一種(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺片劑及其制備方法本發(fā)明申請是針對申請?zhí)枮?01310654327.6、發(fā)明名稱為“左旋奧拉西坦緩釋片及其制備方法”的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明主要涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種主要成分為左旋奧拉西坦的緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：
奧拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法。現(xiàn)有的以奧拉西坦為主要成分的制劑主要有膠囊劑和注射劑。奧拉西坦注射液由于其必須在有醫(yī)務(wù)人員在的情況下才能使用，使得患者使用極為不方便，大大降低了藥物使用的方便性。奧拉西坦膠囊劑雖然可以自行口服給藥，但每天需要服用3次，服用繁瑣，而且可能存在由于服藥次數(shù)太多而忘服漏服等情況，嚴(yán)重危害患者健康。基于以上情況，我們發(fā)明一種左旋奧拉西坦緩釋片，每天只需服用2次，減少服用次數(shù)，方便患者服用。同時(shí)本品主藥左旋奧拉西坦緩慢釋放，可以提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度，避免或減小血藥濃度峰谷現(xiàn)象，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應(yīng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種用藥方便、作用持久、療效好，副作用小、安全性理想的左旋奧拉西坦緩釋片。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦緩釋片的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種左旋奧拉西坦緩釋片，是由下列重量配比的原輔料制得，其特征在于：左旋奧拉西坦1份、緩釋骨架材料0.8～1.2份、助流劑0.06～0.12份、潤滑劑0.02～0.05份、抗粘劑0.02～0.05份，粘合劑1～1.5份，其中所述緩釋骨架材料為羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、半乳糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯中的一種或幾種；所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇-N中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種；所述抗粘劑為滑石粉；所用粘合劑為乙醇，淀粉漿，水等中的一種或幾種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，若控制不好，易使制得的制劑材料均勻度不夠理想從而在一定程度上影響左旋奧拉西坦釋放度，從而影響該藥物制劑的生物利用度及吸收效果；發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在以上組成中選擇一定比例的由羥丙甲基纖維素和殼多糖組成的復(fù)合緩釋骨架材料、再配合其他組成成分，可使得上述緩釋片的釋放度有明顯提高，上述緩釋片包括重量計(jì)的左旋奧拉西坦1份、羥丙甲基纖維素0.70～0.85份、殼多糖0.20～0.25份、微粉硅膠0.07～0.10份、硬脂酸鎂0.025～0.045份、滑石粉0.025～0.045份、體積分?jǐn)?shù)為50％～80％的乙醇1.1～1.3份。最優(yōu)選地，上述緩釋片包括重量計(jì)的左旋奧拉西坦1份、羥丙甲基纖維素0.78～0.80份、殼多糖0.22～0.24份、微粉硅膠0.08～0.09份、硬脂酸鎂0.035～0.040份、滑石粉0.035～0.040份、體積分?jǐn)?shù)為65％～75％的乙醇1.22～1.25份。左旋奧拉西坦緩釋片的制備方法，按如下步驟進(jìn)行：(1)將左旋奧拉西坦與緩釋骨架材料混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過的6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；(2)加入粘合劑，混合制粒(過18目篩)，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過18目篩)，備用；(3)將助流劑、潤滑劑、抗粘劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，混合均勻；(4)壓片包衣：調(diào)節(jié)好壓片機(jī)，壓片，將壓制的緩釋片包防潮衣；包衣材料為歐巴代，包衣增重量為制劑總重量的2％～3％；(5)包裝即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦緩釋片表面光潔，經(jīng)檢測其主藥左旋奧拉西坦釋放行為符合緩釋片的要求；同時(shí)本發(fā)明主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，釋放周期長達(dá)12小時(shí)，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)；本品主藥左旋奧拉西坦緩慢釋放，可以提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度，避免或減小血藥濃度峰谷現(xiàn)象，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應(yīng)。附圖說明圖1：實(shí)施例1制得緩釋片的釋放度測定曲線；圖2：實(shí)施例2制得緩釋片的釋放度測定曲線；圖3：實(shí)施例3制得緩釋片的釋放度測定曲線。以上圖中B、C、D、E、F、G代表實(shí)施例1、實(shí)施例2或?qū)嵤├?中不同的片。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種左旋奧拉西坦緩釋片，按以下步驟制得：片芯組成成分用量左旋奧拉西坦1份羥丙甲基纖維素(K4M)0.65份殼多糖0.15微粉硅膠0.06份硬脂酸鎂0.02份滑石粉0.02份65％乙醇1.1份制成1000片包衣組成：制劑工藝：(1)將左旋奧拉西坦與緩釋骨架材料混合粉碎成細(xì)粉(全部通過5號(hào)篩且能通過的6號(hào)篩的量不得少于總量的95％)，過篩；(2)加入粘合劑，混合制粒(過18目篩)，將制成的濕顆粒，置于熱風(fēng)烘箱中，設(shè)置溫度40～60℃，干燥至顆粒水分≤3％，整粒(過18目篩)，備用；(3)將助流劑、潤滑劑、抗粘劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，混合均勻；(4)壓片包衣：調(diào)節(jié)好壓片機(jī)，壓片，將壓制的緩釋片包防潮衣；包衣材料為歐巴代，包衣增重量為制劑總重量的2％～3％；(5)包裝即得。(一)釋放度的測定取上述制得的緩釋片作為樣品，照釋放度檢查法(中國藥典2010版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法的裝置，以水900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1、2、4、6、8、12小時(shí)，取釋放溶液5ml，用0.45μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充釋放介質(zhì)5ml。另精密稱取左旋奧拉西坦對照品約20mg置50ml量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。分別精密量取上述對照品溶液和供試品溶液各20μl，照下述色譜條件測定。計(jì)算出每片的釋放度(指累積釋放度)。色譜條件儀器：Agilent1100LC流動(dòng)相∶乙腈-水＝80∶20檢測波長：210nm色譜柱：250/4.6NUCLEOSIL100-5NH2流速：1.0ml/min(1)本發(fā)明緩釋片樣品的釋放度的測定結(jié)果見表1、圖1(做了六片樣品測定)。表1本發(fā)明緩釋片樣品釋放度(％)試驗(yàn)結(jié)果：外觀：薄膜衣片，表面光潔。釋放度：左旋奧拉西坦緩釋片主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，能滿足緩釋片的要求。實(shí)施例2一種左旋奧拉西坦緩釋片，按以下步驟制得：片芯組成成分用量左旋奧拉西坦1份羥丙甲基纖維素(K4M)0.90份殼多糖0.30份微粉硅膠0.12份硬脂酸鎂0.05份滑石粉0.05份65％乙醇1.5份制成1000片包衣組成：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。(一)釋放度的測定照實(shí)施例1釋放度測定方法測定，其釋放度的測定結(jié)果見表2、圖2(做了六片樣品測定)。表2本發(fā)明緩釋片樣品釋放度(％)試驗(yàn)結(jié)果：外觀：薄膜衣片，表面光潔。釋放度：左旋奧拉西坦緩釋片主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，能滿足緩釋片的要求。實(shí)施例3一種左旋奧拉西坦緩釋片，按以下步驟制得：片芯組成成分用量左旋奧拉西坦1份羥丙甲基纖維素(K4M)0.85份殼多糖0.15份微粉硅膠0.12份硬脂酸鎂0.03份滑石粉0.05份65％乙醇1.3份制成1000片包衣組成：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。(一)釋放度的測定照實(shí)施例1釋放度測定方法測定，其釋放度的測定結(jié)果見表3、圖3(做了六片樣品測定)。(1)本發(fā)明緩釋片樣品的釋放度的測定結(jié)果見表3、圖3(做了六片樣品測定)。表3本發(fā)明緩釋片樣品釋放度(％)試驗(yàn)結(jié)果：外觀：薄膜衣片，表面光潔。釋放度：左旋奧拉西坦緩釋片主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，能滿足緩釋片的要求。實(shí)施例4-8：用于治療腦損傷及引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的緩釋片，按以下藥物原料，其它均與實(shí)施例1相同；均以重量配比計(jì)。制得的緩釋片薄膜衣片，表面光潔；經(jīng)檢測其主藥左旋奧拉西坦釋放行為符合緩釋片的要求；同時(shí)本發(fā)明主藥左旋奧拉西坦成緩慢釋放，故本品較傳統(tǒng)制劑可減少服用次數(shù)；本品主藥左旋奧拉西坦緩慢釋放，可以提供平穩(wěn)、持久的有效血藥濃度，避免或減小血藥濃度峰谷現(xiàn)象，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應(yīng)；實(shí)施例左旋奧拉西坦羥丙甲纖維素殼多糖微粉硅膠硬脂酸鎂滑石粉乙醇41份0.65份0.20份0.08份0.02份0.03份1.3份51份0.70份0.18份0.09份0.03份0.02份1.2份61份0.80份0.21份0.11份0.05份0.03份1.5份71份0.85份0.30份0.12份0.02份0.02份1.1份81份0.90份0.20份0.12份0.03份0.05份1.3份