的質(zhì)量百分含量大于膠黏劑總量的25%時(shí)，容易引發(fā)內(nèi)聚力被破壞的問題和藥物釋放量與釋放速率降低的弊端。上述分子量在16000～50000之間的中分子量聚異丁烯占膠黏劑總質(zhì)量的30%以下，優(yōu)選為0.5%～20%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5%～11.5%之間，當(dāng)上述中分子量的聚異丁烯的含量高于30%時(shí)，會(huì)引發(fā)內(nèi)聚力破壞、皮膚殘留的問題和藥物釋放量與釋放速率降低的弊端，同時(shí)粘貼力過大，會(huì)引發(fā)剝離疼痛的問題。上述分子量在5萬～20萬之間的高分子量聚異丁烯占膠黏劑總質(zhì)量的22%以下，優(yōu)選為0.5～15%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為1.5%～12%之間，當(dāng)上述高分子量的聚異丁烯的含量高于22%時(shí)，會(huì)引發(fā)膠黏劑粘度過大，流動(dòng)性差，不容易加工，還會(huì)使藥物的釋放量和釋放速率降低，透皮速率降低的問題。本發(fā)明中酮洛芬透皮貼劑，特征在于其中的藥物載體膠黏劑還可以包括抗氧劑，用以防止骨架材料被氧化破壞，進(jìn)而影響膠黏劑的載藥量、內(nèi)聚力、剝離性能、皮膚貼敷效果，還有可能影響到藥物的保質(zhì)期，引發(fā)藥品的質(zhì)量問題，其中抗氧劑包括BHT264、抗氧劑1010等，藥物載體膠黏劑中的抗氧劑所占質(zhì)量百分含量為所含骨架材料總質(zhì)量的0.01%～2.5%之間，優(yōu)選為0.1%～2%之間，進(jìn)一步優(yōu)選為0.4%～1.2%之間。本發(fā)明中酮洛芬透皮貼劑，特征在于其中的藥物載體膠黏劑還可以選擇添加水溶性高分子材料或親水性物質(zhì)來進(jìn)一步改善其與皮膚的貼敷性能、與藥物的親和性能，這類親水性物質(zhì)包括化合物單體、低聚物、高聚物。從來源上來說可以是合成的，也可以是天然提取的如各種動(dòng)植物提取物等。具體有丙二醇、丙三醇、聚丙烯酸鹽及其酯類，透明質(zhì)酸及其鹽類，纖維素類，淀粉類，聚天門冬氨酸，海藻膠類如海藻酸鈉等，蘆薈膠，聚乙烯醇，水解聚丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，其它植物膠、動(dòng)物膠等天然水溶性高分子，還包括交聯(lián)聚丙烯酸及其鹽類，丙烯酸與淀粉、乙烯醇等的共聚物等吸水性物質(zhì)中的一種或幾種。以上所述水溶性高分子材料和親水性物質(zhì)在載體膠黏劑中的質(zhì)量百分含量在0～10%之間，優(yōu)選為0.5～5%之間。本發(fā)明中酮洛芬透皮貼劑，特征在于其中的藥物載體膠黏劑還可以添加包括其它具有改進(jìn)其賦型性、內(nèi)聚力、藥物分散效果及穩(wěn)定性等功能訴求的特殊助劑如碳酸鈣、鈦白粉、氧化鋅、滑石粉等填料，其在膠黏劑中的質(zhì)量百分含量在0～10%之間，優(yōu)選1%～6%之間，填料的質(zhì)量百分含量不能高于10%，否則會(huì)影響到膠黏劑的貼敷效果，而且會(huì)使貼劑本身的變得較硬。本發(fā)明的酮洛芬透皮貼劑的特征在于其中酮洛芬的質(zhì)量百分含量在0.8%～3%之間，優(yōu)選1.5%～2.5%之間，通過使其含量處于該范圍即能夠滿足足夠量的酮洛芬透皮吸收，更優(yōu)選為質(zhì)量百分含量為2%，在該濃度條件下即可以獲得足夠的酮洛芬的血液濃度，起到非常好的治療效果。本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼劑的特征在于其中還含有促透劑，這些促透劑包括月桂氮卓酮、丙二醇、薄荷醇、油酸、肉豆蔻酸異丙酯等，優(yōu)選能夠溶解酮洛芬的促透劑，如月桂氮卓酮、丙二醇、薄荷醇，進(jìn)一步優(yōu)選月桂氮卓酮，選其作為促透劑有以下好處：一是能夠溶解酮洛芬，酮洛芬在其中的溶解度較大；二是對(duì)酮洛芬的促透效果比較好；三是熱穩(wěn)定性相對(duì)較好，加工過程中不容易出現(xiàn)揮發(fā)的問題；四是不會(huì)與酮洛芬起化學(xué)反應(yīng)，其中促透劑的質(zhì)量百分含量在0.1%～6%之間，優(yōu)選于在0.5%～4.5%之間，更優(yōu)于1%～3%之間。本發(fā)明的酮洛芬透皮貼劑的特征在于還可以選擇以下背襯布作為支撐體，包括無紡布，紡織布，雙向彈力布和單向彈力布，聚氨酯類薄膜等，所選背襯布的厚度在5μm～1500μm之間，優(yōu)選為100μm～1000μm之間，在以上選厚度范圍內(nèi)的背襯布，在可以提供較好的支撐力的前提下又不會(huì)顯得“厚重”，而且可以提供較好的與皮膚貼敷的效果。本發(fā)明的酮洛芬透皮貼劑的特征在于其涂布制備成貼膜時(shí)所用的離型膜材質(zhì)包括PET、PE、PP、PU、PC等非紙質(zhì)類的離型膜和離型紙，這些離型膜或離型紙可以是單面離型的也可以是雙面離型的，所用離型膜的厚度在0.01mm～0.5mm之間，優(yōu)選0.03mm～0.3mm之間。選擇厚度在以上區(qū)間的離型膜在產(chǎn)品制備工藝的實(shí)現(xiàn)上有較好的優(yōu)勢，同時(shí)也能夠提供足夠的支撐力。本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼劑，特征在于其藥物層與皮膚的接觸面積在70cm2～140cm2之間。本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼劑，特征在于上述藥物層與皮膚接觸時(shí)，0～72小時(shí)內(nèi)酮洛芬的血液濃度-時(shí)間曲線下的面積AUC（0～72hr）為1100～3000ng·hr/ml，其最高血液濃度Cmax為50～150ng/ml。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備本發(fā)明中酮洛芬透皮貼片的新型制備工藝，這種制備藥物貼劑的方法具有藥物受熱時(shí)間短，只需要10s～60s即可，藥物受熱溫度相對(duì)較低，在120℃以下，這種低溫且藥物受熱時(shí)間短的工藝條件對(duì)其中的易揮發(fā)性和熱敏性的藥物成分具有非常好的保護(hù)作用，能夠最大限度的避免這些成分被破壞，提高藥物的有效性和使用安全性，具體工藝流程如下：1）將制備好的膠黏劑加入到帶有精密計(jì)量泵的熔膠箱中，設(shè)定適當(dāng)?shù)娜勰z溫度，待膠黏劑完全熔解后備用；2）將酮洛芬按照確定量精確稱量后加入到月桂氮卓酮攪拌至完全溶解并混合均勻，并加入到帶有精密計(jì)量泵和攪拌槳的儲(chǔ)藥箱中并按照一定的要求攪拌藥液，備用；3）開啟涂布機(jī)，將藥物浸膏和膠液分別經(jīng)過膠泵和藥泵精確泵入螺桿機(jī)中，在一定溫度下將膠液和藥物浸膏快速混合均勻，混合時(shí)間為20s～80s之間；4）將混合好的膠藥混合物按照規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)均勻涂于背襯布上并覆蓋離型膜，模切成一定規(guī)格的貼片即可。具體實(shí)施方式下面將描述本發(fā)明涉及的一些實(shí)施例，以更進(jìn)一步了解本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)說明：1）本專利實(shí)施例中的釋放測試按照中國國家藥典釋放試驗(yàn)法所述的漿法進(jìn)行試驗(yàn)，測定條件如下：試驗(yàn)液：0.9%生理鹽水；試驗(yàn)溫度32±0.5℃；轉(zhuǎn)數(shù)50rpm，本專利實(shí)施例中的透皮測試按照中國國家藥典要求進(jìn)行，選擇離體小鼠皮進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)接收液為0.9%生理鹽水或酒精水溶液。實(shí)施例1本實(shí)驗(yàn)以結(jié)合苯乙烯含量為15%的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為骨架材料，液體石蠟為軟化劑，氫化松香甘油酯為增粘劑制備了酮洛芬透皮貼劑用基質(zhì)膠黏劑，具體如下：所用膠黏劑配方：組分名稱苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物氫化松香甘油酯液體石蠟抗氧劑其它功能助劑含量Wt/%29.922.442.70.24.8以“苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物”為骨架材料制備醫(yī)藥透皮貼劑用膠黏劑，添加增粘劑、軟化劑、抗氧劑、其它特殊功能助劑如無機(jī)填料、親水性物質(zhì)等。具體助劑原料如下：增粘劑：本實(shí)施例中所用的增粘劑還可為以下中的一種或多種配合使用，包括：松香樹脂類、氫化松香樹脂類、C5石油樹脂類、氫化C5石油樹脂類、萜烯樹脂類、C9樹脂類、C5—C9樹脂類，高分子量的聚異丁烯、中分子量聚異丁烯、低分子量聚異丁烯等。軟化劑：本實(shí)施例中所用的軟化劑可以為以下中的一種或多種配合使用，包括：液體石蠟類、環(huán)烷油類、氫化大豆油類、環(huán)氧大豆油類、低分子量聚異丁烯、其它合適的礦物油類。其它功能助劑有：碳酸鈣、滑石粉、氧化鋅等無機(jī)填料，親水性高分子、吸水性物質(zhì)、雙親性高分子、小分子的表面活性劑、無機(jī)填料、特殊功能助劑如用于改善某種性能的納米級(jí)材料、合成橡膠類等。其它功能助劑包含以下的一種或一種以上物質(zhì)配合使用：親水性高分子、吸水性物質(zhì)、雙親性高分子、小分子的表面活性劑、無機(jī)填料、特殊功能助劑如用于改善某種性能的納米級(jí)材料、合成橡膠類等，例如1）天然水溶性高分子：以天然動(dòng)植物為原料提取而得：如淀粉類、纖維素、植物膠、動(dòng)物膠等；2）天然（或化學(xué)改性）聚合物：主要有生物膠如海藻膠等、改性淀粉和改性纖維素、如海藻膠、蘆薈膠、甲殼素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、環(huán)糊精等；3）合成聚合物：有聚合類樹脂和縮合類樹脂兩類，如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羥乙酯(HEMA)、丙烯酸長鏈烷基酯(RA)、高吸水性樹脂（如交聯(lián)聚丙烯酸鹽類、淀粉—聚丙烯酸鹽共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交聯(lián)體、交聯(lián)異丁烯—馬來酸鹽共聚物系等）等；膠黏劑具體制備方法如下所述：1）向反應(yīng)釜中加入苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，并同時(shí)開啟攪拌；2）將助劑粉料（抗氧劑等）加入液體石蠟中，在容器中均質(zhì)后加入反應(yīng)釜中，繼續(xù)攪拌；3）繼續(xù)加入氫化松香甘油酯石油樹脂；4）加料完畢后，設(shè)定油浴鍋的溫度為160℃，開始計(jì)時(shí)反應(yīng)3.5h，后出膠，即可。實(shí)施例2本實(shí)驗(yàn)以結(jié)合苯乙烯含量為15%的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物為骨架材料，分子量為400的低分子量聚異丁烯為軟化劑，氫化松香甘油酯和不同分子量的聚異丁烯為增粘劑制備了頸痛貼用藥物載體膠黏劑，具體如下：所用膠黏劑配方：組分名稱苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物氫化松香甘油酯中分子量聚異丁烯聚異丁烯Mn=400抗氧劑其它功能助劑含量Wt/%29.813.618.132.70.15.7以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和苯乙烯-異戊二烯兩嵌段共聚物為骨架材料制備醫(yī)藥透皮貼劑用膠黏劑，添加增粘劑、軟化劑、抗氧劑、無機(jī)填料、其它特殊功能助劑等，其它具體助劑原料種類成分及其膠黏劑的制備方法如實(shí)施例1中所述。實(shí)施例3酮洛芬溶解效果實(shí)驗(yàn)：本實(shí)驗(yàn)考察了并選擇了對(duì)酮洛芬具有良好溶解效果的溶解劑，重點(diǎn)選擇同時(shí)具有促透性能的酮洛芬溶解劑，實(shí)驗(yàn)中也重點(diǎn)考察了其他專利如ZL專利號(hào)為01808284.X和專利公開號(hào)為CN101137356A中特別提到的以液體石蠟、橄欖油、大豆油、蓖麻油等為酮洛芬溶解劑時(shí)酮洛芬的溶解效果，具體結(jié)果如下：表、酮洛芬在不同溶解劑中的溶解效果溶劑種類酮洛芬含量/%常溫溶解效果60℃溶解效果85℃高溫溶解效果液體石蠟20不溶不溶溶解，降至常溫出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬橄欖油20不溶不溶溶解，降至常溫出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬杏仁油20不溶不溶溶解，降至常溫出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬花生油20不溶不溶溶解，降至常溫出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬油酸20不溶不溶溶解，降至常溫出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬丙二醇20溶解完全溶解完全溶解，降至常溫未出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬，但高溫時(shí)丙二醇易揮發(fā)月桂氮卓酮20溶解完全溶解完全溶解，降至常溫未出現(xiàn)結(jié)晶酮洛芬從以上酮洛芬在不同的溶解劑中的溶解情況來看，ZL專利號(hào)為01808284.X和專利公開號(hào)為CN101137356A中特別提到的以液體石蠟、橄欖油、大豆油、蓖麻油等為酮洛芬的溶解劑在常溫下是不可行的，在溫度高于85℃以上時(shí)酮洛芬溶解，但這是因?yàn)槿軇┑臏囟冗_(dá)到了酮洛芬的熔點(diǎn)，酮洛芬熔化所致，在溫度降低后，酮洛芬開始重新呈結(jié)晶狀態(tài)。但是這對(duì)于生產(chǎn)中需要酮洛芬長期處于高溫下對(duì)其穩(wěn)定性和藥物的安全性是不利的，所以在專利01808284.X和專利公開號(hào)為CN101137356A中提到以液體石蠟等為酮洛芬的溶解劑至少在60℃以下是不能實(shí)現(xiàn)的，除非一直保持在80℃以上的高溫下。綜合考慮，在本發(fā)明中選擇具有促透性能的月桂氮卓酮為酮洛芬的溶劑。實(shí)施例4本實(shí)驗(yàn)對(duì)酮洛芬的熱穩(wěn)定性進(jìn)行了考察：實(shí)驗(yàn)中選擇了在120℃時(shí)對(duì)熱穩(wěn)定性較好的月桂氮卓酮為酮洛芬的溶劑，考察了酮洛芬在高溫下的穩(wěn)定性，主要從以下兩個(gè)方面進(jìn)行了考察：一是在一定高溫下不同受熱時(shí)間內(nèi)酮洛芬含量的變化情況；二是在一定時(shí)間內(nèi)不同高溫下酮洛芬的含量變化情況，具體實(shí)驗(yàn)及結(jié)果如下所述：表、110℃時(shí)不同受熱時(shí)間內(nèi)酮洛芬含量變化情況表、30min時(shí)不同受熱溫度下酮洛芬含量變化通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在溫度過高、受熱時(shí)間過長的情況下酮洛芬的穩(wěn)定性變差，這會(huì)嚴(yán)重影響到藥物質(zhì)量，因此采用一種能夠?qū)崿F(xiàn)在低溫下能夠快速將膠藥混合均勻并涂布生產(chǎn)的酮洛芬透皮貼劑制備方法是非常有必要的。實(shí)施例5本實(shí)驗(yàn)提供了一種制備酮洛芬透皮貼劑的新型制備方法，這種新型的透皮貼劑制備工藝具有藥物受熱時(shí)間極短，為30秒～60秒之間、均質(zhì)快速、加工溫度低的特點(diǎn)，能有效保護(hù)藥物成分，確保產(chǎn)品質(zhì)量。所用藥物載體膠黏劑為實(shí)施例2中制備所得，具體制備工藝如下：1）將實(shí)施例2中制備的膠黏劑加入到帶有精密計(jì)量泵的熔膠箱中，設(shè)定熔膠溫度為115℃，待膠黏劑完全溶解后備用；2）將酮洛芬按照確定的比例加入到氮酮中使其溶解完全并混合均勻，加入到帶有精密計(jì)量泵和攪拌槳的儲(chǔ)藥箱中并按照一定的要求攪拌藥液，備用；3）開啟涂布機(jī)，將酮洛芬的氮酮溶液和膠液分別經(jīng)過膠泵和藥泵精確泵入螺桿機(jī)中，在一定溫度下將膠液和酮洛芬溶液快速混合均勻，混合時(shí)間約為30s；4）將混合好的膠藥混合物按照150g/㎡的標(biāo)準(zhǔn)均勻涂于背襯布上并覆蓋離型膜，并模切成一定規(guī)格的貼片即可。實(shí)施例6本實(shí)驗(yàn)制備了酮洛芬透皮貼片，實(shí)驗(yàn)選擇以實(shí)施例2中制備的膠黏劑為藥物載體基質(zhì)，月桂氮卓酮為酮洛芬的溶解劑和促透劑，酮洛芬的添加量為膠藥混合物總質(zhì)量的2%，并以實(shí)施例5中所描述的酮洛芬透皮貼片的制備方法分別制備了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮貼劑。表、酮洛芬透皮貼劑藥物配方表藥物配方編號(hào)酮洛芬/g氮酮/g薄荷醇/g配方一2.04.00配方二2.04.02.0說明：在添加薄荷醇時(shí)只需將薄荷醇加入到酮洛芬的氮酮溶液中溶解混合均勻即可。實(shí)施例7本實(shí)驗(yàn)測定了酮洛芬在液體石蠟中分散的情況下和在氮酮中完全溶解的情況下膠藥混合物中酮洛芬的含量均勻度。實(shí)驗(yàn)中測定了1g膠藥混合物中的酮洛芬實(shí)際含量，在1g膠藥混合物中酮洛芬的理論含量為20mg，具體測試結(jié)果如下：表、不同溶解狀態(tài)下的酮洛芬在膠藥混合物中含量均勻度比較測試組數(shù)在液體石蠟中分散時(shí)含量/mg在氮酮中完全溶解時(shí)含量/mg118.275619.8302219.834219.6982321.055720.0357418.020219.9202522.079020.0266620.247919.9849717.244719.9637819.494220.0242918.196120.06611023.136219.7482以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明酮洛芬的溶解狀態(tài)對(duì)貼片中酮洛芬含量的均勻度是有影響的。實(shí)施例8本實(shí)驗(yàn)測定了酮洛芬在液體石蠟中分散的情況下和在氮酮中完全溶解的情況下酮洛芬透皮貼劑中酮洛芬釋放性能穩(wěn)定性的比較。實(shí)驗(yàn)中測定所用的酮洛芬透皮貼片按照實(shí)施例5中所描述的制備方法制備，載藥膠黏劑按照實(shí)施例2中所制備，貼片規(guī)格為5cm×5cm，酮洛芬理論含量為7.143mg/貼，釋放測試用接收液為10%的乙醇水溶液，具體測試結(jié)果如下：從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，在液體石蠟中分散的酮洛芬的釋放不穩(wěn)定，不呈規(guī)律性，在氮酮中完全溶解的酮洛芬釋放呈一定規(guī)律性。酮洛芬的溶解效果對(duì)透皮貼片中酮洛芬的釋放性能的穩(wěn)定性是有影響的，完全溶解的酮洛芬能提供更加穩(wěn)定的藥物釋放效果，這對(duì)于藥物的質(zhì)量和治療效果是非常重要的。實(shí)施例9本實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)施例6中配方一所制備的酮洛芬透皮貼片進(jìn)行了相關(guān)粘貼性能的測試，主要包括初粘力、持粘力、剝離強(qiáng)度三方面，具體如下：粘結(jié)性能指標(biāo)初粘力/鋼球號(hào)持粘力/h剝離強(qiáng)度/（N/mm）起始測試結(jié)果14＞160.476個(gè)月后測試結(jié)果12＞160.43從實(shí)驗(yàn)測試數(shù)據(jù)結(jié)果來看，本發(fā)明中的酮洛芬貼片具有較好的粘貼性能和剝離性能和內(nèi)聚力。實(shí)施例10本實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)施例6配方一中所制備的酮洛芬貼片裁切成規(guī)格為7cm×10cm的貼片進(jìn)行了人體粘貼性能測試，具體測試方法和結(jié)果如下：表、酮洛芬貼片人體粘附性與剝離時(shí)疼痛感測試結(jié)果由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出，本發(fā)明中的酮洛芬貼片與人體皮膚具有較好的親和性能和粘貼性能，剝離強(qiáng)度適中，不會(huì)引起較強(qiáng)的疼痛感，亦無過敏刺激現(xiàn)象，其綜合性能均較好。具有較佳的粘結(jié)性能，內(nèi)聚力也相對(duì)較好，未出現(xiàn)溢膠，使用后未出現(xiàn)殘留，重復(fù)粘貼性均可達(dá)到5次以上，舒適感相對(duì)較好。實(shí)施例11本實(shí)驗(yàn)以實(shí)施例6中配方一制備的酮洛芬貼片進(jìn)行了熱穩(wěn)定試驗(yàn)法（provetack實(shí)驗(yàn)法）測試了一定受熱溫度下的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置6個(gè)月后貼片周圍溢膠情況與酮洛芬含量變化情況，實(shí)驗(yàn)中所用酮洛芬貼片規(guī)格為7cm×10cm/貼，酮洛芬理論含量為20mg/貼。1）實(shí)驗(yàn)條件：溫度：40±2℃；濕度：75%±5%。2）試驗(yàn)方法：按供試品要求三批，按市售標(biāo)準(zhǔn)包裝，在規(guī)定條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間第0、4、5、6月月末分別取樣，測試酮洛芬含量變化情況。試驗(yàn)時(shí)間/month0456酮洛芬含量/mg20.205819.838619.623919.3656樣品外觀無溢膠、背襯無滲膠無溢膠、背襯無滲膠無溢膠、背襯無滲膠無溢膠、背襯無滲膠通過以上穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察結(jié)果可以看出，自制酮洛芬透皮貼片的穩(wěn)定性較好，能夠滿足藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例12本實(shí)驗(yàn)考察了酮洛芬透皮貼片在常溫保存6個(gè)月后的人體粘貼性能，實(shí)驗(yàn)所用酮洛芬透皮貼片按照實(shí)施例6中配方一制備，試驗(yàn)用樣品規(guī)格為7cm×10cm，具體測試方法和結(jié)果如下：表、6個(gè)月后酮洛芬透皮貼片人體粘附性與剝離時(shí)疼痛感測試結(jié)果從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片在常溫下長時(shí)間放置仍然具有很好的粘貼性能。實(shí)施例13本實(shí)驗(yàn)以實(shí)施例6中配方一采用新型透皮貼劑制備工藝制備的酮洛芬透皮貼片為試驗(yàn)樣品，考察了新型熱熔法成型工藝的穩(wěn)定性，具體以測試不同階段貼片中的酮洛芬含量為指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)中酮洛芬貼片的規(guī)格為7cm×10cm/貼，酮洛芬理論含量為20mg/貼，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：表、新型透皮貼劑制備工藝制備的藥物貼而片中酮洛芬含量均勻度測試結(jié)果從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，透皮貼劑新型制備工藝的工藝穩(wěn)定性是非常好的，其能夠滿足藥典對(duì)透皮貼片的含量均勻度要求。實(shí)施例14本實(shí)驗(yàn)按照實(shí)施例6中的配方制備了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮貼片，在溫度為40±2℃，濕度為75%±5%放置了4個(gè)月后測試其中酮洛芬的含量，考察含有羥基的薄荷醇對(duì)酮洛芬穩(wěn)定性的影響，實(shí)驗(yàn)中所用樣品規(guī)格為7cm×10cm/貼，酮洛芬理論含量為20mg/貼，具體實(shí)驗(yàn)如下：在實(shí)驗(yàn)中還要明確一個(gè)實(shí)驗(yàn)前提條件，即在本實(shí)驗(yàn)中，為了盡可能的減少酮洛芬含量不同可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在影響，所以實(shí)驗(yàn)中所采用的貼片樣品均選用厚度差異在0.01mm、樣品總重量（含背襯布和離型膜的重量）差異在0.02g以內(nèi)的貼片，共進(jìn)行了15組的測試對(duì)比進(jìn)行了前期的實(shí)驗(yàn)分析，以推斷含羥基的薄荷醇與酮洛芬可能發(fā)生酯化反應(yīng)而對(duì)藥物的穩(wěn)定性存在影響，另外從各組成物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行理論推斷，薄荷醇中的醇羥基與酮洛芬中的羧基之間會(huì)發(fā)生酯化反應(yīng)。同時(shí)為了排出實(shí)驗(yàn)中的測試誤差及含量差異因素，故根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積累結(jié)果，判定如果放置一定時(shí)間后酮洛芬的含量變化在3%以內(nèi)均可以看作是以上所述因素造成而非酯化反應(yīng)引起，如果兩組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中的酮洛芬含量變化率隨著防止時(shí)間的增加兩者的變化率差異顯著，則可以判定為存在酯化反應(yīng)。從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，隨著藥物貼片放置時(shí)間的增加，含薄荷醇是貼片中酮洛芬的含量相對(duì)要低于不含薄荷醇的貼片中的酮洛芬含量，所以含有醇羥基的薄荷醇與酮洛芬存在酯化反應(yīng)，這對(duì)于藥物的穩(wěn)定性是十分不利的，所以在酮洛芬透皮貼片的制備中，所選的各種組分應(yīng)該不含有醇羥基為最好，而本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片能夠很好的防止酮洛芬的酯化反應(yīng)。實(shí)施例15本實(shí)施例考察了酮洛芬的動(dòng)物離體透皮效果，試驗(yàn)中用離體小鼠皮，所用接收液為0.9%的氯化鈉水溶液，試驗(yàn)時(shí)間為24h，樣品按照實(shí)施例6中的配方一制備，樣品規(guī)格為直徑d=1.5cm的圓形貼，其中酮洛芬的理論含量為0.5049mg（含藥百分比為2%）。表、自制酮洛芬貼片24h累積透皮量時(shí)間/h酮洛芬累積透皮量/mg酮洛芬累積透皮率/%0.250.00240.480.50.00551.090.750.00931.8410.01352.6720.03166.2640.070513.9660.120523.8780.16833.27100.223644.29120.277654.98240.448588.83從上表可以看出，本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片具有很好的透皮效果，能夠滿足治療要求。實(shí)施例16本實(shí)驗(yàn)中選擇了采用新型熱熔法成型工藝所制備的酮洛芬透皮貼劑進(jìn)行了20人份臨床試貼效果對(duì)比，具體結(jié)果如下所示，實(shí)驗(yàn)所用酮洛芬透皮貼片按照實(shí)施例6中配方一制備：表、自制酮洛芬透皮貼片20人份臨床治療效果從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片具有很好的止疼治療作用，對(duì)于一般的疼痛都具有明顯的止疼作用，在使用3次本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片后，對(duì)疼痛治療的有效率達(dá)到了90%。實(shí)施例17本實(shí)驗(yàn)考察了本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片的安全性，實(shí)驗(yàn)中所用測試樣品按照實(shí)施例6中的配方制備了含有薄荷醇和不含有薄荷醇的酮洛芬透皮貼片，進(jìn)行了家兔和豚鼠的皮膚刺激性試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中具體如下：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：家兔，1.8～2.0kg，豚鼠，250～300g，均選雌雄各半。動(dòng)物飼養(yǎng)要求：動(dòng)物房室溫應(yīng)控制在22±2℃，濕度55％左右，氨濃度低于20ppm，采用12h：12h明暗光照，定時(shí)通風(fēng)。所有動(dòng)物用全價(jià)營養(yǎng)飼料喂養(yǎng)，每只動(dòng)物單獨(dú)標(biāo)號(hào)，飼養(yǎng)于不銹鋼籠內(nèi)，動(dòng)物自由進(jìn)食飲水。家兔完整皮膚和破損皮膚單次皮膚刺激：健康家兔，分為正常皮膚組和破損皮膚組各4只，采用同體左右側(cè)自身對(duì)比法，雌雄各半。試驗(yàn)前24h對(duì)給藥區(qū)進(jìn)行脫毛處理，左右各一塊，去毛范圍3cm×3cm。破損皮膚組在用藥部位劃“井”字，以滲出血為度。每組左側(cè)脫毛處貼敷本本發(fā)明中制備的酮洛芬透皮貼片，右側(cè)作為對(duì)照，用紗布固定，24小時(shí)后去除酮洛芬透皮貼片。分別于1h、24h、72h仔細(xì)觀察涂藥處皮膚有無紅斑、水腫，按新藥毒理技術(shù)規(guī)范的要求進(jìn)行皮膚刺激性評(píng)價(jià)。皮膚刺激性評(píng)價(jià)：（1）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：紅斑：無紅斑0分；輕度紅斑（勉強(qiáng)可見）1分；中度紅斑（明顯可見）2分；重度紅斑3分；紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4分。水腫：無水腫0分；輕度水腫（勉強(qiáng)可見）1分；中度水腫（明顯隆起）2分；重度水腫（皮膚隆起1mm，輪廓清楚）3分；嚴(yán)重水腫（皮膚隆起＞1mm并有擴(kuò)大）4分。最高總分值8分。（2）皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0～0.49分無刺激性；0.50～2.99分輕度刺激性；3.00～5.99分中度刺激性；6.00～8.00分強(qiáng)刺激性。給藥結(jié)束后對(duì)照區(qū)與酮洛芬透皮貼片受試區(qū)比較觀察，不含薄荷醇的酮洛芬透皮貼劑在受試部位無紅斑、皮膚干燥、脫屑等刺激反應(yīng)，皮膚刺激反應(yīng)強(qiáng)度均<0.5分；在含有薄荷醇的的酮洛芬透皮貼片的受試部位出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑等刺激反應(yīng)，甚至出現(xiàn)了輕度或中等強(qiáng)度的紅斑，皮膚刺激反應(yīng)強(qiáng)度為3.78分，在3.00～5.99分之間，屬于中度刺激性。通過以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，本發(fā)明中的酮洛芬透皮貼片能夠充分防止引起皮膚刺激的弊端發(fā)生，薄荷醇的加入可能會(huì)引起皮膚刺激和不舒適感。實(shí)施例18本實(shí)驗(yàn)中選擇了不同的背襯布，進(jìn)行了皮膚貼敷性試驗(yàn)，考察了不同背襯布對(duì)透皮貼劑的粘貼性能的影響，試驗(yàn)中所用的樣品按照實(shí)施例6中的配方一制備，并選擇了克重為50g/㎡的無紡布、普通不具有彈力的紡織布、單向彈力紡織布、雙向彈力紡織布進(jìn)行了比較，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：表、不同背襯布對(duì)人體粘貼性能的影響背襯布種類肩背部試貼結(jié)果關(guān)節(jié)處試貼結(jié)果剝離疼痛感50g/㎡的無紡布邊緣極容易失粘整體容易脫落剝離疼痛感較強(qiáng)普通無彈力紡織布貼片邊緣極容易失粘整體容易脫落剝離疼痛感較強(qiáng)單向彈力紡織布貼片邊緣失粘現(xiàn)象有所改善貼片部分脫落剝離疼痛感較輕雙向彈力紡織布沒有出現(xiàn)貼片邊緣失粘現(xiàn)象，與皮膚的貼合性能優(yōu)異未出現(xiàn)脫落和失粘現(xiàn)象無剝離疼痛感從以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出，背襯布對(duì)貼片與皮膚的貼敷效果有很大影響，而且剝離疼痛感與背襯布也有關(guān)系，這可能是因?yàn)椴煌谋骋r布在貼敷過程中和剝離過程中的邊緣應(yīng)力不同引起的。綜合來看，選擇雙向彈力紡織布最優(yōu)，單向彈力紡織布次之，普通無彈力紡織布綜合性能一般，無紡布最差。實(shí)施例19耐熱性實(shí)驗(yàn)：取實(shí)施例6中制備的頸痛貼樣品2片（規(guī)格為7cm×10cm），除去離型膜，在60℃加熱2小時(shí)，自然放冷后，高背面無滲油現(xiàn)象，膏面有光澤感，用手指觸摸仍有粘性，仍可重復(fù)性揭帖5次以上。符合《中國藥典》對(duì)橡膠膏劑的質(zhì)量要求。實(shí)施例20賦形性實(shí)驗(yàn)：取實(shí)施例6中制備的頸痛貼樣品2片（規(guī)格為7cm×10cm），在37℃、相對(duì)濕度64%的恒溫恒濕箱中放置30min，取出，將樣品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面的傾角為60℃，放置24小時(shí)，膏面無流淌現(xiàn)象。符合《中國藥典》對(duì)橡膠膏劑的質(zhì)量要求。根據(jù)以上實(shí)施例說明，本發(fā)明中的不添加薄荷醇等含有醇羥基的溶解劑或促透劑，對(duì)含有羧基的抗炎類藥貼如酮洛芬等具有保護(hù)作用，避免了含有羧基的藥物成分發(fā)生酯化反應(yīng)，同時(shí)本抗炎透皮貼片能夠長時(shí)間充分的、穩(wěn)定地發(fā)揮抗炎藥的消炎鎮(zhèn)痛作用，不帶來皮膚刺激等弊端，而且具有優(yōu)良的粘貼性能，減輕剝離疼痛，藥物貼劑的穩(wěn)定性能也優(yōu)良，因此，按照本發(fā)明，可以提供一種以消炎鎮(zhèn)痛為目的的含有抗炎藥的外用透皮貼劑如酮洛芬透皮貼片等。以上所述是體現(xiàn)本發(fā)明研究過程及結(jié)果的實(shí)施例，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明所述原理的前提下，還可以作出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3