本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其鹽的藥物組合物，該組合物具有溶出迅速、穩(wěn)定性良好的特點(diǎn)。
背景技術(shù)：
：WO2002032872公開了一種喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，已知其具有抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關(guān)RTK，還能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，臨床上可用于甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的治療。但是，在將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽制備成藥物組合物時，在濕、熱存在的條件下，藥物發(fā)生分解，同時藥物組合物吸濕，造成藥物溶出度下降。專利CN101001629A公開了含有4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，采用氧化鎂等堿性無機(jī)化合物來解決藥物的降解問題，同時采用硅酸類化合物來解決藥物的溶出度下降問題。但是硅酸類化合物用量較大，硅酸類化合物密度極小，在生產(chǎn)中極易飄揚(yáng)，造成對操作人員呼吸系統(tǒng)的傷害。同時在混合過程中，由于其密度與其他輔料相差較大，可能會造成物料混合不均勻的風(fēng)險，給制劑工業(yè)化大生產(chǎn)造成困難。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性良好同時溶出迅速的藥物組合物，并且該藥物組合物制備工藝簡單，更適合工藝化大生產(chǎn)。本發(fā)明提供的藥物組合物包括活性藥物成分4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽以及(A)選自碳酸鉀、碳酸氫鉀中的至少一種化合物；和(B)選自磷酸氫鈣、磷酸鈣或硫酸鈣中的至少一種化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述組分(A)為碳酸氫鉀。本發(fā)明的所述組分(A)和(B)重量比例沒有特別限制，在一些特定的實施方案中，它們的重量比在1：0.1至1：10之間，優(yōu)選1：0.5至1：2之間，最優(yōu)選5：3。所述組分(A)和(B)的含量不受限制，只要含有少量，即可起到提高溶出，增加穩(wěn)定性的效果。為了制劑的方便，在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述組分(A)的含量范圍可以是基于組合物總重量計0.5％-90％；優(yōu)選1％-50％；更優(yōu)選1-35％；最優(yōu)選5-20％；其中所述組分(B)的含量為基于組合物總重量計0.5％-90％；優(yōu)選1％-50％；更優(yōu)選1-25％；最優(yōu)選10-15％。本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性成分的藥學(xué)上可接受的鹽可以選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽?；诮M合物的總重量，所述活性成分的含量范圍可以是基于組合物總重量計0.5％-30％；優(yōu)選1％-25％；最優(yōu)選1-15％。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有填充劑，例如微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、乳糖等一種或多種。基于組合物的總重量，所述填充劑含量為約5％～80％。本發(fā)明提供的藥物組合物可以含有崩解劑，其中崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯(lián)聚維酮中的一種或多種?；诮M合物的總重量，所述崩解劑含量為約1％～30％。本發(fā)明提供藥物組合物可以含有粘合劑，所述粘合劑可選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等一種或多種，基于組合物的總重量，所述粘合劑含量為約0.5～15％。本發(fā)明提供的藥物組合物還可包含一種或多種潤滑劑，有助于灌裝膠囊或壓片。潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化硅等。基于組合物的總重量，所述潤滑劑的含量為約0.5％～5％本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域常見的方法制備，例如高剪切濕法制粒、干法制粒、一步制粒等方法制備藥物組合物顆粒，然后灌裝膠囊，制備硬膠囊劑。附圖說明圖1顯示實施例1至3的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖2顯示實施例4至6的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖3顯示實施例7至10以及比較例1的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖4顯示實施例11至14以及比較例2的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖5顯示比較例3與比較例4的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖6顯示實施例3的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖7顯示實施例6的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖8顯示實施例11的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖9顯示實施例12的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖10顯示實施例13的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖11顯示實施例14的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖12顯示比較例2的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖13顯示比較例3的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。圖14顯示比較例4的膠囊以及其放置7天后在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。具體實施方式通過以下實施例和實驗例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。這些實施例和實驗例僅用于說明性目的，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例1～3將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物C)、碳酸氫鉀、磷酸氫鈣、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表1中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表1成分實施例1實施例2實施例3化合物C2.54.912.3碳酸氫鉀202020磷酸氫鈣12.012.012.0D-甘露醇34.532.124.7羥丙基纖維素3.03.03.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.0滑石粉3.03.03.0總計100100100單位：質(zhì)量％實施例4～6將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物C)、碳酸鉀、磷酸氫鈣、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表2中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。表2成分實施例4實施例5實施例6化合物C2.54.912.3碳酸鉀202020磷酸氫鈣12.012.012.0D-甘露醇34.532.124.7羥丙基纖維素3.03.03.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.0滑石粉3.03.03.0總計100100100單位：質(zhì)量％實施例7～14，比較例1～2將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物C)、碳酸氫鉀或碳酸鉀、磷酸鈣或硫酸鈣、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表3中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，采用旋轉(zhuǎn)總混機(jī)進(jìn)行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備膠囊劑。并且采用同樣的方法制備不含碳酸鉀和碳酸氫鉀、磷酸鈣和硫酸鈣的比較例1～2的膠囊劑。表3成分比較例1實施例7實施例8實施例9實施例10化合物C4.94.94.94.94.9碳酸鉀020.020.000碳酸氫鉀0002020.0磷酸鈣012.0012.00硫酸鈣0012.0012.0D-甘露醇64.132.132.132.132.1羥丙基纖維素3.03.03.03.03.0低取代羥丙基纖維素25.025.025.025.025.0滑石粉3.03.03.03.03.0總計100100100100100單位：質(zhì)量％表4成分比較例2實施例11實施例12實施例13實施例14化合物C12.312.312.312.312.3碳酸鉀020.020.000碳酸氫鉀00020.020.0磷酸鈣012.0012.00硫酸鈣0012.0012.0D-甘露醇56.724.724.724.724.7羥丙基纖維素33333低取代羥丙基纖維素25.025.025.025.025.0滑石粉3.03.03.03.03.0總計100100100100100實驗例1：溶出實驗根據(jù)中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1～14和比較例1～2的膠囊劑進(jìn)行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗。結(jié)果表明，處方中含碳酸鉀或碳酸氫鉀(化合物A)，磷酸氫鈣、磷酸鈣或硫酸鈣(化合物B)的實施例1～14，化合物C迅速溶出完全。處方中不含化合物A和化合物B的比較例1～2，化合物C溶出緩慢且不完全。溶出曲線圖見圖1、圖2、圖3和圖4。比較例3～4以表5的處方比例，將化合物C、碳酸鉀或碳酸氫鉀、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于2％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的滑石粉，混合，將得到的總混顆粒灌裝膠囊，制備比較例3～4的膠囊劑。表5成分比較例3比較例4化合物A12.312.3碳酸鉀20.00碳酸氫鉀020.0D-甘露醇36.736.7羥丙基纖維素3.03.0低取代羥丙基纖維素25.025.0滑石粉3.03.0總計100100單位：質(zhì)量％實驗例2：溶出實驗根據(jù)中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對比較例3～4的膠囊劑進(jìn)行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗。結(jié)果表明，處方中含有碳酸鉀或碳酸氫鉀的比較例3～4的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全。溶出曲線圖見圖5。實驗例3：穩(wěn)定性研究將實施例3、6和實施例11～14的膠囊劑和比較例2～4的膠囊劑，置于溫度60℃、相對濕度75％的環(huán)境下，在開放條件中放置7天，然后采用HPLC法測定降解物的生成，采用中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對放置7天后的樣品測定溶出度。降解物測定結(jié)果表明，實施例3(含碳酸氫鉀與磷酸氫鈣)、實施例6(含碳酸鉀與磷酸氫鈣)、實施例11(含碳酸鉀與磷酸鈣)、實施例12(含碳酸鉀與硫酸鈣)、實施例13(含碳酸氫鉀與磷酸鈣)、實施例14含(碳酸氫鉀與硫酸鈣)的膠囊劑中，降解物沒有增加，比較例3(含碳酸鉀)、比較例4(含碳酸氫鉀)的膠囊劑中，降解物也沒有增加，而未含有堿性輔料的比較例2的膠囊劑中，降解物 明顯增加。(見表6)溶出度結(jié)果表明，實施例3(含碳酸氫鉀與磷酸氫鈣)、實施例6(含碳酸鉀與磷酸氫鈣)、實施例11(含碳酸鉀與磷酸鈣)、實施例12(含碳酸鉀與硫酸鈣)、實施例13(含碳酸氫鉀與磷酸鈣)、實施例14含(碳酸氫鉀與硫酸鈣)的膠囊劑中，化合物A的溶出度在放置7天后與初期相比仍沒有明顯下降，溶出完全。比較例2(無堿性輔料)的膠囊劑中，化合物A初期與放置7天后的溶出均不完全，比較例3(含碳酸鉀)、比較例4(含碳酸氫鉀)的膠囊劑中，化合物A的溶出度在放置7天后與初期相比明顯下降，放置7天后溶出不完全。(見圖6至14)。表6當(dāng)前第1頁1 2 3