用于治療關(guān)節(jié)痛的皮質(zhì)類(lèi)固醇相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2010年8月4日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/370,666的權(quán)益。該申請(qǐng)的內(nèi)容以引用方式全文并入本文。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及使用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療疼痛，包括由炎性疾病諸如骨關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的疼痛在內(nèi)，以及減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)由炎性疾病所引起的組織結(jié)構(gòu)損傷，例如由骨關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的關(guān)節(jié)和/或關(guān)節(jié)周?chē)M織損傷。更具體而言，以緩釋劑型（含有或不含立即釋放組分）局部給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇，該緩釋劑型在產(chǎn)生效力的同時(shí)對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)具有臨床上非顯著性的影響或者不具有可測(cè)量的影響。

背景技術(shù)：
皮質(zhì)類(lèi)固醇影響機(jī)體的所有組織并產(chǎn)生多種細(xì)胞效應(yīng)。這些甾族化合物調(diào)控碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白的生物合成和代謝，以及水和電解質(zhì)平衡。影響細(xì)胞生物合成或代謝的皮質(zhì)類(lèi)固醇稱(chēng)為糖皮質(zhì)激素，而影響水和電解質(zhì)平衡的皮質(zhì)類(lèi)固醇是鹽皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素都由腎上腺皮質(zhì)釋出。皮質(zhì)類(lèi)固醇的給藥、特別是以延長(zhǎng)的時(shí)間給藥，可具有很多不希望的副作用。下丘腦、垂體腺和腎上腺皮質(zhì)之間的相互依賴(lài)性反饋機(jī)制被稱(chēng)作下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，其中下丘腦負(fù)責(zé)促皮質(zhì)素釋放因子的分泌，垂體腺負(fù)責(zé)促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，而腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇。給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇可抑制HPA軸，引致多種不希望的副作用。因此，醫(yī)療上需要延長(zhǎng)皮質(zhì)類(lèi)固醇作用的局部持續(xù)時(shí)間，同時(shí)減少與給藥關(guān)聯(lián)的全身性副作用。因此，本領(lǐng)域中需要利用皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)局部治療疼痛和炎癥諸如關(guān)節(jié)痛的方法和組合物，所述治療應(yīng)產(chǎn)生臨床上非顯著性的HPA軸抑制或不產(chǎn)生可測(cè)量的HPA軸抑制。此外，醫(yī)療上需要減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制由炎性疾病所引起的組織結(jié)構(gòu)損傷，諸如由骨關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起的關(guān)節(jié)組織損傷。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本文描述了利用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療疼痛和炎癥的組合物和方法。本文所提供的組合物和方法使用微粒制劑形式的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效治療疼痛和/或炎癥，伴隨以最低限度的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥的長(zhǎng)期副作用，包括例如HPA軸長(zhǎng)時(shí)間抑制在內(nèi)。所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑適于給藥，例如，通過(guò)注射入患者疼痛和/或炎癥部位處或附近的部位來(lái)局部給藥。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與進(jìn)行性疾病關(guān)聯(lián)的組織結(jié)構(gòu)損傷，伴隨以最低限度的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥的長(zhǎng)期副作用，包括例如HPA軸的長(zhǎng)時(shí)間抑制在內(nèi)。所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑適于給藥，例如，通過(guò)注射入結(jié)構(gòu)性組織損傷部位處或附近的部位來(lái)局部給藥。本文所用的HPA軸“長(zhǎng)時(shí)間”抑制指的是，到給藥后例如注射后第14天，皮質(zhì)醇抑制水平大于35%。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑以能夠致使到給藥后例如注射后第14天皮質(zhì)醇抑制水平等于或低于35%的劑量和控釋或緩釋方式來(lái)遞送皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑以能夠致使到給藥后例如注射后第14天皮質(zhì)醇抑制水平可忽略和/或不可測(cè)的劑量和控釋或緩釋方式來(lái)遞送皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑以能夠致使在注射后皮質(zhì)醇抑制水平始終可忽略的劑量和控釋或緩釋方式來(lái)遞送皮質(zhì)類(lèi)固醇。因此，在這些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效而無(wú)任何顯著性的HPA軸抑制。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑給藥可導(dǎo)致在例如注射后最初幾天內(nèi)、最初兩天內(nèi)和/或最初24小時(shí)內(nèi)的HPA軸抑制初始“爆發(fā)”，但到注射后第14天，HPA軸抑制小于35%。在某些實(shí)施方案中，局部給藥緩釋形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇以治療疼痛和炎癥。可例如通過(guò)注射入患者疼痛部位處或附近的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙、關(guān)節(jié)周隙、軟組織、病灶、硬膜外腔、神經(jīng)周隙或孔間隙（foramenalspace），來(lái)進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的局部給藥。在某些實(shí)施方案中，制劑附加地含有立即釋放組分。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將緩釋形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中，以治療疼痛，例如，由骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、腱鞘炎、上髁炎、滑膜炎或其它關(guān)節(jié)病癥引起的疼痛。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將緩釋形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到軟組織或病灶中，以治療炎性病癥，例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇響應(yīng)性皮膚病諸如牛皮癬的炎性和瘙癢性表現(xiàn)。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將緩釋形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到硬膜外腔、神經(jīng)周隙、孔間隙或其它棘間隙（spinalspace）中，以治療皮質(zhì)類(lèi)固醇響應(yīng)性肌骨胳變性病癥諸如神經(jīng)源性跛行。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將緩釋形式的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到關(guān)節(jié)內(nèi)間隙或軟組織中，以減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與進(jìn)行性疾病關(guān)聯(lián)的組織結(jié)構(gòu)損傷，例如與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展關(guān)聯(lián)的軟骨損傷。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將立即釋放形式與緩釋形式組合的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中，以治療疼痛，例如，由骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它（一種或多種）關(guān)節(jié)病癥引起的疼痛。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，將立即釋放形式與緩釋形式組合的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥（例如，通過(guò)單次注射或以序貫注射方式）到關(guān)節(jié)內(nèi)間隙或軟組織中，以減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與進(jìn)行性疾病關(guān)聯(lián)的組織結(jié)構(gòu)損傷，例如與骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展關(guān)聯(lián)的軟骨損傷。本發(fā)明實(shí)施方案的制劑和方法可立即緩解這些疾病或病況的急性癥狀（例如，疼痛和炎癥），并附加地提供持續(xù)或長(zhǎng)期治療（例如，減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與進(jìn)行性疾病關(guān)聯(lián)的組織結(jié)構(gòu)損傷），同時(shí)避免與皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥關(guān)聯(lián)的長(zhǎng)期全身性副作用，包括HPA抑制在內(nèi)。在一方面，提供了一種制劑，其中微?；|(zhì)（諸如PLGA、PLA、水凝膠、透明質(zhì)酸等）摻入（incorporate）有皮質(zhì)類(lèi)固醇，且所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑提供至少兩個(gè)星期、優(yōu)選至少三個(gè)星期、包括多達(dá)和超過(guò)30天或60天或90天的皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放。在一方面，提供了一種制劑，其中微?；|(zhì)（諸如PLGA、PLA、水凝膠、透明質(zhì)酸等）摻入有皮質(zhì)類(lèi)固醇，且所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑提供至少兩個(gè)星期、優(yōu)選至少三個(gè)星期、包括多達(dá)和超過(guò)30天或60天或90天的皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放，釋放的速率不會(huì)不利地抑制HPA軸。即使皮質(zhì)類(lèi)固醇不再駐留在給藥部位例如在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中后，和/或不再于體循環(huán)中測(cè)出皮質(zhì)類(lèi)固醇后，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑保留了持續(xù)效力。即使皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑不再駐留在給藥部位例如在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中后，和/或不再于體循環(huán)中測(cè)出皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑后，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑保留了持續(xù)效力。即使皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑停止釋放治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇后，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑保留了持續(xù)效力。例如，在一些實(shí)施方案中，所述微粒制劑所釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇在給藥后保留效力至少一個(gè)星期、至少兩個(gè)星期、至少三個(gè)星期、至少四個(gè)星期、至少五個(gè)星期、至少六個(gè)星期、至少七個(gè)星期、至少八個(gè)星期、至少九個(gè)星期、至少十二個(gè)星期或大于十二個(gè)星期。在一些實(shí)施方案中，微粒制劑所釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇保留效力期的長(zhǎng)度是所述皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或所述皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑駐留期的至少兩倍、至少三倍或大于三倍。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放不會(huì)不利地抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，提供了控釋或緩釋制劑，其中微?；|(zhì)（諸如PLGA、水凝膠、透明質(zhì)酸等）摻入有皮質(zhì)類(lèi)固醇，且除第二時(shí)長(zhǎng)的皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放之外，所述制劑還可能呈現(xiàn)或可能不呈現(xiàn)第一時(shí)長(zhǎng)的初始快速釋放，這在本文中也稱(chēng)作皮質(zhì)類(lèi)固醇的初始“爆發(fā)”，所述第一時(shí)長(zhǎng)為0～14天，例如，從第1天開(kāi)始到第14天結(jié)束，所述第二時(shí)長(zhǎng)為至少兩星期，優(yōu)選至少三個(gè)星期，包括多達(dá)和超過(guò)30天或60天或90天。應(yīng)注意，當(dāng)在活體外測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇水平時(shí)，可觀察到偶然的釋放自微粒制劑的皮質(zhì)類(lèi)固醇初始爆發(fā)，但是在活體內(nèi)不一定可觀察到該初始爆發(fā)。在另一實(shí)施方案中，提供了控釋或緩釋制劑，其中微?；|(zhì)（諸如PLGA、水凝膠、透明質(zhì)酸等）摻入有皮質(zhì)類(lèi)固醇，且除第二時(shí)長(zhǎng)的皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放之外，所述制劑還可能呈現(xiàn)或可能不呈現(xiàn)第一時(shí)長(zhǎng)的初始快速釋放，這在本文中也稱(chēng)作皮質(zhì)類(lèi)固醇的初始“爆發(fā)”，所述第一時(shí)長(zhǎng)為0～14天，例如，從第1天開(kāi)始到第14天結(jié)束，所述第二時(shí)長(zhǎng)為至少兩星期，優(yōu)選至少三個(gè)星期，包括多達(dá)和超過(guò)30天或60天或90天，其中皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放的釋放速率不會(huì)以在給藥后第14天大于50%的水平來(lái)抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放不會(huì)不利地抑制HPA軸，例如，到給藥后第14天HPA軸抑制水平在或低于35%。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放不顯著抑制HPA軸，例如，到注射后第14天HPA軸抑制水平可忽略和/或不可測(cè)。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放不顯著抑制HPA軸，例如，注射后HPA軸抑制水平始終可忽略。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為21天～90天。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為21天～60天。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為14天～30天。在一些實(shí)施方案中，初始“爆發(fā)”組分釋放時(shí)長(zhǎng)為0～10天，例如在第1天開(kāi)始～第10天結(jié)束。在一些實(shí)施方案中，初始“爆發(fā)”組分釋放時(shí)長(zhǎng)為0～6天，例如在第1天開(kāi)始～第6天結(jié)束。在一些實(shí)施方案中，初始“爆發(fā)”組分釋放時(shí)長(zhǎng)為0～2天，例如在第1天開(kāi)始～第2天結(jié)束。在一些實(shí)施方案中，初始“爆發(fā)”組分釋放時(shí)長(zhǎng)為0～1天，例如在第1天開(kāi)始～第1天結(jié)束。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可與各種治療中的任一種組合使用，其在本文中也稱(chēng)作“共同治療”。例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可與立即釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇溶液或混懸液（其提供給藥后1天～14天的高局部暴露，且產(chǎn)生可能與HPA軸瞬態(tài)抑制關(guān)聯(lián)的全身性暴露）組合使用。例如，在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中與皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑共同給藥的40mg立即釋放曲安奈德預(yù)期會(huì)產(chǎn)生持續(xù)約12天的高局部濃度。這些高局部濃度可與在第1天約10ng/mL的曲安奈德峰值血漿濃度關(guān)聯(lián)，且最初12天的曲安奈德自關(guān)節(jié)內(nèi)間隙釋放過(guò)程可與HPA軸瞬態(tài)抑制關(guān)聯(lián)，最大效應(yīng)為在第1～2天皮質(zhì)醇的約60%抑制（Derendorf等人，“Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintra-articularadministration.”ClinPharmacolTher.39（3）（1986）:313-7）。到第12天，立即釋放組分對(duì)血漿濃度的貢獻(xiàn)小，低于0.1ng/mL，立即釋放組分對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)濃度的貢獻(xiàn)也小。然而，在第12天和之后，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑在關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中將繼續(xù)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇，釋放速率延長(zhǎng)治療學(xué)效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間且不抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，立即釋放和緩釋組分中均使用相同的皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，立即釋放組分含有的皮質(zhì)類(lèi)固醇不同于緩釋組分中的皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇持續(xù)穩(wěn)態(tài)釋放不會(huì)不利地抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，緩釋期為21天～90天。在一些實(shí)施方案中，緩釋期為21天～60天。在一些實(shí)施方案中，緩釋期為14天～30天。在一些實(shí)施方案中，可歸因于立即釋放組分的高局部暴露持續(xù)1天～14天。在一些實(shí)施方案中，可歸因于立即釋放組分的高局部暴露持續(xù)1天～10天。在一些實(shí)施方案中，可歸因于立即釋放組分的高局部暴露持續(xù)1天～8天。在一些實(shí)施方案中，可歸因于立即釋放組分的高局部暴露持續(xù)1天～6天。在一些實(shí)施方案中，可歸因于立即釋放組分的高局部暴露持續(xù)1天～4天。給藥后，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可在給藥部位、例如關(guān)節(jié)內(nèi)間隙和/或關(guān)節(jié)周隙中提供皮質(zhì)類(lèi)固醇初始釋放。給藥后，一旦皮質(zhì)類(lèi)固醇初始釋放已平息，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的控釋或緩釋繼續(xù)提供治療（例如，關(guān)節(jié)內(nèi)和/或關(guān)節(jié)周）濃度的皮質(zhì)類(lèi)固醇，以抑制炎癥、維持止痛和/或減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)組織結(jié)構(gòu)損傷以附加的治療期（圖1，上部軌跡）。然而，與緩釋組分關(guān)聯(lián)的全身性暴露不抑制HPA軸（圖1，下部軌跡）。因此，本發(fā)明包括可呈現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇初始釋放繼之以控釋或緩釋的治療和制劑，其中所述治療包含緩釋組分釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇且皮質(zhì)類(lèi)固醇血漿水平不會(huì)不利地抑制HPA軸的一段治療期。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為21天～90天。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為21天～60天。在一些實(shí)施方案中，緩釋時(shí)長(zhǎng)為14天～30天。在一些實(shí)施方案中，立即釋放形式的釋放時(shí)長(zhǎng)為1天～14天。在一些實(shí)施方案中，立即釋放形式的釋放時(shí)長(zhǎng)為1天～10天。在一些實(shí)施方案中，立即釋放形式的釋放時(shí)長(zhǎng)為1天～8天。在一些實(shí)施方案中，立即釋放形式的釋放時(shí)長(zhǎng)為1天～6天。在一些實(shí)施方案中，立即釋放形式的釋放時(shí)長(zhǎng)為1天～4天。本發(fā)明提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是所述微粒的22%～28%。本發(fā)明還提供B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，該制品包括含有B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的22%～28%。本發(fā)明還提供制劑，該制劑包括（a）包含B組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（i）分子量為約40～70kDa；（ii）固有粘度為0.3～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩爾比為80:20～60:40；和/或（iv）乳酸-羥基乙酸共聚物是羧酸封端的。在這些群、制品和/或制劑的一些實(shí)施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為約80:20～60:40。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為75:25。本發(fā)明還提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)混合分子量乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是所述微粒的12%～28%。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括B組皮質(zhì)類(lèi)固醇和利用75:25PLGA制劑制成的微粒，所述75:25PLGA制劑分別含兩種PLGA聚合物，其中一種為低分子量的，一種為高分子量的，二者比例為二比一。所述低分子量PLGA的分子量為15～35kDa、固有粘度為0.2～0.35dL/g，所述高分子量PLGA的分子量為70～95kDa、固有粘度為0.5～0.70dL/g。在這些TCA/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。本發(fā)明還提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)含有10～20%三嵌段（triblock）（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度為0.6～0.8dL/g，且其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是所述微粒的22%～28%。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括B組皮質(zhì)類(lèi)固醇和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制劑制成且含有10～20%三嵌段（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度為0.6～0.8dL/g。在這些TCA/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。與在任何微?；蛘咂渌鼡饺?、混合或包封類(lèi)型不存在情況下給藥同等量B組皮質(zhì)類(lèi)固醇（例如，給藥到關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中）相比，這些B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑、制品和其群，在向患者給藥時(shí)，顯現(xiàn)減少的患者不良副作用，例如，對(duì)患者軟骨或其它結(jié)構(gòu)組織的不良作用。在一些實(shí)施方案中，B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是曲安奈德或者其可商購(gòu)化學(xué)類(lèi)似物或藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量為10～90mg，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的12～28%，例如，微粒的22～28%（即，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的28%時(shí)微粒為35.7～321.4mg，22～28%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的25%時(shí)微粒為40～360mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的22%時(shí)微粒為45.5～409.1mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的12%時(shí)微粒為83.3～750mg，12～28%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)）。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的12～28%，例如，微粒的22～28%，且皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量選自10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mg、10～40mg、10～30mg、10～20mg、20～90mg、20～80mg、20～70mg、20～60mg、20～50mg、20～40mg、20～30mg、30～90mg、30～80mg、30～70mg、30～60mg、30～50mg、30～40mg、40～90mg、40～80mg、40～70mg、40～60mg、40～50mg、50～90mg、50～80mg、50～70mg、50～60mg、60～90mg、60～80mg、60～70mg、70～90mg、70～80mg和80～90mg。在一些實(shí)施方案中，B組皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放14天～90天。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為10μm～100μm，例如，微粒的平均直徑為20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括曲安奈德（TCA）和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制劑制成，其固有粘度為0.3～0.5dL/g，和/或分子量為40～70kDa，例如為50～60kDa。在這些TCA/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。對(duì)于TCA/75:25PLGA微粒制劑，TCA荷載百分率范圍為22～28%。在一個(gè)實(shí)施方案中，微粒中TCA荷載百分率為25%。TCAPLGA微粒制劑中的微粒可利用分子量為40～70kDa、最優(yōu)選50～60kDa且固有粘度為0.5～0.5dL/g、最優(yōu)選0.38～0.42dL/g的PLGA聚合物來(lái)配制。對(duì)于TCA/75:25PLGA微粒制劑，微粒中所含皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量為10～90mg，其中TCA是微粒的22～28%（即，當(dāng)TCA是微粒的25%時(shí)微粒為40～360mg，當(dāng)TCA是微粒的22%時(shí)微粒為45.5～409.1mg，當(dāng)TCA是微粒的28%時(shí)微粒為35.7～321.4mg，22～28%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)）。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量選自10～80mg、10～70mg、10～60mg、10～50mg、10～40mg、10～30mg、10～20mg、20～90mg、20～80mg、20～70mg、20～60mg、20～50mg、20～40mg、20～30mg、30～90mg、30～80mg、30～70mg、30～60mg、30～50mg、30～40mg、40～90mg、40～80mg、40～70mg、40～60mg、40～50mg、50～90mg、50～80mg、50～70mg、50～60mg、60～90mg、60～80mg、60～70mg、70～90mg、70～80mg和80～90mg。在TCA/75:25PLGA微粒制劑的一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括曲安奈德（TCA）和微粒，所述微粒利用75:25PLGA制劑制成且含10～20%三嵌段（PEG-PLGA-PEG），其固有粘度為0.6～0.8dL/g。在這些TCA/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。在這些群、制品和/或制劑的一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括曲安奈德（TCA）和利用75:25PLGA制劑制成的微粒，所述75:25PLGA制劑分別含有兩種PLGA聚合物，其中一種為低分子量的，一種為高分子量的，二者比例為二比一。低分子量PLGA的分子量為15～35kDa、固有粘度為0.2～0.35dL/g，高分子量PLGA的分子量為70～95kDa、固有粘度為0.5～0.70dL/g。在這些TCA/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。與在任何微?；蛘咂渌鼡饺?、混合或包封類(lèi)型不存在情況下給藥同等量TCA（例如，給藥到關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中）相比，這些TCA微粒制劑、制品和其群，在向患者給藥時(shí)，顯現(xiàn)減少的患者不良副作用，例如，對(duì)患者軟骨或其它結(jié)構(gòu)組織的不良作用。在另一實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括A組、C組或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇和利用50:50PLGA制劑制成的微粒。例如，在一些實(shí)施方案中，A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是潑尼松龍。在一些實(shí)施方案中，C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是倍他米松。在一些實(shí)施方案中，D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是氟替卡松或丙酸氟替卡松。在這些A、C或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。對(duì)于A組和/或C組PLGA微粒制劑，皮質(zhì)類(lèi)固醇荷載百分率范圍是10～40%，例如，15%～30%。對(duì)于D組PLGA微粒制劑，皮質(zhì)類(lèi)固醇荷載百分率范圍是8～20%。A、C或D組PLGA微粒制劑中的微?？衫霉逃姓扯葹?.35～0.5dL/g且近似分子量為40kDa～70kDa的PLGA聚合物來(lái)配制。與在任何微?；蛘咂渌鼡饺搿⒒旌匣虬忸?lèi)型不存在情況下給藥同等量A、C或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇（例如，給藥到關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙中）相比，這些A、C或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑、制品和其群，在向患者給藥時(shí)，顯現(xiàn)減少的患者不良副作用，例如，對(duì)患者軟骨或其它結(jié)構(gòu)組織的不良作用。本發(fā)明提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的A組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%～30%。本發(fā)明還提供A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，該制品包括含有A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的10%～40%、例如15%～30%。本發(fā)明還提供制劑，該制劑包括（a）包括A組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（i）分子量為約40～70kDa；（ii）固有粘度為0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羥基乙酸共聚物是羧酸封端的。在一些實(shí)施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為約60:40～45:55。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為50:50。在一些實(shí)施方案中，A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是潑尼松龍或者其可商購(gòu)化學(xué)類(lèi)似物或藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量為10～250mg，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10～40%，例如，微粒的15～30%（即，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10%時(shí)微粒為100～2500mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%時(shí)微粒為66.7～1666.7mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的20%時(shí)微粒為50～1250mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的25%時(shí)微粒為40～1000mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的30%時(shí)微粒為33.3～833.3mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的40%時(shí)微粒為25～625mg，10～40%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)）。例如，在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇總劑量為10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些實(shí)施方案中，A組皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放14天～90天。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為10μm～100μm，例如，微粒的平均直徑為20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括潑尼松龍和利用分子量為40kDa～70kDa的50:50PLGA制劑制成的微粒。在這些潑尼松龍/75:25PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。對(duì)于潑尼松龍/50:50PLGA微粒制劑，潑尼松龍荷載百分率范圍為10～40%，例如，15～30%。在潑尼松龍/50:50PLGA微粒制劑的一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。本發(fā)明提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的C組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是所述微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%。本發(fā)明還提供C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，該制品包括含有C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的15%～30%。本發(fā)明提供制劑，該制劑包括（a）含有C組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（i）分子量為約40～70kDa；（ii）固有粘度為0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羥基乙酸共聚物是羧酸封端的。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為約60:40～45:55。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為50:50。在一些實(shí)施方案中，C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是倍他米松或者其可商購(gòu)化學(xué)類(lèi)似物或藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量為2～250mg，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10～40%，例如，微粒的15～30%（即，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10%時(shí)微粒為20～2500mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%時(shí)微粒為13.3～1666.7mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的20%時(shí)微粒為10～1250mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的25%時(shí)微粒為8～1000mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的30%時(shí)微粒為6.67～833.3mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的40%時(shí)微粒為5～625mg，10～40%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)）。例如，在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇總劑量為2～225mg、2～200mg、2～175mg、2～150mg、2～120mg、2～100mg、2～75mg、2～60mg、2～55mg、2～50mg、2～45mg、2～40mg、2～35mg、2～30mg、2～25mg、2～20mg、2～15mg、2～10mg、4～225mg、4～200mg、4～175mg、4～150mg、4～120mg、4～100mg、4～75mg、4～60mg、4～55mg、4～50mg、4～45mg、4～40mg、4～35mg、4～30mg、4～25mg、4～20mg、4～15mg、4～10mg、5～225mg、5～200mg、5～175mg、5～150mg、5～120mg、5～100mg、5～75mg、5～60mg、5～55mg、5～50mg、5～45mg、5～40mg、5～35mg、5～30mg、5～25mg、5～20mg、5～15mg、5～10mg、6～225mg、6～200mg、6～175mg、6～150mg、6～120mg、6～100mg、6～75mg、6～60mg、6～55mg、6～50mg、6～45mg、6～40mg、6～35mg、6～30mg、6～25mg、6～20mg、6～15mg、6～10mg、8～225mg、8～200mg、8～175mg、8～150mg、8～120mg、8～100mg、8～75mg、8～60mg、8～55mg、8～50mg、8～45mg、8～40mg、8～35mg、8～30mg、8～25mg、8～20mg、8～15mg、8～10mg、10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些實(shí)施方案中，C組皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放14天～90天。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為10～100μm，例如，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括倍他米松和利用分子量為40kDa～70kDa的50:50PLGA制劑制成的微粒。在這些倍他米松/50:50PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。對(duì)于倍他米松/50:50PLGA微粒制劑，潑尼松龍荷載百分率范圍為10～40%，例如，15～30%。在倍他米松/50:50PLGA微粒制劑的一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。本發(fā)明提供微粒群，該微粒群包括摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)、與所述基質(zhì)混合、用所述基質(zhì)包封或以其它方式與所述基質(zhì)結(jié)合的D組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的8%～20%，例如微粒的10%～20%。本發(fā)明還提供D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，該制品包括含有D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的微粒的8%～20%，例如10%～20%。本發(fā)明提供制劑，該制劑包括（a）含有D組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的8%～20%，例如，微粒的10%～20%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（i）分子量為約40～70kDa；（ii）固有粘度為0.35～0.5dL/g；（iii）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55；和/或（iv）乳酸-羥基乙酸共聚物是羧酸封端的。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，所述共聚物是可生物降解的。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物是聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)共聚物（PLGA）。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為約60:40～45:55。在一些實(shí)施方案中，乳酸-羥基乙酸共聚物的乳酸:羥基乙酸摩爾比為50:50。在一些實(shí)施方案中，D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是丙酸氟替卡松、氟替卡松、或者其可商購(gòu)化學(xué)類(lèi)似物或藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，微粒中所含D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的總劑量為1～250mg，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的8～20%（即，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的8%時(shí)微粒為12.5～3125mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10%時(shí)微粒為10～2500mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的15%時(shí)微粒為6.67～1666.7mg，當(dāng)皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的20%時(shí)微粒為5～1250mg，10～20%荷載劑量間的所有值皆諸如此類(lèi)）。例如，在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇總劑量為1～225mg、1～200mg、1～175mg、1～150mg、1～120mg、1～100mg、1～75mg、1～60mg、1～55mg、1～50mg、1～45mg、1～40mg、1～35mg、1～30mg、1～25mg、1～20mg、1～15mg、1～10mg、2～225mg、2～200mg、2～175mg、2～150mg、2～120mg、2～100mg、2～75mg、2～60mg、2～55mg、2～50mg、2～45mg、2～40mg、2～35mg、2～30mg、2～25mg、2～20mg、2～15mg、2～10mg、3～225mg、3～200mg、3～175mg、3～150mg、3～120mg、3～100mg、3～75mg、3～60mg、3～55mg、3～50mg、3～45mg、3～40mg、3～35mg、3～30mg、3～25mg、3～20mg、3～15mg、3～10mg、4～225mg、4～200mg、4～175mg、4～150mg、4～120mg、4～100mg、4～75mg、4～60mg、4～55mg、4～50mg、4～45mg、4～40mg、4～35mg、4～30mg、4～25mg、4～20mg、4～15mg、4～10mg、5～225mg、5～200mg、5～175mg、5～150mg、5～120mg、5～100mg、5～75mg、5～60mg、5～55mg、5～50mg、5～45mg、5～40mg、5～35mg、5～30mg、5～25mg、5～20mg、5～15mg、5～10mg、6～225mg、6～200mg、6～175mg、6～150mg、6～120mg、6～100mg、6～75mg、6～60mg、6～55mg、6～50mg、6～45mg、6～40mg、6～35mg、6～30mg、6～25mg、6～20mg、6～15mg、6～10mg、8～225mg、8～200mg、8～175mg、8～150mg、8～120mg、8～100mg、8～75mg、8～60mg、8～55mg、8～50mg、8～45mg、8～40mg、8～35mg、8～30mg、8～25mg、8～20mg、8～15mg、8～10mg、10～225mg、10～200mg、10～175mg、10～150mg、10～120mg、10～100mg、10～75mg、10～50mg、10～25mg、20～250mg、20～225mg、20～200mg、20～175mg、20～150mg、20～125mg、20～100mg、20～75mg、20～50mg、30～250mg、30～225mg、30～200mg、30～175mg、30～150mg、30～120mg、30～100mg、30～75mg、30～50mg、40～250mg、40～225mg、40～200mg、40～175mg、40～150mg、40～120mg、40～100mg、40～75mg、50～250mg、50～225mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、50～120mg、50～100mg、50～75mg、60～250mg、60～225mg、60～200mg、60～175mg、60～150mg、60～120mg、60～100mg、60～75mg、70～250mg、70～225mg、70～200mg、70～175mg、70～150mg、70～120mg、70～100mg、80～250mg、80～225mg、80～200mg、80～175mg、80～150mg、80～120mg、80～100mg、90～250mg、90～225mg、90～200mg、90～175mg、90～150mg或90～120mg。在一些實(shí)施方案中，D組皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放14天～90天。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑為10～100μm，例如，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。在這些群、制品和/或制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑包括丙酸氟替卡松或氟替卡松、和利用分子量為40kDa～70kDa的50:50PLGA制劑制成的微粒。在這些氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑中，微粒的平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒的平均直徑是20～100μm、20～90μm、30～100μm、30～90μm或10～90μm。應(yīng)理解，這些范圍指的是指定群中所有微粒的平均直徑。任何指定個(gè)體微粒的直徑可處于平均直徑之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍之內(nèi)。對(duì)于氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA微粒制劑，潑尼松龍荷載百分率范圍為10～20%。在氟替卡松或丙酸氟替卡松/50:50PLGA微粒制劑的一些實(shí)施方案中，微粒進(jìn)一步包含聚乙二醇（PEG）部分，其中PEG部分占微粒的25%～0%重量百分?jǐn)?shù)。在包括PEG部分的微粒的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的群、制品和/或制劑不需要存在PEG來(lái)顯現(xiàn)期望的皮質(zhì)類(lèi)固醇緩釋動(dòng)力學(xué)和生物利用度特征。選擇皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的這些實(shí)施方案是因?yàn)槠べ|(zhì)類(lèi)固醇組別、微粒類(lèi)型、用于生成微粒的聚合物分子量、丙交酯:乙交酯摩爾比和/或皮質(zhì)類(lèi)固醇荷載百分率的組合顯現(xiàn)期望的釋放動(dòng)力學(xué)。這些實(shí)施方案還顯現(xiàn)期望的釋放動(dòng)力學(xué)，具有最小限度的延長(zhǎng)的HPA軸抑制。本發(fā)明提供治療患者疼痛或炎癥的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的微粒群，所述微粒群選自以下群：（i）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的22%～28%；（ii）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的A組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%；（iii）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的C組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%；和（iv）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的D組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的8%～20%。在一些實(shí)施方案中，微粒群釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。在一些實(shí)施方案中，微粒群以能夠致使到給藥后（例如給藥后）第14天皮質(zhì)醇抑制水平等于或低于35%的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，微粒群以能夠致使到給藥后第14天皮質(zhì)醇抑制水平可忽略和/或不可測(cè)的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，微粒群以能夠致使在給藥后皮質(zhì)醇抑制水平始終可忽略的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。本發(fā)明提供治療患者疼痛或炎癥的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的控釋或緩釋制品，所述制品選自以下制品：（i）B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的22%～28%；（ii）A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的15%～30%；（iii）C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的15%～30%；和（iv）D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微?；|(zhì)的8%～20%。在一些實(shí)施方案中，控釋或緩釋制品釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。在一些實(shí)施方案中，控釋或緩釋制品以能夠致使到給藥后（例如給藥后）第14天皮質(zhì)醇抑制水平等于或低于35%的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，控釋或緩釋制品以能夠致使到給藥后第14天皮質(zhì)醇抑制水平可忽略和/或不可測(cè)的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，控釋或緩釋制品以能夠致使在給藥后皮質(zhì)醇抑制水平始終可忽略的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。本發(fā)明提供治療患者疼痛或炎癥的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的制劑，所述制劑選自以下制品：（i）制劑，其包含（a）包含B組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.5～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為80:20～60:40；（ii）制劑，其包含（a）包含A組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55；（iii）制劑，其包含（a）包含C組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55；和（iv）制劑，其包含（a）包含D組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的8%～20%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55。在一些實(shí)施方案中，制劑釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。在一些實(shí)施方案中，制劑以能夠致使到給藥后（例如給藥后）第14天皮質(zhì)醇抑制水平等于或低于35%的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，制劑以能夠致使到給藥后第14天皮質(zhì)醇抑制水平可忽略和/或不可測(cè)的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，制劑以能夠致使在給藥后皮質(zhì)醇抑制水平始終可忽略的控釋或緩釋方式來(lái)釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，微粒群、控釋或緩釋制品或制劑以一次或多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方式給藥。在一些實(shí)施方案中，患者患有骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和滑膜炎。在一些實(shí)施方案中，患者患有急性粘液囊炎、亞急性粘液囊炎、急性非特異性腱鞘炎或上髁炎。在一方面，提供了治療患者關(guān)節(jié)疼痛和/或炎癥的方法，該方法包括向關(guān)節(jié)?。ɡ纾顷P(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（例如，通過(guò)一次或多次注射）含有一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇的制劑，諸如本文中所述的那些制劑。治療有效量的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放一段時(shí)間，釋放速率不會(huì)抑制（例如，不利地和/或可測(cè)地）HPA軸。在另一方面，提供了治療患者關(guān)節(jié)疼痛和/或炎癥的方法，該方法包括向關(guān)節(jié)?。ɡ纾顷P(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）患者經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（例如，通過(guò)一次或多次注射）制劑形式的治療有效量的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇。所述制劑具有緩釋微粒制劑，其在給藥后可能釋放或可能不釋放可測(cè)水平的皮質(zhì)類(lèi)固醇達(dá)一段時(shí)間，并且其在給藥后釋放可測(cè)量的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種），其中自緩釋微粒制劑的皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放速率不會(huì)不利地抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，自緩釋微粒制劑釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇不會(huì)可測(cè)地抑制HPA軸。根據(jù)前述方法的某些實(shí)施方案，制劑包含含有皮質(zhì)類(lèi)固醇的可生物降解的聚合物微粒群。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的2%～75%（w/w），優(yōu)選微粒的約5%～50%（w/w），更優(yōu)選微粒的5%～40%或10%～30%（w/w）。在一些實(shí)施方案中，微粒的質(zhì)量平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒由水凝膠、透明質(zhì)酸、PLA或PLGA形成。例如，微粒由丙交酯:乙交酯共聚物比率為約45:55～約80:20的PLGA形成。在一些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍、布地奈德（budenoside）、莫米松、環(huán)索奈德、氟替卡松、其鹽、其酯或它們的組合。在又一方面，提供了組合物，其包括含有皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）的可生物降解的聚合物微粒群。例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍、布地奈德（budenoside）、莫米松、環(huán)索奈德、氟替卡松、其鹽、其酯或它們的組合。當(dāng)組合物經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（例如，通過(guò)一次或多次注射）時(shí)，治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）釋放一段時(shí)間，釋放速率不會(huì)抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，所釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）不會(huì)不利地抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，所釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）不會(huì)可測(cè)地抑制HPA軸。在又一方面，提供了組合物，其包括含有皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）的可生物降解的聚合物微粒群。例如，皮質(zhì)類(lèi)固醇是倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍、布地奈德（budenoside）、莫米松、環(huán)索奈德、氟替卡松、其鹽、其酯或它們的組合。當(dāng)組合物經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（例如，通過(guò)一次或多次注射）時(shí)，治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）在給藥后自第一組分釋放第一時(shí)間長(zhǎng)度，并自緩釋組分釋放第二時(shí)間長(zhǎng)度。而且，自緩釋組分釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）的速率不會(huì)抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，在第二時(shí)間長(zhǎng)度期間自緩釋組分釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）不會(huì)不利地會(huì)抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，在第二時(shí)間長(zhǎng)度期間自緩釋組分釋放的皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）不會(huì)可測(cè)地會(huì)抑制HPA軸。在一些實(shí)施方案中，第一組分包含含有皮質(zhì)類(lèi)固醇的溶液或混懸液。在一些實(shí)施方案中，第一組分含有的皮質(zhì)類(lèi)固醇不同于緩釋組分中的皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，第一和緩釋組分中均使用相同的皮質(zhì)類(lèi)固醇。根據(jù)前述組合物的某些實(shí)施方案，皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的2%～75%（w/w），優(yōu)選微粒的約5%～50%（w/w），更優(yōu)選微粒的5%～40%（w/w）。在一些實(shí)施方案中，微粒的質(zhì)量平均直徑為10～100μm。在一些實(shí)施方案中，微粒由水凝膠、透明質(zhì)酸、PLA或PLGA形成。例如，微粒由丙交酯:乙交酯共聚物比率為約45:55～約80:20的PLGA形成。在一些實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含含有皮質(zhì)類(lèi)固醇的溶液或混懸液。在一些實(shí)施方案中，含有皮質(zhì)類(lèi)固醇的溶液或混懸液中所含有的皮質(zhì)類(lèi)固醇不同于微粒中所出現(xiàn)的皮質(zhì)類(lèi)固醇。本發(fā)明還提供減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)患者與慢性炎性疾病關(guān)聯(lián)的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性組織損傷的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的微粒群，所述微粒群選自以下群：（i）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的22%～28%；（ii）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的A組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%；（iii）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的C組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%；和（iv）微粒群，其包含摻入進(jìn)乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的D組皮質(zhì)類(lèi)固醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的8%～20%。在一些實(shí)施方案中，微粒群釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。本發(fā)明還提供減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)患者與慢性炎性疾病關(guān)聯(lián)的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性組織損傷的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的控釋或緩釋制品，所述制品選自以下制品：（i）B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的22%～28%；（ii）A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的15%～30%；（iii）C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的15%～30%；和（iv）D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的控釋或緩釋制品，其包含含有D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的乳酸-羥基乙酸共聚物微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占乳酸-羥基乙酸共聚物微粒基質(zhì)的8%～20%。在一些實(shí)施方案中，控釋或緩釋制品釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。本發(fā)明還提供減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)患者與慢性炎性疾病關(guān)聯(lián)的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性組織損傷的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的制劑，所述制劑選自以下制品：（i）制劑，其包含（a）包含B組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的22%～28%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.3～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為80:20～60:40；（ii）制劑，其包含（a）包含A組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中A組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～50:50；（iii）制劑，其包含（a）包含C組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中C組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的15%～30%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～50:50；和（iv）制劑，其包含（a）包含D組皮質(zhì)類(lèi)固醇和乳酸-羥基乙酸共聚物基質(zhì)的控釋或緩釋微粒，其中D組皮質(zhì)類(lèi)固醇占微粒的8%～20%，且其中乳酸-羥基乙酸共聚物具有一個(gè)或多個(gè)以下特征：（1）分子量為約40～70kDa；（2）固有粘度為0.35～0.5dL/g；或（3）丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～50:50。在一些實(shí)施方案中，制劑釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。在一些實(shí)施方案中，微粒群、控釋或緩釋制品或者制劑以一次或多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射的方式給藥。在一些實(shí)施方案中，患者患有骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和滑膜炎。在一些實(shí)施方案中，患者患有急性粘液囊炎、亞急性粘液囊炎、急性非特異性腱鞘炎或上髁炎。本發(fā)明還提供減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與慢性炎性疾病關(guān)聯(lián)的進(jìn)行性結(jié)構(gòu)性組織損傷、例如與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)聯(lián)的軟骨損傷的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括向患者給藥、例如局部給藥制劑形式的治療有效量的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中制劑釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。評(píng)價(jià)皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑對(duì)疾病進(jìn)展的影響的方法包括對(duì)照臨床研究，所述對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)臨床終點(diǎn)和/或采用成像技術(shù)諸如核磁共振成像（MRI），以確定對(duì)慢性炎癥組織中結(jié)構(gòu)的影響，例如對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中軟骨體積及其它關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周結(jié)構(gòu)的影響。（參見(jiàn)，例如，EcksteinF等人，“Magneticresonanceimaging（MRI）ofarticularcartilageinkneeosteoarthritis（OA）：morphologicalassessment.”O(jiān)steoarthritisCartilage14SupplA（2006）：A46-75；LoGH等人，“Bonemarrowlesionsinthekneeareassociatedwithincreasedlocalbonedensity.”ArthritisRheum52（2005）：2814-21；和LoGH等人，“Theratioofmedialtolateraltibialplateaubonemineraldensityandcompartment-specifictibiofemoralosteoarthritis.”O(jiān)steoarthritisCartilage14（2006）：984-90，上述每一文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式全文并入本文。）本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑看起來(lái)顯現(xiàn)極少消極效果至無(wú)消極效果，例如，結(jié)構(gòu)性組織損傷，并且根據(jù)下文實(shí)施例中所述的原始數(shù)據(jù)和研究，這些皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑看起來(lái)具有積極效果，例如，減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)性組織損傷。本發(fā)明還提供通過(guò)向患者給藥制劑形式的治療有效量的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療患者疼痛和/或炎癥的方法，其中制劑釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇（一種或多種）至少14天，釋放速率不會(huì)不利地抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）。本發(fā)明還提供皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的制造方法。本文所提供的微粒制劑可利用多種適宜方法中任一種來(lái)制造。對(duì)于B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，在一些實(shí)施方案中，微粒如下文提供的實(shí)施例所述進(jìn)行制造。對(duì)于B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，在一些實(shí)施方案中，微粒如美國(guó)專(zhuān)利7,261,529和美國(guó)專(zhuān)利7,758,778所述進(jìn)行制造，上述每一文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式全文并入本文。例如，利用溶劑蒸發(fā)方法來(lái)制造微粒，其中，將B組皮質(zhì)類(lèi)固醇分散在乳酸-羥基乙酸共聚物有機(jī)溶液中，并處理混合物以從混合物中移除溶劑，由此產(chǎn)生微粒。在一些實(shí)施方案中，溶劑蒸發(fā)方法使用噴霧干燥或流化床裝置以移除溶劑和產(chǎn)生微粒。在一些實(shí)施方案中，溶劑蒸發(fā)方法使用轉(zhuǎn)盤(pán)（spinningdisk）。例如，轉(zhuǎn)盤(pán)是如美國(guó)專(zhuān)利7,261,529和美國(guó)專(zhuān)利7,758,778所述的轉(zhuǎn)盤(pán)。對(duì)于B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，在其中B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是TCA的一些實(shí)施方案中，通過(guò)水包油包固體（solidinoilinwater）乳液方法來(lái)制造微粒，其中將TCA分散在乳酸-羥基乙酸共聚物有機(jī)溶液中并加入水性溶劑中以產(chǎn)生微粒。對(duì)于A、C和/或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，在一些實(shí)施方案中，微粒如下文提供的實(shí)施例所述進(jìn)行制造。對(duì)于A、C和/或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑，在一些實(shí)施方案中，微粒如PCT公開(kāi)WO95/13799所述進(jìn)行制造，該文獻(xiàn)的內(nèi)容以引用方式全文并入本文。例如，通過(guò)水包油包固體乳液方法來(lái)制造微粒，其中將A組皮質(zhì)類(lèi)固醇、C組皮質(zhì)類(lèi)固醇和/或D組皮質(zhì)類(lèi)固醇分散在乳酸-羥基乙酸共聚物有機(jī)溶液中并加入水性溶劑中以產(chǎn)生微粒。可以預(yù)期的是，適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明的任一實(shí)施方案可與本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)其它實(shí)施方案組合，即使這些實(shí)施方案是在本發(fā)明不同方面下描述的。附圖說(shuō)明圖1是描繪了在關(guān)節(jié)內(nèi)注射后根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案給藥的糖皮質(zhì)激素的關(guān)節(jié)內(nèi)濃度（上部實(shí)線）和全身性濃度（下部實(shí)線）的圖。與臨床上顯著的HPA軸抑制關(guān)聯(lián)的全身性糖皮質(zhì)激素濃度顯示為下部虛線。上部虛線代表維持效力（定義為，疼痛和炎癥的緩解，或者由炎性疾病所引起的組織結(jié)構(gòu)損傷的減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)）所需的最小關(guān)節(jié)內(nèi)濃度。皮質(zhì)類(lèi)固醇的緩釋提供足以長(zhǎng)期維持效力的關(guān)節(jié)內(nèi)濃度，并對(duì)HPA軸具有瞬態(tài)、臨床上非顯著性的影響。圖2是描繪了針對(duì)通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥給予的曲安奈德40mg，對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制的靈敏度隨著時(shí)間的變化（EC50（ng/mL）對(duì)時(shí)間）的圖。圖3是描繪了針對(duì)以所列劑量以單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射方式給藥的各種皮質(zhì)類(lèi)固醇，對(duì)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制的靈敏度隨著時(shí)間的變化（EC50（ng/mL）對(duì)時(shí)間）的圖。圖4是描繪了在關(guān)節(jié)內(nèi)給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇后不針對(duì)HPA軸靈敏度變化進(jìn)行調(diào)節(jié)（第1欄）和在關(guān)節(jié)內(nèi)給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇后針對(duì)HPA軸靈敏度變化進(jìn)行調(diào)節(jié)（第2欄）的情況下，內(nèi)源性皮質(zhì)醇血漿水平隨著時(shí)間的變化的圖。這些數(shù)據(jù)表明HPA軸靈敏度隨皮質(zhì)類(lèi)固醇、劑量和時(shí)間而變，在臨床上重要地暗示了對(duì)用于持續(xù)遞送入關(guān)節(jié)內(nèi)間隙的劑量的選擇。圖5是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)25%（w/w）曲安奈德的PLGA75:25微粒的累積釋放百分率的圖。圖6是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCAPLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖7是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCAPLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖8是描繪了利用一替代制品，含有標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德的PLGA75:25微粒的第二制品的累積釋放百分率的圖。圖9是描繪了利用由一替代制品制成的標(biāo)稱(chēng)25%TCAPLGA75:25微粒第二制品，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖10是描繪了利用由一替代制品制成的標(biāo)稱(chēng)25%TCAPLGA75:25微粒第二制品，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖11是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德的5%PEG1450/PLGA75:25微粒的累積釋放百分率的圖。圖12是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德的10%PEG3350/PLGA75:25微粒的累積釋放百分率的圖。圖13是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCA5%PEG1450/PLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖14是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCA10%PEG3350/PLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖15是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCA5%PEG1450/PLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖16是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)25%TCA10%PEG3350/PLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖17是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)40%、25%、20%、15%和10%TCA的PLGA75:25微粒的曲安奈德累積釋放百分率的圖。圖18是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)25%TCAPLGA75:25（29kDa）和PLGA75:25（54kDa）的微粒的累積釋放百分率的圖。圖19是描繪了含有曲安奈德的PLGA50:50微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖20是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)28.6%曲安奈德的PLGA75:25+三嵌段微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖21是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%TCA10%三嵌段/PLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖22是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%TCA20%三嵌段/PLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖23是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%TCA10%三嵌段/PLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖24是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%TCA20%三嵌段/PLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖25是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)16.7%曲安奈德的混合分子量PLGA75:25微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖26是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)16.7%TCA混合分子量PLGA75:25微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖27是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)16.7%TCA混合分子量PLGA75:25微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖28是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)28.6%曲安奈德的各種聚合物微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖29是描繪了含有標(biāo)稱(chēng)28.6%潑尼松龍的PLGA50:50微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖30是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%PREDPLGA50:50微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖31是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%PREDPLGA50:50微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖32是描繪了標(biāo)稱(chēng)28.6%倍他米松PLGA50:50微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖33是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%BETAPLGA50:50微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖34是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%BETAPLGA50:50微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖35是描繪了標(biāo)稱(chēng)16.7%丙酸氟替卡松PLGA50:50微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖36是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)16.7%FLUTPLGA50:50微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖37是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)16.7%FLUTPLGA50:50微粒，不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖38是描繪了各種丙酸氟替卡松PLGA微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖39是描繪了標(biāo)稱(chēng)28.6%DEXPLGA50:50微粒制劑的累積釋放百分率的圖。圖40是描繪了利用標(biāo)稱(chēng)28.6%DEXPLGA50:50微粒，用以實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)皮質(zhì)醇抑制和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%皮質(zhì)醇抑制和不影響HPA軸、低于35%皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量的圖。圖中自上而下，虛線代表50%皮質(zhì)醇抑制劑量、40%皮質(zhì)醇抑制劑量、35%皮質(zhì)醇抑制劑量和5%皮質(zhì)醇抑制劑量。圖41A～41D是一系列圖，描繪了單次關(guān)節(jié)內(nèi)用藥后各種劑量的TCAIR和FX006在大鼠血漿中的平均濃度－時(shí)間曲線。TCA于75:25PLGA制劑微粒中的微粒制劑，稱(chēng)作FX006，以1.125mg用藥導(dǎo)致體循環(huán)中極緩慢的TCA吸收和與TCAIR相比明顯較低的Cmax。最初72小時(shí)的濃度在圖41C和41D中以放大的時(shí)間標(biāo)度示出。圖42是描繪了大鼠中TCAIR（立即釋放）和FX006（微粒制劑）情況下的皮質(zhì)類(lèi)固醇抑制和恢復(fù)的圖。圖43是描繪了全身性TCA水平和皮質(zhì)酮抑制的藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）關(guān)系的圖。圖44A～44C是一系列圖，描繪了骨關(guān)節(jié)炎模型中用立即釋放曲安奈德（TCAIR）或TCA微粒（FX006）劑量注射的大鼠中的步態(tài)分析評(píng)分，該評(píng)分指示疼痛。圖44A中，0.28、0.12和0.03mg（TCA劑量）的FX006以用藥制劑的TCA濃度（4.67、2和0.5mg/ml）表示。圖44B中，0.28mg（TCA劑量）的FX006以用藥制劑的TCA濃度（4.67mg/ml）表示。類(lèi)似地，0.03mg的TCAIR以0.5mg/ml的曲安西龍表示。圖44C中，0.28、0.12和0.03mg（TCA劑量）的FX006以用藥制劑的TCA濃度（4.67、2和0.5mg/ml）表示。類(lèi)似地，0.06和0.03mg的TCAIR以1和0.5mg/ml的曲安西龍表示。圖45是描繪了右膝關(guān)節(jié)炎重復(fù)再激活后的峰值疼痛反應(yīng)的圖。所有治療以在第0天右膝中單IA劑量的方式給予。圖46是描繪了在骨關(guān)節(jié)炎模型中，大鼠研究中各組皮質(zhì)酮恢復(fù)的時(shí)間歷程的圖。圖47A～47B是一系列圖，描繪了在骨關(guān)節(jié)炎模型中，大鼠研究中各組的血漿TCA濃度－時(shí)間數(shù)據(jù)。只有接受TCA微粒注射的組（FX006組）以放大的比例尺在圖47B中示出。圖48是描繪了在骨關(guān)節(jié)炎模型中，大鼠研究中各治療組的研究終點(diǎn)（end-of-study）組織病理學(xué)評(píng)分的圖。具體實(shí)施方式本文提供了利用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療疼痛和炎癥的組合物和方法。本文所提供的組合物和方法使用微粒制劑形式的一種或多種皮質(zhì)類(lèi)固醇。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效治療疼痛和/或炎癥，伴隨以最低限度的HPA軸長(zhǎng)時(shí)間抑制和/或其它的皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥長(zhǎng)期副作用。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制與進(jìn)行性疾病關(guān)聯(lián)的組織結(jié)構(gòu)損傷，伴隨以最低限度的HPA軸長(zhǎng)時(shí)間抑制和/或其它皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥長(zhǎng)期副作用。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑以能夠致使到注射后第14天皮質(zhì)醇抑制水平等于或低于35%的劑量和緩釋方式來(lái)遞送皮質(zhì)類(lèi)固醇。在一些實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑以能夠致使到給藥后第14天皮質(zhì)醇抑制水平可忽略和/或不可測(cè)的劑量和控釋或緩釋方式來(lái)遞送皮質(zhì)類(lèi)固醇。因此，在這些實(shí)施方案中，皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效而無(wú)任何顯著的HPA軸抑制。本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑給藥可導(dǎo)致在例如注射后最初幾天內(nèi)、最初兩天內(nèi)和/或最初24小時(shí)內(nèi)的HPA軸抑制初始“爆發(fā)”，但到注射后第14天HPA軸抑制小于35%。微粒用以給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇的應(yīng)用是已知的（參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)20080317805）。此外，已知皮質(zhì)類(lèi)固醇可用于炎癥和疼痛的對(duì)癥治療。新的數(shù)據(jù)還暗示，滑膜炎可能與結(jié)構(gòu)性損傷關(guān)聯(lián)，例如，與骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展關(guān)聯(lián)的軟骨和其它關(guān)節(jié)周的退化。（參見(jiàn)，例如，HillCL等人，“Synovitisdetectedonmagneticresonanceimaginganditsrelationtopainandcartilagelossinkneeosteoarthritis.”AnnRheumDis66（2007）:1599-603；vandenBergWB等人，“Synovialmediatorsofcartilagedamageandrepairinosteoarthritis.”于：BrandtKD、DohertyM、LohmanderLS編輯，Osteoarthritis.第二版，Oxford：OxfordUniversityPress（2003）:147-55；AyralX等人，“Synovitis：apotentialpredictivefactorofstructuralprogressionofmedialtibiofemoralkneeosteoarthritis--resultsofa1yearlongitudinalarthroscopicstudyin422patients.”O(jiān)steoarthritisCartilage13（2005）:361-7；和KirwanJR等人，“Effectsofglucocorticoidsonradiologicalprogressioninrheumatoidarthritis.”CochraneDatabaseSystRev2007:CD006356）。皮質(zhì)類(lèi)固醇的給藥、特別是給藥較長(zhǎng)的一段時(shí)間，可具有很多不希望的副作用。給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇可抑制HPA軸，即下丘腦、垂體腺和腎上腺皮質(zhì)之間的相互依賴(lài)性反饋機(jī)制，引致多種不希望的副作用。HPA軸抑制和相關(guān)的內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制的程度已歸因于皮質(zhì)類(lèi)固醇效力、劑量、全身性濃度、蛋白質(zhì)結(jié)合、消除速率（Meibohm等人，“Mechanism-basedPK/PDmodelforthelymphocytopeniainducedbyendogenousandexogenouscorticosteroids.”IntJClinPharmacolTher.37（8）（1999）:367-76）以及，針對(duì)一種皮質(zhì)類(lèi)固醇而言，HPA軸靈敏度的變化（Derendorf等人，“ClinicalPK/PDmodellingasatoolindrugdevelopmentofcorticosteroids.”IntJClinPharmacolTher.35（10）1997：481-8）。此外，與僅僅有限的抗炎和短期止痛益處關(guān)聯(lián)的皮質(zhì)類(lèi)固醇關(guān)節(jié)內(nèi)劑量（Hepper等人，“Theefficacyanddurationofintra-articularcorticosteroidinjectionforkneeosteoarthritis：asystematicreviewoflevelIstudies.”JAmAcadOrthopSurg.17（10）2009：638-46）已與HPA軸抑制關(guān)聯(lián)上（Habib,“Systemiceffectsofintra-articularcorticosteroids.”ClinRheumatol.28（7）（2009）：749-56）。對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇作用的靈敏度隨著時(shí)間的變化將改變臨床類(lèi)固醇用藥，但在本發(fā)明之前，這并不為人們所了解。在下面隨附的說(shuō)明中闡述了本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳情?，F(xiàn)在描述方法和材料，不過(guò)任何與本文中所述那些相似或等同的方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試。由所述說(shuō)明，本發(fā)明的其它特點(diǎn)、目的和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見(jiàn)的。在說(shuō)明書(shū)中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)對(duì)象在內(nèi)，除非上下文明顯另有規(guī)定。除另有定義外，本文中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。若矛盾，則以本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。定義下面的術(shù)語(yǔ)具有以下含義，除非另有指示。不“抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）”的皮質(zhì)類(lèi)固醇量指的是，局部遞送以緩解炎癥所致疼痛的緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇的量，其提供的全身性濃度不會(huì)對(duì)HPA軸產(chǎn)生臨床上顯著性的影響或“副作用”。HPA軸抑制一般表現(xiàn)為內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)的減少。有用的是，既考慮基礎(chǔ)的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)又考慮擴(kuò)增的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)。在普通“未受應(yīng)激的（unstressed）”狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)以正?；A(chǔ)水平出現(xiàn)。在一天24小時(shí)的過(guò)程中，生產(chǎn)存在些許的自然變化。在與例如感染或創(chuàng)傷等關(guān)聯(lián)的異常“受應(yīng)激的”狀態(tài)下，出現(xiàn)擴(kuò)增的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)。內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)可通過(guò)測(cè)量血漿、唾液、尿中糖皮質(zhì)激素濃度或通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何其它方式來(lái)測(cè)定。已知，全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度可抑制HPA軸。例如，在關(guān)節(jié)內(nèi)注射20mg己曲安奈德后第3天，觀察到約3～4ng/mL的血漿水平。這些導(dǎo)致瞬態(tài)但高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的75%HPA軸抑制（Derendorf等人，“Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglucocorticoidsuspensionsafterintra-articularadministration.”ClinPharmacolTher.39（3）（1986）:313-7），但其不必然預(yù)示著完全的HPA失效（Habib,“Systemiceffectsofintra-articularcorticosteroids.”ClinRheumatol28（2009）：749-756,見(jiàn)第752頁(yè)第1欄,第2段,最后一句）。盡管此類(lèi)瞬態(tài)抑制一般認(rèn)為是可接受的而無(wú)臨床上顯著影響，但更持續(xù)的抑制，即，長(zhǎng)達(dá)數(shù)星期，則認(rèn)為是臨床上不利的。在本發(fā)明實(shí)施方案中，制劑的給藥可能導(dǎo)致臨床上可接受的HPA抑制，特別是在治療的初始釋放期間。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，制劑的給藥不會(huì)導(dǎo)致任何顯著性水平的HPA抑制，包括不存在可測(cè)的HPA抑制在內(nèi)，特別是在治療的初始釋放期間。在治療的后續(xù)或緩釋期間，附加的皮質(zhì)類(lèi)固醇可能釋放到血漿中。然而，如果出現(xiàn)任何皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放的話，在這期間的血漿水平一般小于初始釋放期間的血漿水平，并且不會(huì)與HPA軸抑制關(guān)聯(lián)。此外，一般不會(huì)觀察到與外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥關(guān)聯(lián)的不利事件，例如，高血糖、高血壓、情緒改變等。優(yōu)選的是，如果出現(xiàn)任何皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放的話，在這期間臨床不利事件的數(shù)目不會(huì)實(shí)質(zhì)上超過(guò)由單獨(dú)的立即釋放制劑或者由KENALOGTM或其生物等同體所達(dá)到的數(shù)目，并且優(yōu)選比之前的治療初始釋放期間的數(shù)目少?；蛘?，可通過(guò)測(cè)量?jī)?nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)來(lái)確定制劑對(duì)HPA的抑制。就此，若在接受治療有益量立即釋放制劑的患者群和接受治療有益量緩釋制劑的患者群之間，穩(wěn)態(tài)內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平是基本上相同的，則可認(rèn)為制劑避免了臨床上顯著的（或不利的）HPA軸抑制。此類(lèi)制劑將視為對(duì)HPA軸無(wú)臨床上顯著的影響。替代性地或附加性地，在充分保留了感染或創(chuàng)傷期間所需的增強(qiáng)的應(yīng)激反應(yīng)的情況下，在治療的緩釋期間制劑可引起小但可測(cè)量的穩(wěn)態(tài)糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)減少，這可視為臨床上非顯著性的HPA軸抑制?？赏ㄟ^(guò)給藥各種劑量的促腎上腺皮質(zhì)激素或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)。本發(fā)明實(shí)施方案用于控制皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放，正如可能期望的，以便實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素生產(chǎn)或靶標(biāo)無(wú)可測(cè)量的影響，或者實(shí)現(xiàn)可測(cè)量但無(wú)不利臨床后果的影響。在這方面，已發(fā)現(xiàn)，能抑制皮質(zhì)醇生產(chǎn)20～35%（且有時(shí)程度更高）的皮質(zhì)類(lèi)固醇關(guān)節(jié)內(nèi)用藥提供非常有用的持續(xù)抗炎和止痛活性。這些益處在無(wú)急性的腎上腺機(jī)能減退風(fēng)險(xiǎn)，以及無(wú)在持續(xù)關(guān)節(jié)內(nèi)用藥后發(fā)展成應(yīng)激期腎上腺無(wú)應(yīng)答或發(fā)展成明顯的腎上腺衰竭的過(guò)度風(fēng)險(xiǎn)的情況下實(shí)現(xiàn)。如下面所示，本文中所介紹的研究表明，HPA軸靈敏度看起來(lái)隨著時(shí)間、類(lèi)固醇和劑量而減弱。在這方面，已確定，在由穩(wěn)態(tài)HPA軸抑制（即，在脫敏（desensitization）出現(xiàn)后）的角度審視時(shí)，常見(jiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇的標(biāo)準(zhǔn)劑量提供臨床上有用的基準(zhǔn)。例如，以20mgQD給予的口服潑尼松龍產(chǎn)生73%皮質(zhì)醇抑制，而即便5mgQD（認(rèn)為是“低劑量”）也與40%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制關(guān)聯(lián)。每日等于或低于5mg潑尼松龍劑量一般被認(rèn)為是很好耐受的，且不與臨床上有意義的HPA軸抑制關(guān)聯(lián)（LaRochelle等人，“Recoveryofthehypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axisinpatientswithrheumaticdiseasesreceivinglow-doseprednisolone.”Am.J.Med.95（1993）：258-264）。因此，至多約40%抑制將是臨床上很好耐受的，且極不可能與重要的不利臨床事件諸如腎上腺機(jī)能減退或者與指示長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素過(guò)量的軟組織或者骨或代謝的變化關(guān)聯(lián)?！盎颊摺敝傅氖潜辉\斷出具有能夠根據(jù)本文中所述發(fā)明治療的疾病或病況的人類(lèi)。在一些實(shí)施方案中，可以想到的是，本文中所述的制劑也可用于馬?！斑f送”指的是任何用于把藥物放入患者中的方式。這類(lèi)方式可包括但不限于把基質(zhì)放入患者中，該基質(zhì)將藥物釋放進(jìn)入目標(biāo)區(qū)域。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，可通過(guò)各式各樣的方法來(lái)遞送所述基質(zhì)，例如，通過(guò)注射器注射，放置到鉆位（drillsite）中，導(dǎo)管或套管組件，或通過(guò)槍型裝置強(qiáng)勁注射，或通過(guò)在手術(shù)期間放置到患者的手術(shù)部位。術(shù)語(yǔ)“治療”患者指的是減少、減輕、終止、阻斷或預(yù)防患者的疼痛和/或炎癥癥狀。本文所用的“治療”包括部分減輕癥狀和完全減輕癥狀一段時(shí)間。所述一段時(shí)間可以是數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)月或甚至數(shù)年。“有效”量或“治療有效量”的藥物或藥理學(xué)活性試劑意指無(wú)毒但足以提供所期望效果例如止痛的量的所述藥物或試劑。任何個(gè)例中適當(dāng)?shù)摹坝行А绷靠捎杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員利用常規(guī)試驗(yàn)來(lái)確定?！盎颊咛弁床课弧敝傅氖菣C(jī)體內(nèi)任何引起疼痛的區(qū)域，例如，患骨關(guān)節(jié)炎的膝關(guān)節(jié)、引起坐骨神經(jīng)痛的神經(jīng)根、引起背痛的生長(zhǎng)至盤(pán)（discs）中環(huán)形撕裂中的神經(jīng)纖維、顳下頜關(guān)節(jié)（TMJ）疼痛例如與顳下頜關(guān)節(jié)病癥（TMD）關(guān)聯(lián)的TMJ疼痛、或者由硬膜外間隙或神經(jīng)周隙向四周輻射的疼痛?；颊咚兄奶弁纯捎裳仔詰?yīng)答、機(jī)械刺激物、化學(xué)刺激物、熱刺激物以及異常性疼痛引起。此外，患者疼痛部位可包含脊柱中的一個(gè)或多個(gè)部位，諸如在頸、胸或腰椎之間，或者可包含位于發(fā)炎或受損關(guān)節(jié)諸如肩、髖或其它關(guān)節(jié)的緊鄰區(qū)域內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)部位?！吧锵嗳荨辈牧现傅氖菍?duì)人體無(wú)毒、不致癌且應(yīng)在機(jī)體組織中誘發(fā)的炎癥有限或不誘發(fā)炎癥的材料?！翱缮锝到狻辈牧现傅氖怯蓹C(jī)體加工過(guò)程（例如，酶促加工過(guò)程）降解成容易被機(jī)體棄置或吸收到機(jī)體組織中的產(chǎn)品的材料。經(jīng)生物降解的產(chǎn)品還應(yīng)是與機(jī)體生物相容的。在用于皮質(zhì)類(lèi)固醇的關(guān)節(jié)內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)方面，這些聚合物可用于制造（但不限于）：微粒、微球、基質(zhì)、微粒基質(zhì)、微球基質(zhì)、膠囊、水凝膠、棒、薄片（wafers）、丸、脂質(zhì)體、纖維、球?；蚩捎舍t(yī)師給藥到關(guān)節(jié)中的其它適當(dāng)?shù)乃幬镞f送組合物?？缮锝到獾木酆衔锝到獬蔁o(wú)毒殘留物，所述殘留物容易被機(jī)體移除或分解，或者慢慢溶解并完整地從機(jī)體清除。所述聚合物可離體（ex-vivo）固化形成固體基質(zhì)，該固體基質(zhì)摻入有藥物用以向炎性區(qū)域控釋。適宜的可生物降解的聚合物可包括但不限于：天然或合成的生物相容可生物降解材料。天然聚合物包括但不限于：蛋白質(zhì)諸如白蛋白、膠原、明膠合成聚(氨基酸)和醇溶蛋白；葡萄糖胺聚糖諸如透明質(zhì)酸和肝素；多糖，諸如藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、淀粉和右旋糖酐；以及其它天然存在或化學(xué)改性的可生物降解聚合物。合成的生物相容可生物降解材料包括但不限于：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)（PLGA）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PG）、聚羥基丁酸、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚己酸內(nèi)酯（PCL）、聚戊內(nèi)酯、聚(α-羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚縮酮多(芳基化物)、聚(原酸酯)、聚氨酯、聚硫酯、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共聚-酰胺)、聚(丙交酯-共聚-尿烷、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、PVA-接枝-PLGA、PEGT-PBT共聚物（polyactive）、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO（普郎尼克類(lèi)）、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA共混物和它們的共聚物以及它們的任何組合。生物相容可生物降解材料可包括生物相容可生物降解材料的組合。例如，生物相容可生物降解材料可以是三嵌段或其它多嵌段構(gòu)造，在其中生物相容可生物降解聚合物的組合連接在一起。例如，三嵌段可以是PLGA-PEG-PLGA?？衫帽景l(fā)明制劑治療的疾病本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案描述如下。雖然這些實(shí)施方案是就治療與骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病癥關(guān)聯(lián)的關(guān)節(jié)痛方面而進(jìn)行的舉例說(shuō)明，但不應(yīng)推斷本發(fā)明僅用于這些用途。更確切的說(shuō)，可以想到的是，本發(fā)明實(shí)施方案將可通過(guò)給藥到關(guān)節(jié)間隙和關(guān)節(jié)周隙而用于治療其它形式的關(guān)節(jié)痛。此外，應(yīng)理解，對(duì)于一些實(shí)施方案，接近關(guān)節(jié)處的注射可等效于在該關(guān)節(jié)中的注射。還可想到的是，本發(fā)明實(shí)施方案可用于注射或給藥到軟組織或病灶中。特定措詞和引述的任何及所有使用只不過(guò)是為詳述本發(fā)明的不同實(shí)施方案?？衫缤ㄟ^(guò)注射入患者疼痛和/或結(jié)構(gòu)性組織損傷部位處或附近的關(guān)節(jié)內(nèi)間隙、關(guān)節(jié)周隙、軟組織、病灶、硬膜外腔、神經(jīng)周隙或孔間隙，來(lái)進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的局部給藥。本文中所述制劑局部注射到關(guān)節(jié)間隙或關(guān)節(jié)周隙，可用于治療：例如，幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛和其它形式的神經(jīng)根痛（例如，臂、頸、腰、胸）、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、莫頓神經(jīng)瘤（Morton’sneuroma）、急性和亞急性粘液囊炎、急性和亞急性非特異性腱鞘炎和上髁炎、急性風(fēng)濕性心炎和強(qiáng)直性脊柱炎。本文中所述微粒注射到軟組織或病灶中，可用于治療：例如，斑禿、盤(pán)狀狼瘡、全身性紅斑狼瘡；瘢痕瘤、環(huán)狀肉芽腫的局部化肥厚浸潤(rùn)炎性病灶（localizedhypertrophic,infiltratedinflammatorylesionsofgranulomaannulare）、扁平苔癬、慢性單純性苔癬（神經(jīng)性皮炎）、牛皮癬和牛皮癬斑；糖尿病脂性漸進(jìn)性壞死和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。本文中所述微粒注射到硬膜外腔中，可用于治療：例如，神經(jīng)源性跛行。肌肉內(nèi)注射或者其它軟組織或病灶注射也可用于提供有效控制以下情形的全身性暴露：失能性變應(yīng)性病況（包括但不限于哮喘、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、藥物超敏反應(yīng)、季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎、血清病、輸血反應(yīng)）、大皰性皰疹樣皮炎（bullousdermatitisherpetiformis）、剝脫性皮炎、蕈樣真菌病、天皰瘡、重癥多形性紅斑（斯-約二氏綜合征）、適用情況下與鹽皮質(zhì)激素有關(guān)的原發(fā)或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（Primaryorsecondaryadrenocorticalinsufficiencyinconjunctionwithmineralocorticoidswhereapplicable）；先天性腎上腺增生癥、與癌癥關(guān)聯(lián)的血鈣過(guò)多、非支持性甲狀腺炎（nonsupportivethyroiditis）、局限性回腸炎與潰瘍性結(jié)腸炎的惡化、獲得性（自身免疫）溶血性貧血、先天性（紅細(xì)胞）再生障礙性貧血（戴-布二氏貧血）、純紅細(xì)胞再生障礙、選擇案例的繼發(fā)性血小板減少癥、有神經(jīng)或心肌牽連的旋毛蟲(chóng)病、當(dāng)與適當(dāng)抗結(jié)核化療同時(shí)使用時(shí)有蛛網(wǎng)膜下腔阻滯或迫近阻滯的結(jié)核性腦膜炎（tuberculousmeningitiswithsubarachnoidblockorimpendingblockwhenusedconcurrentlywithappropriateantituberculouschemotherapy）、白血病和淋巴瘤的治標(biāo)處理、多發(fā)性硬化的急性惡化、與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤或顱骨切開(kāi)術(shù)關(guān)聯(lián)的腦水腫、在特發(fā)性腎病綜合征中為利尿或緩解蛋白尿、在紅斑狼瘡中為利尿或緩解蛋白尿、鈹中毒、有癥狀的結(jié)節(jié)病、爆發(fā)或浸染的肺結(jié)核（當(dāng)與適當(dāng)抗結(jié)核化療同時(shí)使用時(shí)）、特發(fā)性嗜酸細(xì)胞性肺炎、有癥狀的結(jié)節(jié)病、皮肌炎、多肌炎、以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、術(shù)后疼痛和腫脹。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可用于坐骨神經(jīng)痛的治療、減輕癥狀、改善和/或延遲進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可用于顳下頜關(guān)節(jié)病癥（TMD）的治療、減輕癥狀、改善和/或延遲進(jìn)展。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可用于繼發(fā)于腰椎管狹窄（LSS）的神經(jīng)源性跛行的治療、減輕癥狀、改善和/或延遲進(jìn)展。LSS提示脊椎管狹窄，可能伴有后續(xù)神經(jīng)壓迫（通過(guò)解剖學(xué)或病因?qū)W分類(lèi)）。神經(jīng)源性跛行（NC）是腰椎狹窄的標(biāo)志性癥狀，其中脊髓柱體（或保護(hù)神經(jīng)根的管）在下背部變窄。這種變窄也可發(fā)生于椎骨間的間隙，在那里神經(jīng)離開(kāi)脊柱移向機(jī)體其它部分。本發(fā)明微?？捎糜诨祭^發(fā)于LSS的NC的患者的治療、減輕癥狀、改善和/或延遲進(jìn)展。皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑可例如通過(guò)硬膜外類(lèi)固醇注射（ESI）來(lái)給藥。如果各種實(shí)驗(yàn)室或臨床結(jié)果中任一項(xiàng)得以實(shí)現(xiàn)，則認(rèn)為向患炎性疾病諸如骨關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑例如TCA微粒制劑是成功的。例如，如果與疾病關(guān)聯(lián)的一個(gè)或多個(gè)癥狀減輕、減少、抑制或不進(jìn)展到進(jìn)一步（即，更壞）的狀態(tài)，則認(rèn)為給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑是成功的。例如，如果疾病例如關(guān)節(jié)炎或其它炎性疾病開(kāi)始緩和或不進(jìn)展到進(jìn)一步（即，更壞）的狀態(tài)，則認(rèn)為給藥皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑是成功的。此外，正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)想到的，本發(fā)明任何及所有變更和進(jìn)一步改良意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。皮質(zhì)類(lèi)固醇和藥物劑量的選擇與本發(fā)明實(shí)施方案關(guān)聯(lián)的皮質(zhì)類(lèi)固醇可以是任何天然存在或合成的類(lèi)固醇激素。天然存在的皮質(zhì)類(lèi)固醇由腎上腺皮質(zhì)分泌，或一般而言由人體分泌。皮質(zhì)類(lèi)固醇分子具有以下基本結(jié)構(gòu)：（I）。皮質(zhì)類(lèi)固醇分為四個(gè)不同的組（A、B、C和D）。（參見(jiàn)，例如，F(xiàn)oti等人，“ContactAllergytoTopicalCorticosteroids：UpdateandReviewonCross-Sensitization.”RecentPatentsonInflammation&AllergyDrugDiscovery3（2009）：33-39；Coopman等人，“Identificationofcross-reactionpatternsinallergiccontactdermatitistotopicalcorticosteroids.”BrJDermatol121（1989）：27-34）。A組皮質(zhì)類(lèi)固醇是D環(huán)或C20～C21或者C20～C21上短鏈酯沒(méi)有改性的氫化可的松型。A組皮質(zhì)類(lèi)固醇的主要實(shí)例包括：潑尼松龍、氫化可的松和甲潑尼龍以及它們的醋酸酯、鈉磷酸酯和琥珀酸酯，可的松、潑尼松和新戊酸替可的松。B組皮質(zhì)類(lèi)固醇是C16～C17上有順式/縮酮或二醇改性的曲安奈德（TCA）型。B組皮質(zhì)類(lèi)固醇的主要實(shí)例包括：曲安奈德（TCA）、氟輕松、安西奈德、地奈德、醋酸氟輕松、哈西奈德、布地奈德和氟尼縮松。C組皮質(zhì)類(lèi)固醇是C16上有-CH3殘缺（mutilation）但C17～C21上無(wú)酯化的倍他米松型。C組皮質(zhì)類(lèi)固醇的主要實(shí)例包括：倍他米松、地塞米松、去羥米松、氟可龍和鹵米松。D組皮質(zhì)類(lèi)固醇是C17和/或C21上有長(zhǎng)鏈且C16上無(wú)甲基的氯倍他松或氫化可的松酯化型。D組皮質(zhì)類(lèi)固醇的主要實(shí)例包括：氟替卡松、丁酸氯倍他松、丙酸氯氟美松、氫化可的松-17-醋丙酯、氫化可的松-17-丁酸酯、二丙酸倍氯米松、倍他米松-17-戊酸酯、二丙酸倍他米松、醋丙甲潑尼龍和潑尼卡酯。對(duì)于本發(fā)明，皮質(zhì)類(lèi)固醇的非限制性實(shí)例可包括：倍他米松、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松17-戊酸酯、可的伐唑、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氫化可的松、醋丙氫可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、丙丁酸氫化可的松（hydrocortisoneprobutate）、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、戊酸氫化可的松、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉、潑尼松龍、醋酸潑尼松龍、間磺基苯甲酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、司替潑尼松龍、潑尼松龍叔丁乙酯、曲安西龍、曲安奈德、曲安奈德21-棕櫚酸酯、苯曲安奈德、二醋酸曲安西龍、己曲安奈德、阿氯米松、二丙酸阿氯米松、安西奈德、阿洛米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松一水合物、布地奈德、布替可特、丙酸布替可特、環(huán)索奈德、環(huán)丙奈德、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龍、氯倍他松、丁酸氯倍他松、新戊酸氯可托龍、氯潑尼醇、可的松、醋酸可的松、地夫可特、多潑尼酯、地潑羅酮、丙酸地潑羅酮、地奈德、去羥米松、去氧皮質(zhì)酮、醋酸去氧皮質(zhì)酮、二氯松、二氟拉松、二醋酸二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯縮松、氟氯奈德、氟氫可的松、醋酸氟氫可的松、氟氫縮松、二氟美松、新戊酸二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、氟西奈德、氟可丁、氟可龍、氟米龍、氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、醋酸氟米龍、氟甲睪酮、氟培龍、氟潑尼定、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、鹵潑尼松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、異氟潑尼龍、醋酸異氟潑尼龍、伊曲奈德、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲氯松、二丁酸甲氯松、甲羥松、甲潑尼松、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、尼伐可醇、帕拉米松、醋酸帕拉米松、潑那唑啉、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼立定、普西奈德、羅氟奈德、利美索龍、替莫貝松、替潑尼旦、替可的松、新戊酸替可的松和曲洛奈德。本發(fā)明實(shí)施方案包括使用緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇，其以不會(huì)不利地抑制HPA軸的劑量遞送以便治療疼痛。這種用以緩解炎癥所致疼痛的局部遞送量所提供的全身性濃度不具有對(duì)HPA軸的可測(cè)量的副作用（即使有差異的話，差異也是不顯著的，因?yàn)槿魏未祟?lèi)差異是在正常試驗(yàn)可變性范圍之內(nèi)的），或根據(jù)需要可具有可測(cè)量但臨床上非顯著性的對(duì)HPA軸的影響（基礎(chǔ)皮質(zhì)醇被抑制到某種可測(cè)量的程度但應(yīng)激反應(yīng)得以充分保留）。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案包括，繼第一時(shí)間段期間暴露于皮質(zhì)類(lèi)固醇之后，在所選第二時(shí)間段期間用藥，以針對(duì)HPA軸對(duì)抑制靈敏度的變化進(jìn)行調(diào)節(jié)（圖1）。另外的實(shí)施方案包括在所選第一和/或第二時(shí)間段用藥，以針對(duì)自初始暴露開(kāi)始的HPA軸對(duì)抑制靈敏度變化速率的皮質(zhì)類(lèi)固醇-特異性（或皮質(zhì)類(lèi)固醇-和潛在地劑量-特異性）變化進(jìn)行調(diào)節(jié)。對(duì)于臨床上有效的皮質(zhì)類(lèi)固醇，HPA軸對(duì)外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇的靈敏度變化速率是非均一且非線性的（圖2）。如此靈敏度變化的速率和模式隨著所選具體皮質(zhì)類(lèi)固醇而有很大程度的不同（圖3）。最后，可有益地將靈敏度變化-時(shí)間在數(shù)學(xué)上表征為從初始到終值的靈敏度（非線性、指數(shù)式）“衰變”，其中衰變參數(shù)（表1）已由本文中進(jìn)一步描述的數(shù)據(jù)確定。表1.HPA軸靈敏度變化衰變參數(shù)δvs.皮質(zhì)類(lèi)固醇和劑量**內(nèi)源性皮質(zhì)醇合成的抑制可按以下方程與外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度相關(guān)聯(lián)：1.E=(Emax?Cn)/[(EC50)n+Cn]，其中E=效應(yīng)、Emax=最大效應(yīng)、C=外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度、EC50=?Emax時(shí)的濃度和n=Hill（“形狀”或“斜率”）因子；和2.EC50-最終=EC50-初始+[EC50-最終-EC50-初始]?[1-e(-δ?時(shí)間)]。使用這一方法能夠確定“δ”，該參數(shù)描述從初始到最終EC50的指數(shù)式衰變。將最小二乘法差異（least-squaresdifferences）的極小化用來(lái)得到最適δ。這些有關(guān)于抑制靈敏度變化速率和模式以及缺乏基于例如類(lèi)固醇效力對(duì)此類(lèi)速率和模式預(yù)測(cè)能力的新發(fā)現(xiàn)，為臨床上適當(dāng)?shù)膭┝窟x擇提供了重要的暗示。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解一個(gè)不斷變化的HPA軸抑制靈敏度的重要性，還將理解若干這些新發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜性和違反直覺(jué)的方面（表1）。作為這些臨床發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，確定了在對(duì)HPA軸最低或受控調(diào)整的情況、在各種皮質(zhì)類(lèi)固醇的穩(wěn)態(tài)濃度下用以實(shí)現(xiàn)臨床上有效止痛的劑量范圍（表2）。特別是，在穩(wěn)態(tài)濃度下的每日皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量看來(lái)是現(xiàn)有技術(shù)（Meibohm，1999）所預(yù)測(cè)值的約3～7倍。表2.已針對(duì)個(gè)體關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇特征調(diào)節(jié)的、用于預(yù)期穩(wěn)態(tài)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制的劑量（mg/d）。表2A.已針對(duì)個(gè)體關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇特征調(diào)節(jié)的、用于預(yù)期穩(wěn)態(tài)內(nèi)源性皮質(zhì)醇生產(chǎn)抑制的總遞送劑量（mg/月）。當(dāng)可通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)注射成功地給藥更高劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇，并盡可能增大觀察到抗炎和止痛反應(yīng)的可能，同時(shí)減少或消除由HPA軸抑制或過(guò)度組織暴露所致的不利事件，這對(duì)于改善關(guān)節(jié)炎患者的治療具有深刻的臨床重要地位。此外，利用關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇的這些連續(xù)每日劑量，可確定在保留臨床上重要的關(guān)節(jié)內(nèi)抗炎和止痛活性的同時(shí)、產(chǎn)生且不超過(guò)目標(biāo)皮質(zhì)醇抑制的相關(guān)全身性血漿水平濃度（表3）?；诙唐冢?，不到8天）的皮質(zhì)類(lèi)固醇暴露數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)這些血漿濃度。在更久的皮質(zhì)類(lèi)固醇暴露情況下，對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇靈敏度的“衰變”（即，下降）可繼續(xù)導(dǎo)致高于表3所列那些的值。表3中計(jì)算的水平是基于文獻(xiàn)立即釋放水平劑量下的人類(lèi)數(shù)據(jù)得到的純假定計(jì)算值。利用緩釋劑量，也許能遞送更多藥物而同時(shí)在初始爆發(fā)期后皮質(zhì)醇抑制水平未見(jiàn)提高。指定水平的血漿濃度實(shí)際上可提供原本利用來(lái)自文獻(xiàn)的人類(lèi)IR水平可預(yù)測(cè)或計(jì)算出的較少抑制。表3.與目標(biāo)穩(wěn)態(tài)皮質(zhì)醇抑制水平關(guān)聯(lián)的血漿皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度。本文所介紹的研究首次證明了有關(guān)于HPA軸對(duì)外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇靈敏度變化的時(shí)間歷程的發(fā)現(xiàn)。此外，上表2和3所示平均劑量和平均血漿水平均是實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)之后的數(shù)據(jù)，所述穩(wěn)態(tài)的實(shí)現(xiàn)需要約4～24天，依所涉及的皮質(zhì)類(lèi)固醇而定。圖2、3和4中描繪了若干皮質(zhì)類(lèi)固醇的用藥后但于穩(wěn)態(tài)前的瞬態(tài)情況。同樣重要的是，注意到，數(shù)據(jù)顯示，只要釋放繼續(xù)，經(jīng)小心控制的由所關(guān)注皮質(zhì)類(lèi)固醇關(guān)節(jié)內(nèi)緩釋所獲得的益處就會(huì)持續(xù)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，單組分緩釋制劑釋放如表2所示在穩(wěn)態(tài)下抑制HPA軸至多5～40%、更優(yōu)選如表2所示在穩(wěn)態(tài)下抑制HPA軸至多10～35%的劑量（mg/日）。這些劑量是治療有效的而無(wú)不良副作用。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，單組分緩釋制劑釋放不會(huì)在穩(wěn)態(tài)下以可測(cè)量程度抑制HPA軸的劑量（mg/日）。這些劑量是治療有效的而無(wú)不良副作用。在制劑的立即釋放組分和緩釋組分均存在的另一實(shí)施方案中，立即釋放劑量如表4所示，緩釋劑量是如表2所示抑制HPA軸至多5～40%、更優(yōu)選如表2所示抑制HPA軸至多10～35%的劑量（mg/日）。此外，預(yù)期前述緩釋劑量將遵循如表4所示的立即釋放劑量。表4.立即釋放相對(duì)劑量（mg）皮質(zhì)類(lèi)固醇立即釋放劑量（mg）倍他米松15～20布地奈德27～28去異丁?；h(huán)索奈德2177～713地塞米松25～20氟尼縮松215～60氟替卡松23～12莫米松211～44甲潑尼龍140～160潑尼松龍125～100曲安奈德110～40己曲安奈德110～401.臨床劑量2.計(jì)算劑量。緩釋遞送平臺(tái)微粒的制造或可生物降解聚合物微粒的制造方法是本領(lǐng)域已知的。來(lái)自任一下列可生物降解聚合物的微?？赏ㄟ^(guò)噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)、相分離、噴霧干燥、流化床涂覆或它們的組合來(lái)制得，但不限于此。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，微粒由可生物降解聚合物制成，所述可生物降解聚合物可包括但不限于：天然或合成的生物相容可生物降解材料。天然聚合物包括但不限于：蛋白質(zhì)諸如白蛋白、膠原、明膠合成聚(氨基酸)和醇溶蛋白；葡萄糖胺聚糖諸如透明質(zhì)酸和肝素；多糖，諸如藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、淀粉和右旋糖酐；以及其它天然存在或化學(xué)改性的可生物降解聚合物。合成的生物相容可生物降解材料包括但不限于：聚(丙交酯-共聚-乙交酯)（PLGA）、聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PG）、聚羥基丁酸、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚己酸內(nèi)酯（PCL）、聚戊內(nèi)酯、聚(α-羥基酸)、聚(內(nèi)酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚縮酮多(芳基化物)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共聚-酰胺)、聚(丙交酯-共聚-尿烷、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、PVA-接枝-PLGA、PEGT-PBT共聚物（polyactive）、聚氨酯、聚硫酯、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO（普郎尼克類(lèi)）、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA共混物以及它們的共聚物、多嵌段聚合物構(gòu)型諸如PLGA-PEG-PLGA和它們的任何組合。這些聚合物可用于制造本文所公開(kāi)的控釋或緩釋組合物。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，微粒由聚(d,l-乳酸-共聚-羥基乙酸)（PLGA）形成，PLGA可自多種渠道購(gòu)得。各種分子量和乳酸/羥基乙酸比的可生物降解PLGA共聚物是可得到的。若非購(gòu)自供應(yīng)者，則可通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利4,293,539（Ludwig等）中所闡述的工序來(lái)制備可生物降解PLGA共聚物，所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容以引用方式全文并入本文。Ludwig通過(guò)使乳酸和羥基乙酸在易移除的聚合催化劑（例如，強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂諸如DowexHCR-W2-H）存在下縮合來(lái)制備所述共聚物。但可使用任何適宜的聚合物制造領(lǐng)域已知的方法。在凝聚方法中，將適宜的可生物降解聚合物溶于有機(jī)溶劑。適用于所述聚合物材料的有機(jī)溶劑包括但不限于：丙酮，鹵代烴諸如氯仿和二氯甲烷，芳族烴諸如甲苯，鹵化芳族烴諸如氯苯，和環(huán)醚諸如二氧雜環(huán)己烷。然后，使含適宜的可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑與非溶劑諸如基于硅酮的溶劑混合。通過(guò)在有機(jī)溶劑中混入可混溶的非溶劑，聚合物以液滴形式自溶液中沉淀出來(lái)。隨后使液滴與另一非溶劑（諸如庚烷或石油醚）混合，以形成硬化的微粒。然后，收集微粒并干燥。調(diào)節(jié)工藝參數(shù)諸如溶劑和非溶劑的選擇、聚合物/溶劑比、溫度、攪拌速度和干燥循環(huán)，以實(shí)現(xiàn)期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布。在相分離或相轉(zhuǎn)化工序中，使分散劑截留在聚合物中，以制備微粒。相分離與可生物降解聚合物的凝聚相似。通過(guò)添加非溶劑諸如石油醚到含適宜可生物降解聚合物的有機(jī)溶劑中，聚合物從有機(jī)溶劑中沉淀出來(lái)形成微粒。在鹽析方法中，將適宜的可生物降解聚合物溶于水可混溶性有機(jī)溶劑。適用于所述聚合物材料的水可混溶性有機(jī)溶劑包括但不限于：丙酮，如丙酮、乙腈和四氫呋喃。然后，使含有適宜的可生物降解聚合物的水可混溶性有機(jī)溶劑與含鹽的水溶液混合。適宜的鹽包括但不限于：電解質(zhì)諸如氯化鎂、氯化鈣或醋酸鎂，和非電解質(zhì)諸如蔗糖。聚合物從有機(jī)溶劑中沉淀出來(lái)形成微粒，收集該微粒并干燥。調(diào)節(jié)工藝參數(shù)諸如溶劑和鹽的選擇、聚合物/溶劑比、溫度、攪拌速度和干燥循環(huán)，以實(shí)現(xiàn)期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布?；蛘?，可通過(guò)已公開(kāi)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO95/13799中描述的Ramstack等人的方法（1995年）來(lái)制備微粒，所述文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容全文并入本文。Ramstack等人的方法基本上提供包括活性劑和聚合物在內(nèi)的第一相，以及第二相，將所述相經(jīng)由靜態(tài)混合器泵入淬滅液體中，以形成含活性劑的微粒。第一和第二相可任選是基本上不可混溶的，第二相優(yōu)選不含針對(duì)聚合物和活性劑的溶劑并包括乳化劑水溶液。在噴霧干燥方法中，將適宜的可生物降解聚合物溶于有機(jī)溶劑，然后經(jīng)由噴嘴噴霧到配有足夠高溫和/或流動(dòng)空氣的干燥環(huán)境中，以有效地提取溶劑。添加表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉可改善微粒的表面平滑度。或者，也可將適宜的可生物降解聚合物溶解或分散于超臨界流體諸如二氧化碳中。將聚合物溶于適宜的有機(jī)溶劑諸如二氯甲烷，之后混入適宜的超臨界流體中；或者將聚合物直接混入超臨界流體中，然后經(jīng)由噴嘴噴霧。調(diào)節(jié)工藝參數(shù)諸如噴霧速率、噴嘴直徑、聚合物/溶劑比和溫度，以實(shí)現(xiàn)期望的粒度、表面平滑度和窄粒度分布。在流化床涂覆中，將藥物與聚合物一起溶于有機(jī)溶劑。然后加工溶液，例如經(jīng)由Wurster空氣懸浮涂覆裝置加工，以形成最終的微囊產(chǎn)品。微?？梢赃m于局部浸潤(rùn)或注射的粒度分布范圍制得?？刹倏匚⒘５闹睆胶托螤钜愿倪M(jìn)釋放特征。此外，其它粒子形狀例如圓柱形也可改進(jìn)緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇的釋放速率，因?yàn)橄鄬?duì)于球形，該可替代的幾何形狀所固有的表面積/質(zhì)量比增大。所述微粒的質(zhì)量平均直徑為約0.5～500微米。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，微粒的質(zhì)量平均直徑為10～約100微米。遞送緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇的可生物降解聚合物微粒可懸浮于適宜的水性或非水性載體，所述載體可包括但不限于：水、鹽水、藥學(xué)上可接受的油、低熔點(diǎn)蠟、脂肪、脂質(zhì)、脂質(zhì)體、以及任何其它親脂性、基本上不可溶于水的并且可生物降解和/或可經(jīng)患者機(jī)體的自然過(guò)程消除的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。植物諸如蔬菜和種子的油類(lèi)包括在內(nèi)。實(shí)例包括：由玉米、芝麻、cannoli、大豆、蓖麻、花生、橄欖、落花生屬、玉蜀黍、杏仁、亞麻、紅花、向日葵、油菜、椰子、棕櫚、巴西棕櫚制成的油和棉子油；蠟諸如巴西棕櫚蠟（carnobawax）、蜂蠟和動(dòng)物脂；脂肪諸如甘油三酯，脂質(zhì)諸如脂肪酸和酯，以及脂質(zhì)體諸如血影和磷脂多層?？缮锝到饩酆衔镂⒘５钠べ|(zhì)類(lèi)固醇荷載和釋放當(dāng)將關(guān)節(jié)內(nèi)遞送的皮質(zhì)類(lèi)固醇摻入可生物降解聚合物用于以不抑制HPA軸的劑量緩釋到關(guān)節(jié)中時(shí)，所述皮質(zhì)類(lèi)固醇的優(yōu)選荷載量為聚合物的約5%～約40%（w/w）、優(yōu)選為聚合物的約5%～約30%、更優(yōu)選約5%～約28%。隨著可生物降解聚合物在關(guān)節(jié)內(nèi)經(jīng)歷逐漸的生物侵蝕，皮質(zhì)類(lèi)固醇被釋放到炎性部位?？缮锝到饩酆衔锏钠べ|(zhì)類(lèi)固醇藥物動(dòng)力學(xué)釋放特征可以是一級(jí)（firstorder）、零級(jí)（zeroorder）、雙相或多相的，以提供期望的炎性相關(guān)疼痛治療。在任何藥物動(dòng)力學(xué)事件中，聚合物的生物侵蝕和后續(xù)的皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放可導(dǎo)致皮質(zhì)類(lèi)固醇自聚合物基質(zhì)控釋。不抑制HPA軸的劑量下的釋放速率如上所述。賦形劑可通過(guò)向制劑添加藥學(xué)上可接受的賦形劑，來(lái)調(diào)整或穩(wěn)定皮質(zhì)類(lèi)固醇自可生物降解聚合物基質(zhì)的釋放速率。賦形劑可包括向可生物降解聚合物庫(kù)添加的任何非皮質(zhì)類(lèi)固醇或可生物降解聚合物的有用成分。藥學(xué)上可接受的賦形劑可包括但不限于：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、PEG、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水、糖漿、甲基纖維素和羧甲基纖維素。用于調(diào)整皮質(zhì)類(lèi)固醇自可生物降解藥物庫(kù)釋放速率的賦形劑也可包括但不限于：造孔劑、pH調(diào)節(jié)劑、還原劑、抗氧化劑和自由基清除劑。皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒的遞送本發(fā)明制劑的腸胃外給藥可通過(guò)用針進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射或其它注射來(lái)實(shí)現(xiàn)。為將微粒注射到關(guān)節(jié)中，規(guī)格約14～28號(hào)的針是適宜的。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，本發(fā)明制劑可通過(guò)其它常規(guī)方法包括導(dǎo)管、輸注泵、筆式設(shè)備、注射槍等遞送到治療部位。所有引用的參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)或其它文件都以引用方式并入本文。實(shí)施例在以下實(shí)施例中，進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施例，雖然指出了本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，但僅僅作為例證而給出。由以上討論和這些實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，并且在不背離其精神和范圍的情況下，能夠作出本發(fā)明的各種改變和改進(jìn)，從而使其適應(yīng)于各種用途和條件。實(shí)施例1：緩釋倍他米松或曲安奈德微粒在一個(gè)實(shí)施方案中，微粒制劑含有具有酯或酸端基、固有粘度為0.15～0.60dL/g、45:55摩爾比（至多達(dá)75:25摩爾比）的DL-丙交酯（或L-丙交酯）與乙交酯的共聚物，外加皮質(zhì)類(lèi)固醇倍他米松或曲安奈德。若使用倍他米松，則倍他米松是醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松或它們的組合的形式。摻入進(jìn)微粒的倍他米松或曲安奈德總量為10%～30%（w/w）。微粒配制成平均質(zhì)量粒度范圍為10～100微米。微粒群配制成能經(jīng)由19號(hào)或更高規(guī)格號(hào)的針遞送?？商砑宇~外的賦形劑，諸如但不限于：羧甲基纖維素鈉、甘露醇、聚山梨酯-80、磷酸鈉、氯化鈉、聚乙二醇，以實(shí)現(xiàn)等滲性和提升可注射性。若使用倍他米松，則摻入進(jìn)微粒群的倍他米松提供1～12小時(shí)的約5～20mg藥物初始釋放（爆發(fā)）、繼之以14～90天的速率約0.1～1.0mg/日的穩(wěn)態(tài)藥物釋放。若使用曲安奈德，則摻入進(jìn)微粒群的藥物提供1～12小時(shí)的約10～40mg藥物初始釋放（爆發(fā)）、繼之以14～90天的速率約0.2～1.7mg/日的穩(wěn)態(tài)藥物釋放。實(shí)施例2：具有立即釋放形式的緩釋倍他米松或曲安奈德微粒在另一實(shí)施方案中，將實(shí)施例1的微粒制劑進(jìn)一步與立即釋放倍他米松或曲安奈德組分，諸如含倍他米松或曲安奈德的溶液混合。若使用倍他米松，則立即釋放組分中的倍他米松是醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松或它們的組合的形式。若使用倍他米松，則立即釋放組分提供最初1～10天的總共約5～20mg倍他米松的初始釋放，而緩釋組分在給藥后最初14～90天內(nèi)以約0.1～1.0mg/日的速率釋放倍他米松。若使用曲安奈德，則立即釋放組分提供最初1～10天的總共10～40mg藥物的初始釋放，而緩釋組分在給藥后最初14～90天內(nèi)以約0.2～1.7mg/日的速率釋放藥物。實(shí)施例3：確定時(shí)間-HPA軸靈敏度的變化成年志愿者（N=4～9/組）給出適當(dāng)?shù)闹橥鈺?shū)。各組中每一個(gè)體接受外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇單次關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（曲安奈德40mg；己曲安奈德20；倍他米松7mg（磷酸二鈉4mg/醋酸酯3mg）。在基線和在第1、7、9、10、12、14、18和21天于8AM抽取血樣，用于測(cè)量皮質(zhì)類(lèi)固醇濃度和/或皮質(zhì)醇濃度。在各組中測(cè)量每一受試者的內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制程度。確定由先前公開(kāi)的模型（Meibohm,1999）預(yù)測(cè)的皮質(zhì)醇抑制程度，并與觀測(cè)值作比較（圖4，第1欄）。然后，在逐天和最終的基礎(chǔ)上確定HPA軸靈敏度相對(duì)時(shí)間的變化（降低）（圖4，第2欄），從而能確定用以實(shí)現(xiàn)或限制HPA軸抑制至期望水平的正確穩(wěn)態(tài)關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇劑量。實(shí)施例4：通過(guò)轉(zhuǎn)盤(pán)制備曲安奈德微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)PLGA微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——曲安奈德（TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羥基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-縮酮；9α-氟-16α-羥基潑尼松龍16α,17α-縮酮）組成。在一適宜的30日制劑中，將250mg曲安奈德和750mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.4dL/g，且分子量為54kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通過(guò)將分散體加至位于維持在38～45℃的溫度控制室內(nèi)、以約3300rpm速度旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(pán)的給料孔，使分散體霧化成微液滴。蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生固體微粒。利用旋風(fēng)分離器收集微粒，隨后，經(jīng)由150μm篩來(lái)篩濾。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通過(guò)將250mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有TCA的微粒的粒度。當(dāng)樣品于2500rpm攪拌之時(shí)維持聲處理，并每15秒測(cè)量一次，報(bào)告三次測(cè)量的平均值。將10mg含TCA微粒加入10mL二甲亞砜（DMSO），混合直到溶解，通過(guò)HPLC分析等分試樣以確定微粒的藥物荷載。將另4mg含TCA微粒懸浮于維持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸鈉（SDS）的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。定期地移除0.5mL介質(zhì)，每隔一個(gè)時(shí)間用等量的新鮮介質(zhì)置換以維持恒定體積，通過(guò)HPLC分析確定微粒的活體外釋放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流動(dòng)相、240nmUV檢測(cè)，進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果示于表5中。表5：25%曲安奈德PLGA75:25微粒的分析結(jié)果。圖5中繪出了活體外累積釋放特征。在這些數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于能實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇瞬態(tài)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制（如圖6所示）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%（如圖7所示）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算曲安奈德每日釋放量。這些計(jì)算劑量分別相等于含94mgTCA的376mg微粒和含20mgTCA的80mg微粒。在以同樣方式進(jìn)行分析和活體外釋放繪圖的同一制劑的另一制品中，如表6以及圖8、9和10所示，結(jié)果是等同的。實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇瞬態(tài)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的計(jì)算人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），相等于含70mgTCA的280mg微粒。不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%的計(jì)算人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），相等于含17mgTCA的68mg微粒。表6：標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德PLGA75:25微粒的另一制品的分析結(jié)果PEG對(duì)PLGA75:25制劑的影響：在其它適宜的制劑中，將聚乙二醇加入所述PLGA75:25聚合物中，同時(shí)保持目標(biāo)曲安奈德量恒定。已知與單獨(dú)的PLGA相比，PEG/PLGA共混物能使摻入進(jìn)微粒的藥劑更完全和更快地釋放（Cleek等人，“Microparticlesofpoly(DL-lactic-coglycolicacid)/poly(ethyleneglycol)blendsforcontrolleddrugdelivery.”JControlRelease48（1997）：259-268；Morlock等人。“ErythropoietinloadedmicrospherespreparedfrombiodegradableLPLG-PEO-LPLGtriblockcopolymers：proteinstabilizationandin-vitroreleaseproperties.”JControlRelease,56（1-3）（1998）：105-15；Yeh,“Thestabilityofinsulininbiodegradablemicroparticlesbasedonblendsoflactidepolymersandpolyethyleneglycol.”JMicroencapsul,17（6）（2000）：743-56）。在一次重復(fù)中，將250mg曲安奈德、50mg聚乙二醇（PEG1450）和700mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.4dL/g，且分子量為54kDa）分散于14g二氯甲烷中。在另一次重復(fù)中，將250mg曲安奈德、100mg聚乙二醇（PEG3350）和650mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.4dL/g，且分子量為54kDa）分散于13g二氯甲烷中。通過(guò)將分散體加至位于維持在38～45℃的溫度控制室內(nèi)、以約3300rpm速度旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(pán)的給料孔，使分散體霧化成微液滴。蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生固體微粒。利用旋風(fēng)分離器收集微粒，隨后，經(jīng)由150μm篩來(lái)篩濾。如上所述對(duì)微粒進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)示于表7。表7：含聚乙二醇（PEG）添加劑的標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德PLGA75:25微粒的分析結(jié)果。圖11和圖12中繪出了活體外累積釋放特征。如預(yù)期的那樣，PEG看來(lái)不增強(qiáng)任一制劑的TCA釋放。實(shí)際上，在更高的PEG百分率下，即使分子量不同（由于微粒附聚，更高的PEG1350百分率是難以控制的），釋放速率也減慢。在這些活體外釋放數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于能實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制（如圖13和圖14所示）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。這些計(jì)算劑量分別相等于含74mgTCA的296mg微粒和含79mgTCA的316mg微粒。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%（如圖15和16所示）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算曲安奈德每日釋放量。這些計(jì)算劑量分別相等于含17mgTCA的68mg微粒和含22mgTCA的88mg微粒。用PEG和PLGA75:25嘗試過(guò)的其它含TCA制劑沒(méi)有成功。含25%TCA和25%PEG1450的PLGA微粒制劑在制造和儲(chǔ)存期間發(fā)生附聚。另一含40%TCA和15%PEG1450的PLGA制劑所給出的結(jié)果與含40%TCA且無(wú)PEG的微粒的結(jié)果相似。PLGA75:25微粒中曲安奈德含量的影響：如上所述制備和分析含曲安奈德的微粒庫(kù)，不過(guò)區(qū)別在于使用100mg、150mg、200mg和400mg曲安奈德以及加入5%PLGA二氯甲烷溶液中。這些制劑的物理特性示于表8。表8：含不同量曲安奈德的PLGA75:25微粒的分析結(jié)果。圖17中繪出這另外四種含TCAPLGA75:25微粒庫(kù)以及優(yōu)選制劑（25%TCA）的活體外累積釋放特征。列表數(shù)據(jù)和圖顯示了摻入進(jìn)PLGA微粒的TCA百分率對(duì)活體外釋放特征的影響。與實(shí)施例4中舉例說(shuō)明的25%TCAPLGA庫(kù)相比，含10%、15%和20%TCA的PLGA微粒顯示出較慢的釋放特征，以及在28天內(nèi)顯著較少的累積釋放，分別低于20%、30%和55%。與實(shí)施例4中舉例說(shuō)明的25%TCAPLGA庫(kù)相比，含40%TCA的庫(kù)顯示出更快的釋放特征，以及在相似的總累積釋放下到第7天所釋放的曲安西龍高于80%。分子量對(duì)TCAPLGA75:25微粒制劑的影響：在另一微粒制劑中，將曲安奈德?lián)饺脒M(jìn)丙交酯/乙交酯摩爾比與實(shí)施例4中所述相同但分子量較低的PLGA。與更高分子量的對(duì)應(yīng)物相比，低分子量PLGA已知能使摻入進(jìn)微粒的藥劑更完全和更快地釋放（Anderson等人，“BiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheres.”AdvancedDrugDeliveryReviews28（1997）：5-24；Bouissou等人，“Poly（lactic-co-glycolicacid）Microspheres.”P(pán)olymerinDrugDelivery（2006）：第7章）。將250mg曲安奈德和750mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.27dL/g，且分子量為29kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通過(guò)將分散體加至位于維持在38～45℃的溫度控制室內(nèi)、以約3300rpm速度旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(pán)的給料孔，使分散體霧化成微液滴。蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生固體微粒。利用旋風(fēng)分離器收集微粒，隨后，經(jīng)由150μm篩來(lái)篩濾。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通過(guò)將250mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有TCA的微粒的粒度。當(dāng)樣品于2500rpm攪拌之時(shí)維持聲處理，并每15秒測(cè)量一次，報(bào)告三次測(cè)量的平均值。將10mg含TCA微粒加入10mL二甲亞砜（DMSO），混合直到溶解，通過(guò)HPLC分析等分試樣以確定微粒的藥物荷載。將另4mg含TCA微粒懸浮于維持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸鈉（SDS）的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。定期地移除0.5mL介質(zhì)，每隔一個(gè)時(shí)間用等量的新鮮介質(zhì)置換以維持恒定體積，通過(guò)HPLC分析確定微粒的活體外釋放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流動(dòng)相、240nmUV檢測(cè)，進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果示于表9。表9：標(biāo)稱(chēng)25%曲安奈德PLGA75:25（29kDa）微粒的分析結(jié)果。圖18繪出連同使用更高分子PLGA75:25的優(yōu)選制劑一起的活體外累積釋放數(shù)據(jù)。與更高分子量PLGA（PLGA，54kDa）相比，更低分子量PLGA（29kDa）的使用不如預(yù)期那樣改善曲安奈德從微粒的釋放，事實(shí)上釋放速率降低且釋放不完全。在另一低分子量PLGA75:25（29kDa）制劑中，添加聚乙二醇——10%PEG3350，同時(shí)維持相同的曲安奈德量。如其它含PEG的制劑所示，與不含PEG的制劑相比，這一添加劑對(duì)累積活體外釋放百分率特征沒(méi)有影響（數(shù)據(jù)未顯示）。PLGA丙交酯:乙交酯比的影響：在另外的曲安奈德微粒制劑中，采用等摩爾丙交酯:乙交酯比的PLGA，而不是PLGA(75:25)。與更高丙交酯:乙交酯含量的PLGA相比，PLGA(50:50)已知能使得降解和摻入進(jìn)微粒的藥劑的釋放更快（Anderson等人，“BiodegradationandbiocompatibilityofPLAandPLGAmicrospheres.”AdvancedDrugDeliveryReviews28（1997）：5-24；Bouissou等人，“Poly(lactic-co-glycolicacid)Microspheres.”P(pán)olymerinDrugDelivery（2006）：第7章）。舉例說(shuō)明了多個(gè)采用PLGA50:50的制劑，它們具有不同的曲安奈德量、有或沒(méi)有PEG、不同的PLGA分子量以及不同的PLGA端帽。如下制備制劑：將用以產(chǎn)生1000mg總固體的200mg、250mg、300mg和350mg曲安奈德和相應(yīng)量PLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度為0.48dL/g，且分子量為66kDa）分散到一定量的二氯甲烷中，以獲得5%PLGA溶液。在另一次重復(fù)中，將300mg曲安奈德、100mg聚乙二醇（PEG3350）和650mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度為0.48dL/g，且分子量為66kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。在另一次重復(fù)中，將用以產(chǎn)生1000mg總固體的300mg曲安奈德和700mgPLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度為0.18dL/g，且分子量為18kDa）分散于14.25g二氯甲烷中。通過(guò)將分散體加至位于維持在38～45℃的溫度控制室內(nèi)、以約3300rpm速度旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(pán)的給料孔，使分散體霧化成微液滴。蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生固體微粒。利用旋風(fēng)分離器收集微粒，隨后，經(jīng)由150μm篩來(lái)篩濾。利用激光衍射（MalvernMastersizer2000）、通過(guò)將250mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有TCA的微粒的粒度。當(dāng)樣品于2500rpm攪拌之時(shí)維持聲處理，并每15秒測(cè)量一次，報(bào)告三次測(cè)量的平均值。將10mg含TCA微粒加入10mL二甲亞砜（DMSO），混合直到溶解，通過(guò)HPLC分析等分試樣以確定微粒的藥物荷載。將另4mg含TCA微粒懸浮于維持在37℃的20mL含0.5%十二烷基硫酸鈉（SDS）的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）中。定期地移除0.5mL介質(zhì)，每隔一個(gè)時(shí)間用等量的新鮮介質(zhì)置換以維持恒定體積，通過(guò)HPLC分析確定微粒的活體外釋放。利用C18（WatersNova-PackC-18，3.9x150mm）和1ml/min流速的35%乙腈流動(dòng)相、240nmUV檢測(cè)，進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果示于表10。表10：曲安奈德PLGA50:50微粒制劑的分析結(jié)果。圖19中顯示各種PLGA(50:50)制劑的活體外釋放特征。與PLGA(75:25)相比，PLGA(50:50)的使用不改善曲安奈德釋放動(dòng)力學(xué)。出乎意料的是，與摻入進(jìn)PLGA75:25的等量曲安奈德相比，25%曲安奈德PLGA(50:50)微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇釋放速率較慢且釋放不完全。所有PLGA50:50制劑顯示出顯著的遲滯期，在其中，極少或任何TCA在7天以后釋放，該遲滯期延續(xù)到約第50天。正如用TCAPLGA75:25制劑所觀測(cè)到的，增大TCA量提高釋放速率并能使更多TCA在進(jìn)入遲滯期之前釋放。類(lèi)似地，PEG的添加對(duì)TCA釋放速率的影響極小，而與PLGA75:25制劑觀測(cè)結(jié)果相比，較低分子量的PLGA50:50降低釋放速率?；诒疚闹兴龅难芯浚@現(xiàn)期望釋放動(dòng)力學(xué)的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，例如TCA微粒制劑，具有以下特征：（i）皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的22%～28%；和（ii）聚合物是分子量為約40～70kDa、固有粘度為0.3～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩爾比為80:20～60:40的PLGA。實(shí)施例5：通過(guò)水包油包固體（S/O/W）型乳液制備曲安奈德PLGA微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——曲安奈德（TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羥基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-縮酮；9α-氟-16α-羥基潑尼松龍16α,17α-縮酮）組成。通過(guò)將約1gPLGA溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）來(lái)制備制劑。向聚合物溶液添加400mg曲安奈德，并進(jìn)行聲處理。隨后，將含皮質(zhì)類(lèi)固醇的分散體傾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同時(shí)利用Silverson勻漿器均質(zhì)化，以形成微粒，所述勻漿器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的轉(zhuǎn)子，其設(shè)定在于約2,000rpm旋轉(zhuǎn)。在兩分鐘以后，移出燒杯，向燒杯加入玻璃磁性攪拌子，然后將燒杯置于多路磁性攪拌器(multi-waymagneticstirrer)上，在300rpm攪拌4小時(shí)以蒸發(fā)DCM。然后，用2升蒸餾水洗微粒，經(jīng)由100微米篩來(lái)篩濾。隨后將微粒凍干超過(guò)96小時(shí)，真空包裝。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通過(guò)將50mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有TCA的微粒的粒度。攪拌樣品，同時(shí)進(jìn)行粒度測(cè)量并報(bào)告結(jié)果。通過(guò)將標(biāo)稱(chēng)10mg微粒懸浮于8mlHPLC級(jí)甲醇并聲處理2小時(shí)，確定藥物荷載。隨后，將樣品于14,000g離心15分鐘，之后如下所述經(jīng)HPLC分析上清液的等分試樣。在22mL玻璃小瓶中，將標(biāo)稱(chēng)1g的荷載有皮質(zhì)類(lèi)固醇的微粒樣品置于8～20ml的0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水中，儲(chǔ)存于37℃溫育箱中（于130rpm進(jìn)行磁力攪拌）。每一試驗(yàn)樣品的制備和分析平行二份，以監(jiān)測(cè)可能的變異性。在釋放研究中的每一時(shí)間點(diǎn)，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分試樣，并用等體積的新鮮0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水置換。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析藥物荷載以及活體外釋放樣品。所有樣品均以5μm的樣品注射體積和40℃的柱溫走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流動(dòng)相，流速1ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。在一組適宜的30日制劑中，PLGA是具有10%或20%三嵌段（TB）聚合物（PLGA-PEG-PLGA）的酯封端PLGA（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.71dL/g，且分子量為114kDa）。三嵌段聚合物利用2001年Zentner等人所述的方法合成（Zentner等人，“Biodegradableblockcopolymersfordeliveryofproteinsandwater-insolubledrugs.”JControlRelease72（2001）：203-15），并通過(guò)2008年Hou等人的方法精制（Hou等人，“Insitugellinghydrogelsincorporatingmicroparticlesasdrugdeliverycarriersforregenerativemedicine.”JPharmSci97（9）（2008）：3972-80）。合成利用了D,L-丙交酯和乙交酯的環(huán)狀二聚體與PEG1,500kDa在辛酸亞錫存在下的開(kāi)環(huán)聚合?；铙w外釋放（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度為0.40dL/g，且分子量為66kDa）。這些制劑的分析結(jié)果示于表11。表11：含有標(biāo)稱(chēng)28.6%曲安奈德的PLGA75:25+三嵌段微粒制劑的分析結(jié)果。圖20中顯示兩個(gè)含三嵌段制劑的活體外累積釋放特征。測(cè)試制劑中三嵌段的量不影響累積釋放百分率。在這些數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。針對(duì)10%和20%三嵌段制劑，這些計(jì)算劑量分別相等于含35mgTCA的149mg微粒和含62mgTCA的252微粒（圖21和圖22）。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制大于35%的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。針對(duì)10%和20%三嵌段制劑，這些計(jì)算劑量分別相等于含16mgTCA的66mg微粒和含12mgTCA的47微粒（圖23和圖24）。在另一適宜的持續(xù)超過(guò)30天且至多90天的制劑中，PLGA聚合物由兩種不同分子量的PLGA75:25聚合物組成，所述兩種聚合物分別是PLGA75:25（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.27dL/g，且分子量為29kDa）和酯封端PLGA5.5E（丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，固有粘度為0.58dL/g，且分子量為86kDa），二者比例為2：1。如上所述加工制劑，不過(guò)區(qū)別在于在制劑中使用200mg曲安奈德而不是400mg，并如對(duì)其它制劑所述類(lèi)似地進(jìn)行分析。結(jié)果示于表12。表12：含有標(biāo)稱(chēng)16.7%曲安奈德的混合分子量PLGA75:25微粒制劑的分析結(jié)果。圖25中繪出了活體外累積TCA釋放百分率數(shù)據(jù)。在這些活體外釋放數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含46mgTCA的317mg微粒。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制大于35%的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算TCA每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含14mgTCA的93mg微粒。以和上述同樣的方式，用不同的聚合物配制若干其它曲安奈德PLGA庫(kù)，所述不同的聚合物包括聚己酸內(nèi)酯（14kDa），PLGA50:50（羧酸封端，0.44dL/g，MW56kDa），PLGA85:15（羧酸封端，0.43dL/g，56kDa），以及利用比例為2：1的PLGA75:25（羧酸封端，0.27dL/g，MW29kDa）和PLGA75:25（酯封端，0.57dL/g，MW86kDa）的混合分子量制劑。圖28中顯示活體外曲安奈德累積釋放百分率。這些制劑中無(wú)一適用于標(biāo)稱(chēng)30日或更久持續(xù)期的藥物庫(kù)。聚己酸內(nèi)酯在14天以前釋放所有的曲安奈德。PLGA50:50微粒到第12天釋放其內(nèi)容物的約35%，隨后進(jìn)入至多達(dá)30天的無(wú)藥物釋放的遲滯期。PLGA85:15微粒顯現(xiàn)與PLGA50:50相似的活體外釋放動(dòng)力學(xué)，到第12天釋放其內(nèi)容物的約30%，隨后進(jìn)入至多達(dá)30天的無(wú)藥物釋放的遲滯期（見(jiàn)圖28）。觀察到與實(shí)施例4所示相似的現(xiàn)象，其中混合分子量PLGA75:25出乎意料地顯現(xiàn)出比PLGA50:50更快的曲安奈德初始釋放?；诒疚闹兴龅难芯?，顯現(xiàn)期望釋放動(dòng)力學(xué)的B組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，例如TCA微粒制劑，具有以下特征：（i）皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的12%～28%；和（ii）聚合物是（1）分子量為約40～70kDa、固有粘度為0.3～0.5dL/g、含10%～20%三嵌段和/或丙交酯:乙交酯摩爾比為80:20～60:40的PLGA，或者（2）比例為2:1的低分子量和高分子量PLGA的混合物。所述低分子量PLGA的分子量為15～35kDa且固有粘度為0.2～0.35dL/g，所述高分子量PLGA的分子量為70～95kDa且固有粘度為0.5～0.70dL/g。實(shí)施例6：通過(guò)水包油包固體（S/O/W）型乳液制備潑尼松龍PLGA微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)PLGA50:50微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——潑尼松龍（PRED，11,17,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）組成。通過(guò)將約1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度0.44dL/g，MW56kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）來(lái)制備制劑。向聚合物溶液添加400mg潑尼松龍，并進(jìn)行聲處理。隨后，將含皮質(zhì)類(lèi)固醇的分散體傾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同時(shí)通過(guò)Silverson勻漿器均質(zhì)化，以形成微粒，所述勻漿器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的轉(zhuǎn)子，其設(shè)定在于2,000rpm旋轉(zhuǎn)。在兩分鐘以后，移出燒杯，向燒杯添加玻璃磁性攪拌子，然后將燒杯置于多路磁性攪拌器上，在300rpm攪拌4小時(shí)以蒸發(fā)DCM。然后，用2升蒸餾水洗微粒，經(jīng)由100微米篩來(lái)篩濾。隨后將微粒凍干超過(guò)96小時(shí)，真空包裝。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通過(guò)將50mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有PRED的微粒的粒度。攪拌樣品，同時(shí)進(jìn)行粒度測(cè)量并報(bào)告結(jié)果。通過(guò)將標(biāo)稱(chēng)10mg微粒懸浮于8mlHPLC級(jí)甲醇并聲處理2小時(shí)，確定藥物荷載。隨后，將樣品于14,000g離心15分鐘，之后如下所述經(jīng)HPLC分析上清液的等分試樣。在22mL玻璃小瓶中，將標(biāo)稱(chēng)1g的荷載有皮質(zhì)類(lèi)固醇的微粒樣品置于8～20ml的0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水中，儲(chǔ)存于37℃溫育箱中（于130rpm進(jìn)行磁力攪拌）。每一試驗(yàn)樣品的制備和分析平行二份，以監(jiān)測(cè)可能的變異性。在釋放研究中的每一時(shí)間點(diǎn)，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分試樣，并用等體積新鮮0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水置換。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析藥物荷載以及活體外釋放樣品。所有樣品均以5μm的樣品注射體積和40℃的柱溫走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流動(dòng)相，流速1ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。分析結(jié)果示于表13。表13：含有標(biāo)稱(chēng)28.6%潑尼松龍的PLGA50:50微粒制劑的分析結(jié)果。圖29中顯示潑尼松龍PLGA微粒的活體外釋放特征。該制劑適用于30日制劑或更久（greater）。在累積活體外釋放百分率數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制（圖30）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算潑尼松龍每日釋放量。所述計(jì)算劑量相等于含133mgPRED的699mg微粒。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制低于35%（圖31）的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算PRED每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含72mgPRED的377mg微粒?；诒疚闹兴龅难芯?，顯現(xiàn)期望釋放動(dòng)力學(xué)的A組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，例如潑尼松龍微粒制劑，具有以下特征：（i）皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%；和（ii）聚合物是分子量為約45～75kDa、固有粘度為0.35～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55的PLGA。實(shí)施例7：通過(guò)水包油包固體（S/O/W）型乳液制備倍他米松PLGA微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)PLGA50:50微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——倍他米松（BETA，9-氟-11β,17,21-三羥基-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）組成。通過(guò)將約1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度0.44dL/g，MW56kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）來(lái)制備制劑。向聚合物溶液添加400mg倍他米松，并進(jìn)行聲處理。隨后，將含皮質(zhì)類(lèi)固醇的分散體傾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同時(shí)通過(guò)Silverson勻漿器均質(zhì)化，以形成微粒，所述勻漿器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的轉(zhuǎn)子，其設(shè)定在于2,000rpm旋轉(zhuǎn)。在兩分鐘以后，移出燒杯，向燒杯添加玻璃磁性攪拌子，然后將燒杯置于多路磁性攪拌器上，在300rpm攪拌4小時(shí)以蒸發(fā)DCM。然后，用2升蒸餾水洗微粒，經(jīng)由100微米篩來(lái)篩濾。隨后將微粒凍干超過(guò)96小時(shí)，真空包裝。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通過(guò)將50mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有BETA的微粒的粒度。攪拌樣品，同時(shí)進(jìn)行粒度測(cè)量并報(bào)告結(jié)果。通過(guò)將標(biāo)稱(chēng)10mg微粒懸浮于8mlHPLC級(jí)甲醇并聲處理2小時(shí)，確定藥物荷載。隨后，將樣品于14,000g離心15分鐘，之后如下所述經(jīng)HPLC分析上清液的等分試樣。在22mL玻璃小瓶中，將標(biāo)稱(chēng)1g的荷載有皮質(zhì)類(lèi)固醇的微粒樣品置于8～20ml的0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水中，儲(chǔ)存于37℃溫育箱中（于130rpm進(jìn)行磁力攪拌）。每一試驗(yàn)樣品的制備和分析平行二份，以監(jiān)測(cè)可能的變異性。在釋放研究中的每一時(shí)間點(diǎn)，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分試樣，并用等體積新鮮0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水置換。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析藥物荷載以及活體外釋放樣品。所有樣品均以5μm的樣品注射體積和40℃的柱溫走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流動(dòng)相，流速1ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。倍他米松PLGA微粒的分析特征示于表14。表14：標(biāo)稱(chēng)28.6%倍他米松PLGA50:50微粒制劑的分析結(jié)果。圖32中顯示倍他米松PLGA微粒的活體外釋放特征。該制劑適用于30日制劑或更久。在活體外釋放數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算倍他米松每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含25mg倍他米松的111mg微粒。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算倍他米松每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含9mg倍他米松的38mg微粒。圖33和34均以圖形的方式顯示這些劑量?；诒疚闹兴龅难芯浚@現(xiàn)期望釋放動(dòng)力學(xué)的C組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，例如倍他米松微粒制劑，具有以下特征：（i）皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的10%～40%，例如微粒的15%～30%；和（ii）聚合物是分子量為約40～70kDa、固有粘度為0.35～0.5dL/g且丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55的PLGA。實(shí)施例8：通過(guò)水包油包固體（S/O/W）型乳液制備丙酸氟替卡松PLGA微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)PLGA50:50微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——丙酸氟替卡松（FLUT，S-6α,9-二氟-11β,17-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(氟甲基)酯17-丙酸酯）組成。通過(guò)將約1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度0.45dL/g，分子量66kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）來(lái)制備制劑。向聚合物溶液添加200mg丙酸氟替卡松，并進(jìn)行聲處理。隨后，將含皮質(zhì)類(lèi)固醇的分散體傾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同時(shí)通過(guò)Silverson勻漿器均質(zhì)化，以形成微粒，所述勻漿器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的轉(zhuǎn)子，其設(shè)定在于2,000rpm旋轉(zhuǎn)。在兩分鐘以后，移出燒杯，向燒杯添加玻璃磁性攪拌子，然后將燒杯置于多路磁性攪拌器上，在300rpm攪拌4小時(shí)以蒸發(fā)DCM。然后，用2升蒸餾水洗微粒，經(jīng)由100微米篩來(lái)篩濾。隨后將微粒凍干超過(guò)96小時(shí)，真空包裝。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通過(guò)將50mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有FLUT的微粒的粒度。攪拌樣品，同時(shí)進(jìn)行粒度測(cè)量并報(bào)告結(jié)果。通過(guò)將標(biāo)稱(chēng)10mg微粒懸浮于8mlHPLC級(jí)甲醇并聲處理2小時(shí)，確定藥物荷載。隨后，將樣品于14,000g離心15分鐘，之后如下所述經(jīng)HPLC分析上清液的等分試樣。在22mL玻璃小瓶中，將標(biāo)稱(chēng)1g的荷載有皮質(zhì)類(lèi)固醇的微粒樣品置于8～20ml的0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水中，儲(chǔ)存于37℃溫育箱中（于130rpm進(jìn)行磁力攪拌）。每一試驗(yàn)樣品的制備和分析平行二份，以監(jiān)測(cè)可能的變異性。在釋放研究中的每一時(shí)間點(diǎn)，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分試樣，并用等體積新鮮0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水置換。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析藥物荷載以及活體外釋放樣品。所有樣品均以5μm的樣品注射體積和40℃的柱溫走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流動(dòng)相，流速1ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。丙酸氟替卡松PLGA微粒的分析結(jié)果示于表15。表15：標(biāo)稱(chēng)16.7%氟替卡松PLGA50:50微粒制劑的分析結(jié)果。圖35中顯示丙酸氟替卡松PLGA微粒的活體外釋放特征。該制劑適用于30日制劑或更久。在活體外釋放數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算丙酸氟替卡松每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含15mg丙酸氟替卡松的178mg微粒。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算丙酸氟替卡松每日釋放量。這一計(jì)算劑量相等于含2mg丙酸氟替卡松的24mg微粒。圖36和37均以圖形的方式顯示這些劑量。用不同的PLGA聚合物或丙酸氟替卡松量，以和上述同樣的方式配制其它的丙酸氟替卡松PLGA庫(kù)。在一個(gè)制劑中，使用丙交酯:乙交酯比較高（PLGA75:25（酯封端PLGA75:25，丙交酯:乙交酯摩爾比為75:25，0.58dL/g，MW86kDa）的PLGA聚合物，替代如前所述的PLGA50:50。與實(shí)施例5中所述的曲安奈德制品不同，但典型地根據(jù)文獻(xiàn)所述預(yù)期的那樣，較高的丙交酯:乙交酯比導(dǎo)致較慢的釋放，在其中在14天內(nèi)釋放30%，繼之以顯著的遲滯期，在其中極少的藥物釋放最少30天。在另一實(shí)例中，將400mg丙酸氟替卡松而不是200mg用于PLGA50:50微粒（目標(biāo)藥物荷載28.6%）的制備。與曲安奈德微粒制品不同，較高的藥物荷載未導(dǎo)致顯著地不同的丙酸氟替卡松釋放；圖38顯示所有三種丙酸氟替卡松制劑的活體外釋放?；诒疚闹兴龅难芯?，顯現(xiàn)期望釋放動(dòng)力學(xué)的D組皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑，例如氟替卡松或丙酸氟替卡松微粒制劑，具有以下特征：（i）皮質(zhì)類(lèi)固醇是微粒的8%～20%；和（ii）聚合物是分子量為約40～70kDa、固有粘度為0.35～0.5dL/g和或丙交酯:乙交酯摩爾比為60:40～45:55的PLGA。實(shí)施例9：通過(guò)PLGA中溶劑分散體來(lái)制備地塞米松微粒制備藥物庫(kù)，該藥物庫(kù)由摻入進(jìn)PLGA50:50微粒的皮質(zhì)類(lèi)固醇——地塞米松（DEX，9-氟-11β,17,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮）組成。通過(guò)將約1gPLGA50:50（丙交酯:乙交酯摩爾比為50:50，固有粘度0.45dL/g，分子量66kDa）溶于6.67mL二氯甲烷（DCM）來(lái)制備制劑。向聚合物溶液添加200mg地塞米松，并進(jìn)行聲處理。隨后，將含皮質(zhì)類(lèi)固醇的分散體傾入200mL0.3%聚乙烯醇（PVA）溶液，同時(shí)通過(guò)Silverson勻漿器均質(zhì)化，以形成微粒，所述勻漿器使用了以SilversonSquareHoleHighShearScreenTM固定的轉(zhuǎn)子，其設(shè)定在于2,000rpm旋轉(zhuǎn)。在兩分鐘以后，移出燒杯，向燒杯添加玻璃磁性攪拌子，然后將燒杯置于多路磁性攪拌器上，在300rpm攪拌4小時(shí)以蒸發(fā)DCM。然后，用2升蒸餾水洗微粒，經(jīng)由100微米篩來(lái)篩濾。隨后將微粒凍干超過(guò)96小時(shí)，真空包裝。利用激光衍射（BeckmanCoulterLS230）、通過(guò)將50mg等分試樣分散于水中、以分別設(shè)定在1.33和1.46的水和PLGA折射率（RI），來(lái)確定摻入有DEX的微粒的粒度。攪拌樣品，同時(shí)進(jìn)行粒度測(cè)量并報(bào)告結(jié)果。通過(guò)將標(biāo)稱(chēng)10mg微粒懸浮于8mlHPLC級(jí)甲醇并聲處理2小時(shí)，確定藥物荷載。隨后，將樣品于14,000g離心15分鐘，之后如下所述經(jīng)HPLC分析上清液的等分試樣。在22mL玻璃小瓶中，將標(biāo)稱(chēng)1g的荷載有皮質(zhì)類(lèi)固醇的微粒樣品置于8～20ml的0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水中，儲(chǔ)存于37℃溫育箱中（于130rpm進(jìn)行磁力攪拌）。每一試驗(yàn)樣品的制備和分析平行二份，以監(jiān)測(cè)可能的變異性。在釋放研究中的每一時(shí)間點(diǎn)，使微粒沉降，取4～16mL上清液的等分試樣，并用等體積新鮮0.5%v/v吐溫20/100mM磷酸鹽緩沖鹽水置換。利用HypersilC18柱（100mm，i.d.5mm，粒度5μm；ThermoFisher）和BeckmanHPLC，通過(guò)HPLC來(lái)分析藥物荷載以及活體外釋放樣品。所有樣品均以5μm的樣品注射體積和40℃的柱溫走柱。使用60%甲醇和40%水的等梯度流動(dòng)相，流速1ml/分鐘，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。地塞米松PLGA微粒的分析結(jié)果示于表16。表16：標(biāo)稱(chēng)28.6%地塞米松PLGA50:50微粒制劑的分析結(jié)果?；铙w外累積地塞米松釋放百分率示于39，產(chǎn)生適用于最少30天和在假定線性釋放情況下很可能至多達(dá)60天的制劑。在活體外釋放數(shù)據(jù)的一次重復(fù)中，基于可實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性皮質(zhì)醇暫時(shí)抑制（高于50%）和在14天內(nèi)實(shí)現(xiàn)低于35%的內(nèi)源性皮質(zhì)醇的皮質(zhì)醇抑制的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算地塞米松每日釋放量。在這些數(shù)據(jù)的另一次重復(fù)中，基于不會(huì)抑制HPA軸、也即內(nèi)源性皮質(zhì)醇抑制決不超過(guò)35%的人類(lèi)劑量（如表2舉例說(shuō)明），來(lái)計(jì)算地塞米松每日釋放量。就地塞米松來(lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)是截?cái)嗟?，兩?jì)算人類(lèi)劑量相同；含8mg地塞米松的36mg微粒。圖40中以圖形的方式顯示所述劑量。實(shí)施例10：皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑的藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和探索性安全性研究在大鼠探索性安全性研究中，評(píng)價(jià)了TCA立即釋放（TCAIR）單次關(guān)節(jié)內(nèi)（IA）劑量（0.18和1.125mg）和TCA/75:25PLGA制劑微粒（FX006）劑量（0.28、0.56和1.125mg（即，最高可行劑量）的TCA）。在各時(shí)間點(diǎn)收集血樣以確定血漿濃度。來(lái)自該研究的血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及其藥物動(dòng)力學(xué)（PK）分析示于圖41～43和表17～20。如圖41A～41D所示，以1.125mg用藥的FX006在體循環(huán)中導(dǎo)致非常緩慢的TCA吸收以及與TCAIR相比明顯較低的Cmax。如表17所示，繼1.125mgFX006給藥之后的TCA平均AUC0-t值是TCAIR觀測(cè)值的2.1分之一（即，分別是2856對(duì)6065ng.h/mL）。繼1.125mgFX006給藥之后的TCA平均Cmax值是TCAIR觀測(cè)值的15分之一（即，分別是125對(duì)8.15ng/mL）。繼FX006給藥之后的TCA吸收比TCAIR觀測(cè)結(jié)果更慢，觀測(cè)到的平均Tmax值分別是3.33和1.00h。繼1.125mgFX006和TCAIR給藥之后的TCA消除半衰期分別是451和107h。表17.TCA血漿藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)。上述結(jié)果暗示出，與TCAIR相比，繼FX006給藥之后體循環(huán)中TCA分布和生物利用度減慢。無(wú)意束縛于理論，體循環(huán)中FX006分布減慢可能與注射部位FX006的駐留時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。這得到以下情況的支持：早先“爆發(fā)”期中FX006微粒制劑的利用度較小，其中僅釋放4～9%的產(chǎn)品，而相比下，IR產(chǎn)品則至少為23%。如表18所示，繼FX006給藥之后體循環(huán)中TCA的生物利用度是TCAIR觀測(cè)結(jié)果的三分之一。表18.血漿中TCA的生物利用度。對(duì)于0.56和1.125mg的FX006劑量水平，表觀F%分別是23.1%和58.1%。為計(jì)算F，將表19所示大鼠IV數(shù)據(jù)用作參照。表19.磷酸曲安奈德i.v.（50mg/kg快速濃注+23mg/kg/h輸注）給藥后大鼠血漿中TCA的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)自Rojas等人，“Microdialysisoftriamcinoloneacetonideinratmuscle.”JPharmSci92（2）（2003）:394-397。初始“爆發(fā)”（即，暴露直到24h）占了FX006總?cè)硇员┞兜牟患?0%。如表20所示，初始爆發(fā)占了TCAIR產(chǎn)品總暴露的約23～62%。表20.血漿中TCA的相對(duì)利用度（初始爆發(fā)對(duì)延遲釋放）。在同一研究中，將各組動(dòng)物在用藥后28天處死，其余的在第42天終結(jié)。在整個(gè)研究期間監(jiān)測(cè)體重，尸體剖檢后稱(chēng)重關(guān)鍵器官（脾、腎上腺、胸腺）。準(zhǔn)備好經(jīng)注射的膝和對(duì)側(cè)的對(duì)照關(guān)節(jié)，以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)定。對(duì)經(jīng)甲苯胺藍(lán)染色的關(guān)節(jié)區(qū)段評(píng)價(jià)治療相關(guān)的變化。只要可能，根據(jù)分布、嚴(yán)重性和形態(tài)學(xué)特征來(lái)描述組織學(xué)變化。組織學(xué)分析證明以下觀測(cè)結(jié)果。首先，來(lái)自安慰劑（空白PLGA微球體）治療動(dòng)物的經(jīng)注射關(guān)節(jié)具有最小限度的與20～130μm直徑微球體關(guān)聯(lián)的多灶巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而經(jīng)活性FX006注射的關(guān)節(jié)無(wú)一在第28天顯示出任何微球體的存在。除在右（經(jīng)注射）膝的幾個(gè)關(guān)節(jié)（在第28天為1，在第42天為2）中存在自發(fā)軟骨囊腫之外，安慰劑治療的大鼠關(guān)節(jié)沒(méi)有軟骨或關(guān)節(jié)變化。安慰劑治療的大鼠關(guān)節(jié)中的左膝是正常的。比較起來(lái)，高劑量TCAIR以及高和中劑量FX006組中雙膝均顯示些許輕度的骨髓細(xì)胞過(guò)少和生長(zhǎng)板萎縮（對(duì)于FX006是劑量依賴(lài)性的）。低劑量TCAIR和FX006動(dòng)物的雙膝均是正常的。安慰劑動(dòng)物中注意到的自發(fā)軟骨囊腫在所有FX006用藥組中也注意到，并且發(fā)生率或嚴(yán)重度沒(méi)有增加。高劑量TCAIR在第42天而非第28天增進(jìn)軟骨囊腫。一般而言，盡管對(duì)其它關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)存在有分解代謝影響，F(xiàn)X006治療的動(dòng)物具有正常關(guān)節(jié)軟骨，所述分解代謝影響很可能因?yàn)閯?dòng)物年齡小而更容易觀測(cè)到?？偟恼f(shuō)來(lái)，F(xiàn)X006、尤其高劑量FX006的所有觀測(cè)到的效果，諸如體重?fù)p失和器官重量減少，也在TCAIR情況中見(jiàn)到。HPA軸抑制的時(shí)間進(jìn)程（以皮質(zhì)酮水平度量）示于圖42。應(yīng)注意，在最低劑量FX006（0.28mg；圓圈）下，皮質(zhì)酮水平初始被抑制，但到用藥后第14天恢復(fù)到接近基線。類(lèi)似地，使用最低劑量（0.18mg）TCAIR，皮質(zhì)酮水平到第7天恢復(fù)（方塊）。如圖42所示，使用中（0.56mg）和高（1.125mg）劑量FX006以及高劑量TCAIR（1.125mg），皮質(zhì)酮水平得以較久的抑制。PK-PD分析證明，皮質(zhì)酮抑制與全身性TCA水平相關(guān)，并遵循經(jīng)典的抑制模型，如圖43所示。IC50為約1ng/mL，且在50～80ng/mL獲得Emax。實(shí)施例11：評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中單劑量TCA立即釋放和TCA微粒制劑的效力設(shè)計(jì)本文中所述的研究來(lái)測(cè)試和評(píng)價(jià)與立即釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇制劑相比，本文所提供的皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑的效力。盡管本文中的研究使用TCA，但應(yīng)理解，可利用這些材料、方法和動(dòng)物模型來(lái)評(píng)價(jià)其它皮質(zhì)類(lèi)固醇，包括其它B組皮質(zhì)類(lèi)固醇、A組皮質(zhì)類(lèi)固醇、C組皮質(zhì)類(lèi)固醇和D組皮質(zhì)類(lèi)固醇。在經(jīng)敏化和肽聚糖多糖（PGPS）攻擊的膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，評(píng)價(jià)單關(guān)節(jié)內(nèi)（IA）劑量FX006（TCA/75:25PLGA制劑微粒）和TCAIR（立即釋放）的效力。所述模型涉及利用右膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射PGPS來(lái)初次激活(priming)動(dòng)物。次日，從檢品組淘汰任何無(wú)膝不適的動(dòng)物，放入基線組。兩周后，繼以所選劑量FX006或TCAIRIA用藥之后2.5小時(shí)，通過(guò)尾靜脈注射PGPS來(lái)再激活膝炎癥（n=10/組）。評(píng)價(jià)負(fù)重和步態(tài)差異（作為動(dòng)物所經(jīng)歷的關(guān)節(jié)痛的量度）、組織病理學(xué)、血漿PK等?；趯?shí)施例10中上述研究的數(shù)據(jù)和PGPS模型的初始運(yùn)轉(zhuǎn)，選擇出用于該研究的FX006（0.28、0.12、0.03mg）和TCAIR（0.06、0.03mg）劑量，在所述PGPS模型的初始運(yùn)轉(zhuǎn)中僅對(duì)TCAIR在兩個(gè)IA劑量水平下進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究的目的是為證明：●FX006在不抑制HPA軸的劑量下是有效的●效力持續(xù)時(shí)間是劑量的函數(shù)●與TCAIR相比，F(xiàn)X006提供更為延長(zhǎng)的疼痛緩解-因?yàn)轭A(yù)期僅約10%的TCA有效荷載在最初24小時(shí)內(nèi)自FX006釋放，選定一個(gè)TCAIR劑量組（0.03mg）來(lái)與0.28mg劑量FX006中10%TCA匹配●匹配的FX006和TCAIR（0.03mg）劑量的效果通過(guò)相隔2周的三次不同的再激活，評(píng)價(jià)效力的持續(xù)時(shí)間。這點(diǎn)之后，動(dòng)物中所觀測(cè)到的關(guān)節(jié)炎變得更為廣泛蔓延，使得指標(biāo)膝中的效力更難以評(píng)價(jià)。在第一次再激活，經(jīng)介質(zhì)治療的動(dòng)物表現(xiàn)疼痛的步態(tài)，這用如圖44A、44B和44C所示的高疼痛評(píng)分（3.5分，可能的滿(mǎn)分為4）來(lái)說(shuō)明。0.28mg的FX006（方塊）顯示良好的效力。在實(shí)施例10中所述的先前研究中，該劑量已證明能在用藥后即刻抑制HPA軸，但到第14天表現(xiàn)出回到基線功能。有趣的是，在當(dāng)HPA軸功能假定為正常時(shí)，于第14和28天第二和第三次再激活后，該劑量的FX006繼續(xù)有效力。還應(yīng)注意，由于在實(shí)施例10中所述的先前研究中，在0.18mg劑量TCAIR下，到第7天HPA軸功能回到基線，所以本研究中所用TCAIR劑量（0.06和0.03mg）的效果也是處于繼初始瞬態(tài)抑制之后有正常HPA軸功能的情況下的。在圖46中，對(duì)于各治療組而言，將由來(lái)自本研究的皮質(zhì)酮測(cè)量結(jié)果（作為HPA軸功能的指示物）表示為較基線的變化。如這些數(shù)據(jù)所證明，所有組的皮質(zhì)酮水平到第14天均恢復(fù)；因此實(shí)現(xiàn)了在存在有正常HPA軸功能的情況下用FX006延長(zhǎng)效力的目的?？偟恼f(shuō)來(lái)，對(duì)于FX006和TCAIR而言，均注意到反應(yīng)的明確劑量-依賴(lài)性。此外，若到用藥次日（第1天）該劑量的不及10%可利用，在圖44B中應(yīng)注意到，在所有評(píng)價(jià)中，0.28mgFX006（方塊）的效力高于0.03mgTCAIR（三角）的效力。而且，TCA（FX006和IR二者）效力的持續(xù)時(shí)間看來(lái)是劑量的函數(shù)，但是，自FX006中PLGA微球體的延長(zhǎng)TCA釋放導(dǎo)致更為持續(xù)的效力。這在圖45中的另一數(shù)據(jù)陳述中更清楚地描繪出來(lái)，其中以圖形顯示各劑量的峰值響應(yīng)（根據(jù)每次再激活（第1、15和29天）后第1天的步態(tài)/疼痛評(píng)分所測(cè)定）。圖46以圖形顯示所有研究組的皮質(zhì)酮恢復(fù)時(shí)間進(jìn)程?？偠灾?，所有接受皮質(zhì)類(lèi)固醇的組均存在恢復(fù)。對(duì)在基線（第-4天）、第0（用藥后2小時(shí)）、1、3、8、14、17、21、28和31天取自所有大鼠的樣品測(cè)量TCA血漿水平。圖47A中顯示所有治療組的濃度時(shí)間曲線。圖47B以大比例尺僅顯示FX006劑量組，因?yàn)镕X006組的最大血漿濃度比TCAIR組低很多。對(duì)在研究結(jié)尾時(shí)取自所有動(dòng)物的膝的組織病理學(xué)評(píng)價(jià)（第32天，在第三次再激活關(guān)節(jié)炎的末尾）證明，高和中檔劑量的FX006（0.28和0.12mg）使綜合組織學(xué)評(píng)分和各分項(xiàng)評(píng)分（炎癥、關(guān)節(jié)翳、軟骨損傷和骨吸收）有統(tǒng)計(jì)上顯著的改善，如圖48所示。如上所述，0.28mgFX006劑量在全部三次再激活期間均表現(xiàn)強(qiáng)效力（即止痛活性），而0.12mg劑量在全部三次再激活期間均是有活性的但活性程度較低。在所用TCAIR劑量下，效力的持續(xù)時(shí)間主要是在關(guān)節(jié)炎的第一次再激活期間，較高（0.06mg）劑量在第二次再激活中有部分的效力，且這也解釋為組織學(xué)評(píng)分有小得多的非顯著性改善。重要的是，這些數(shù)據(jù)表明，TCA對(duì)軟骨無(wú)有害效應(yīng)，并且如在其它場(chǎng)合中已述，它實(shí)際上減少炎性環(huán)境中的軟骨損傷。總之，F(xiàn)X006的IA用藥后TCA在關(guān)節(jié)中延長(zhǎng)的駐留導(dǎo)致大鼠PGPS關(guān)節(jié)炎模型中效力持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，同時(shí)炎癥、關(guān)節(jié)翳構(gòu)造、軟骨損傷和骨吸收有顯著性的組織學(xué)改善。FX006在具有這些效果的同時(shí)并不抑制HPA軸功能，正如用藥后14天內(nèi)回歸到皮質(zhì)酮基線水平所證明的那樣。對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性關(guān)節(jié)病癥患者的治療而言，臨床啟示如下：●相對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射立即釋放類(lèi)固醇類(lèi)化合物，關(guān)節(jié)內(nèi)注射緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑提供長(zhǎng)時(shí)間的疼痛緩解。●在不抑制HPA軸的劑量下，關(guān)節(jié)內(nèi)注射緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑有效地減輕疼痛和炎癥?！耜P(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑緩釋的效力持續(xù)時(shí)間是劑量的函數(shù)?！耜P(guān)節(jié)內(nèi)注射緩釋皮質(zhì)類(lèi)固醇微粒制劑減緩、阻止、逆轉(zhuǎn)或抑制由炎癥所引起的組織結(jié)構(gòu)損傷。盡管在本文中已經(jīng)詳細(xì)地公開(kāi)了具體實(shí)施方案，但這樣做僅是為例證目的而進(jìn)行的舉例，并不意在限制下文所附權(quán)利要求的范圍。特別是，本發(fā)明人預(yù)期，可在不背離權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍的前提下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替換、變更和修飾。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修飾被認(rèn)為是在后附權(quán)利要求范圍之內(nèi)的。所提出的權(quán)利要求代表本文所公開(kāi)的發(fā)明。其它未要求權(quán)利的發(fā)明也在預(yù)期之中。申請(qǐng)人保留在以后的權(quán)利要求中要求保護(hù)這樣的發(fā)明的權(quán)利。