技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑，其適于治療或預防一種或多種尤其選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常及高血糖癥的病癥，以及涉及包含本文定義的DPP-4抑制劑以及任選地一種或多種其它活性物質(zhì)活性物質(zhì)的藥物組合物或組合，涉及其在治療代謝障礙中的用途，尤其作為抗糖尿病藥物。此外，本發(fā)明涉及在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的方法：-預防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙；-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿??；-預防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙；-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪；-預防或治療胰腺β細胞退化、和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞的功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；-用于保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進展、延遲或治療這些病癥；-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥；其特征在于下文定義的DPP-4抑制劑任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合給藥。此外，本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑在制備用于上下文所述方法中的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物或組合在制備用于上下文所述的方法的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及本文定義的DPP-4抑制劑，其用于上下文所述的方法，所述方法包括給予所述DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所述那些)組合給予患者。發(fā)明背景II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導致預期壽命顯著縮短。因為糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關(guān)。在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。英國前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy，UKPDS)證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(HbA1c差異為約0.9％)。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β細胞功能退化所致。重要地，強化治療不與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少相關(guān)。因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現(xiàn)有抗高血糖療法的長期功效、耐受性及給藥便利性的限制。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。常規(guī)用于治療的非口服抗糖尿病藥物(例如一線或二線，和/或單一或(起始或追加)組合療法)包括但不限于GLP-1或GLP-1類似物，和胰島素或胰島素類似物。治療失敗的高發(fā)生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管并發(fā)癥)的主要原因。因此，存在對具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關(guān)的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物或組合的未滿足的需要。DPP-4抑制劑代表另一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途公開在WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886、WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798、WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/128724、WO2007/128721、WO2007/128761或WO2009/121945中。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供預防代謝障礙(尤其II型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在需要的患者中改善、尤其II型糖尿病患者的血糖控制的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供改善盡管已進行抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍)單一療法或盡管已進行兩種或三種抗糖尿病藥的組合療法但血糖控制仍不充分的患者的血糖控制的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供預防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供在需要的患者中降低體重或預防體重增加的藥物和/或方法。本發(fā)明的另一目的在于提供具有高效的治療代謝障礙的新的藥物，這些代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)和/或高血糖癥，該藥物組合物具有良好至極佳的藥理學和/或藥代動力學和/或物理化學特性。由上下文的描述及實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了本發(fā)明的其它目的。發(fā)明概述在本發(fā)明范圍內(nèi)，已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)本文定義的DPP-4抑制劑以及包含本文定義的DPP-4抑制劑以及任選地一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物組合物或組合可有利地用于預防代謝障礙、減緩其進展、延遲(例如延遲其發(fā)作)或治療該代謝障礙，尤其用于改善患者的血糖控制。這開啟了治療和預防II型糖尿病、超重、肥胖癥、糖尿病綜合癥以及有關(guān)疾病狀態(tài)的新的治療可能。因此本發(fā)明的第一個方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的一個小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明另一小方面提供包含以下的藥物組合物或組合：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。當選擇第三種抗糖尿病藥時(除了第二種抗糖尿病藥外)，所述第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自不同于第二種抗糖尿病藥的其它類型。因此，應當理解第二種和第三種抗糖尿病藥不同，且優(yōu)選地，它們選自不同類型(例如當?shù)诙N抗糖尿病藥選自雙胍類，則第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自其它類)?？固悄虿∷幍念愋腿缟纤?，例如雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、GLP-1類似物類等。本發(fā)明的一個實施方式涉及使用本文定義的DPP-4抑制劑的單一療法和/或涉及包含DPP-4抑制劑作為單獨活性成分的藥物組合物。在本發(fā)明的組合和/或組合療法范圍內(nèi)，一個具體實施方式涉及雙重組合和/或雙重療法；另一個實施方式涉及三重組合和/或三重療法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防代謝障礙、減緩其進展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。本發(fā)明的藥物組合物對于與葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征相關(guān)的疾病或病癥還可具有有價值的疾病改善特性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。通過使用本發(fā)明的藥物組合物或組合，可在需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖含量增加有關(guān)或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、學習和記憶受損、神經(jīng)變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。尤其可治療糖尿病性腎病的一個或多個方面(例如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿(例如微量蛋白尿或大量蛋白尿))、減緩其進展、或延遲或預防其發(fā)作。術(shù)語“組織缺血”尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合異常及糖尿病性潰瘍。術(shù)語“微血管及大血管疾病”及“微血管及大血管并發(fā)癥”在本申請中可互換使用。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給予本發(fā)明的藥物組合物或組合未增加體重或甚至降低體重。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可延遲或預防β細胞退化及β細胞功能降低，例如胰腺β細胞的細胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復胰腺細胞的功能，且增加胰腺β細胞的數(shù)量及大小。其顯示可通過用本發(fā)明的藥物組合物處理，使高血糖癥擾亂的胰腺β細胞的分化狀態(tài)及增生正?；?。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。在本發(fā)明的一個實施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可降低或抑制異位脂肪(ectopicfat)(尤其肝臟中的異位脂肪)的異常蓄積。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥尤其選自：普通脂肪肝(generalfattyliver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝(NAFL)，其包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)和/或肝纖維化。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防以下疾病、減緩其進展、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)該疾病的方法，所述疾病為肝臟脂肪變性、(肝臟)炎癥和/或肝臟脂肪的異常蓄積，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。本發(fā)明的另一方面提供在需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩這些病癥進展、延遲或治療這些病癥的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在需要的患者中治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥(例如痛風、高血壓及腎衰竭)的方法，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供DPP-4抑制劑的用途，其用于制備在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物：-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿??；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈阻塞性疾??；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；或-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病癥；或-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥；該用途的特征在于該DPP-4抑制劑，任選地例如單獨或與上下文定義的第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥以組合給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供上下文定義的第二種抗糖尿病藥的用途，其用于制備在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物：-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥及代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿病；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動脈硬化、心肌梗塞、中風及外周動脈阻塞性疾??；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；該用途的特征在于該第二種抗糖尿病藥與上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的藥物組合物的用途，其用于制備用于上下文所述的治療性及預防性方法的藥物。定義術(shù)語本發(fā)明的藥物組合物中的“活性成分”是指本發(fā)明的DPP-4抑制劑和/或第二種抗糖尿病藥和/或第三種抗糖尿病藥。人類患者的術(shù)語“體重指數(shù)”或“BMI”定義為以千克計的體重除以以米計的身高的平方，如此BMI的單位為kg/m2。術(shù)語“超重”定義為個體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。術(shù)語“超重”及“肥胖前期”可互換使用。術(shù)語“肥胖癥”定義為個體的BMI等于或大于30kg/m2的病癥。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖癥可如下分類：術(shù)語“I級肥胖癥”為BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；術(shù)語“II級肥胖癥”為BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術(shù)語“III級肥胖癥”為BMI等于或大于40kg/m2的病癥。術(shù)語“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病癥。其定義胰島素抵抗及前期糖尿病發(fā)展的風險。術(shù)語“腹部肥胖癥”一般定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英寸或94cm的病癥。就日本種族(Japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm(例如參見日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(investigatingcommitteeforthediagnosisofmetabolicsyndromeinJapan))。術(shù)語“血糖正?！倍x為個體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.11mmol/L)或100mg/dL(5.6mmol/L)的情況?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學術(shù)語的一般含義。術(shù)語“高血糖癥”定義為個體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)或100mg/dL(5.6mmol/L)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學術(shù)語的一般含義。術(shù)語“低血糖癥”定義為個體血糖濃度低于60至115mg/dL(3.3至6.3mmol/L)的正常范圍，尤其小于70mg/dL(3.89mmol/L)的病癥。術(shù)語“餐后高血糖癥”定義為個體餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/dL(11.11mmol/L)的病癥。術(shù)語“空腹血糖異?！被颉癐FG”定義為個體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范圍內(nèi)，尤其大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的病癥?！罢？崭蛊咸烟恰眰€體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。術(shù)語“葡萄糖耐量降低”或“IGT”定義為個體餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量(即餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來度量?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴眰€體的餐后2小時血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.78mmol/L)。術(shù)語“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正?；蜓遣徽€體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦個體的病癥。術(shù)語“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。術(shù)語“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對葡萄糖刺激的正常反應以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(FordES等人，JAMA.(2002)287:356-9)。測定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25％，則認為具有胰島素抵抗(WHO定義)。比鉗夾試驗簡易得多的是所謂的迷你模型(minimalmodel)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗期間，在固定時間間隔下測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。此外，可通過評定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評定(HOMA-IR)”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來定量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對療法的反應)、胰島素敏感性及高胰島素血癥(KatsukIA等人，DiabetesCare2001；24:362-5)。還參考了測定胰島素敏感性的HOMA指數(shù)的方法(Matthews等人，Diabetologia1985，28:412-19)、測定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1):A459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來監(jiān)測血漿脂連蛋白(adiponectin)含量。用下式計算穩(wěn)態(tài)評定模型(HOMA)-IR得分對胰島素抵抗的估算(GalvinP等人，DiabetMed1992；9:921-8)：HOMA-IR＝[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]通常，在每日臨床實踐中使用其它參數(shù)評定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因為甘油三酯含量的增加與胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。具發(fā)展IGT或IFG或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個體可能需要健康個體2-3倍的胰島素，否則將導致任何臨床癥狀。研究胰腺β細胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似：可例如通過測定β細胞功能的HOMA指數(shù)(Matthews等人，Diabetologia1985，28:412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(Forst等人，Diabetes2003，52(增刊1):A459)、口服葡萄糖耐量試驗或膳食耐量試驗后胰島素/C-肽分泌，或通過采用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗后建立迷你模型(Stumvoll等人，EurJClinInvest2001，31:380-81)來測量β細胞功能的改善。術(shù)語“前期糖尿病”為個體傾向于發(fā)展II型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍(≥100mg/dL)內(nèi)(J.B.Meigs等人，Diabetes2003；52:1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(高血漿胰島素濃度)的個體。美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation)及美國國立糖尿病和消化與腎病研究所(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)在共同發(fā)布的題為“ThePreventionorDelayofType2Diabetes”的狀況報告中闡述鑒別前期糖尿病為嚴重威脅健康的科學及醫(yī)學基礎(chǔ)(DiabetesCare2002；25:742-749)。可能具有胰島素抵抗的個體為具有兩種或多種以下特征的個體：1)超重或肥胖、2)高血壓、3)高脂血癥、4)一個或多個一級親屬診斷患有IGT或IFG或II型糖尿病?？赏ㄟ^計算HOMA-IR得分確定這些個體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個體的HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于實驗室進行葡萄糖及胰島素分析所定義的正常上限的臨床病癥。術(shù)語“II型糖尿病”定義為個體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dL(6.94mmol/L)的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學分析中的標準操作。若進行葡萄糖耐量試驗，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時攝取75g葡萄糖后2小時每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗中，在空腹10-12小時后向待測患者口服給予75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至110mg，攝取葡萄糖后1小時，將小于200mg/dL，且攝取后2小時，將小于140mg/dL。若攝取后2小時，值為140mg至200mg，則此被視為異常葡萄糖耐量。術(shù)語“晚期II型糖尿病”包括繼發(fā)性(抗糖尿病)藥物失效、具胰島素療法適應癥且進展成微血管及大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(CHD)的(II型糖尿病)患者。術(shù)語“HbA1c”是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測定。在監(jiān)測糖尿病的治療時，HbA1c值尤其重要。因為HbA1c的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量及紅細胞的壽命，所以HbA1c在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。HbA1c值由糖尿病強化治療始終良好調(diào)節(jié)(即小于樣品的總血紅蛋白的6.5％)的糖尿病患者顯著更好地受保護而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對糖尿病患者的HbA1c值達到的平均改善為約1.0-1.5％。在所有糖尿病患者中，此HbA1c值降低不足以達到HbA1c<6.5％且優(yōu)選<6％的所需目標范圍。在本發(fā)明范圍中，術(shù)語“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示HbA1c值高于6.5％、尤其高于7.0％、甚至更高于7.5％、尤其高于8％的情況?！按x綜合征”，還稱為“X綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝不良綜合征”，其主要特征為胰島素抵抗的綜合征(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol2002；156:1070-7)。根據(jù)ATPIII/NCEP指導方針(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection，Evaluation，andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497)，當存在三個或多個以下風險因素時，診斷為代謝綜合征：1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，和女性腰圍>35英寸或94cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm；2.甘油三酯：≥150mg/dL3.男性HDL-膽固醇<40mg/dL4.血壓≥130/85mmHg(SBP≥130或DBP≥85)5.空腹血糖≥110mg/dL或≥100mg/dL。已驗證NCEP定義(LaaksonenDE等人，AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。還可由醫(yī)學分析中及例如ThomasL(編)：“LaborundDiagnose”，TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH，F(xiàn)rankfurt/Main，2000中描述的標準方法測定血液中的甘油三酯及HDL膽固醇。根據(jù)常用定義，若收縮壓(SBP)超過140mmHg且舒張壓(DBP)超過90mmHg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifestdiabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于130mmHg且舒張壓降至低于80mmHg的程度。NODAT(移植后新發(fā)作的糖尿病)及PTMS(移植后的代謝綜合征)的定義密切遵循美國糖尿病協(xié)會(AmericanDiabetesAssociation)關(guān)于II型糖尿病診斷標準的定義及國際糖尿病聯(lián)合會(InternationalDiabetesFederation，IDF)及美國心臟協(xié)會/美國國家心臟、肺及血液研究所(AmericanHeartAssociation/NationalHeart，Lung，andBloodInstitute)關(guān)于代謝綜合征的定義。NODAT和/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡的風險增加有關(guān)。已鑒別多種與NODAT和/或PTMS相關(guān)的潛在風險因子的預測因子，包括移植時較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病及免疫抑制。術(shù)語“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國醫(yī)學會(AmericanMedicalAssociation)認為3.6mg/dL(約214μmol/L)至8.3mg/dL(約494μmol/L)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風的關(guān)節(jié)炎。痛風為由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應。當尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時，尿液中飽和含量的尿酸可導致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包括心血管疾病及高血壓)相關(guān)。本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“DPP-4抑制劑”是指對酶二肽基肽酶IV(DPP-4)顯示抑制活性的化合物。該抑制活性可由IC50值表征。DPP-4抑制劑所顯示的IC50值優(yōu)選低于10000nM，優(yōu)選低于1000nM。具體DPP-4抑制劑所顯示的IC50值低于100nM，或甚至≤50nM。DPP-4抑制劑的IC50值一般大于0.01nM，或甚至大于0.1nM。DPP-4抑制劑可包括生物及非生物化合物，尤其非肽化合物?？捎晌墨I中已知的方法測定對DPP-4的抑制作用，尤其如申請WO02/068420或WO2004/018468(第34頁)(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。術(shù)語“DPP-4抑制劑”還包含任何其藥學上可接受的鹽、其水合物及溶劑合物，包括各別結(jié)晶形式。術(shù)語“治療”包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應癥的狀況或停止或減緩疾病進展的病因處理。因此，本發(fā)明組合物及方法可用作例如一段時間的治療性處理以及長期療法。術(shù)語“預防性處理”及“預防”可互換使用，且包含處理處于發(fā)展上文所述病癥的風險中的患者，從而降低該風險。發(fā)明詳述本發(fā)明的方面，尤其藥物組合物、方法和用途，涉及上下文定義的DPP-4抑制劑、第二種和/或第三種抗糖尿病藥。在本發(fā)明方法和用途中，任選給予第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥，即DPP-4抑制劑組合第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥給予，或不組合第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥給予。在本發(fā)明方法和用途中，任選給予第三種抗糖尿病藥，即DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥組合第三種抗糖尿病藥或不組合第三種抗糖尿病藥給予。在第一個實施方式(實施方式A)中，在本發(fā)明上下文中DPP-4抑制劑為以下DPP-4抑制劑中的任一種：其中R1表示([1,5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其可藥用鹽。在第二實施方式(實施方式B)中，在本發(fā)明上下文中DPP-4抑制劑選自以下的DPP-4抑制劑：西他列汀、維格列汀、薩格列汀、阿格列汀，(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈，5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-2,8-二甲酸雙-二甲基酰胺，3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙酰基}吡咯烷-2-基]硼酸，(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈，2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈，及6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-芐基)-1,3-二甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，或其可藥用鹽。關(guān)于第一個實施方式(實施方式A)，優(yōu)選的DPP-4抑制劑為以下化合物中的任一種或全部及其可藥用鹽：·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2004/018468，實施例2(142))：·1-[([1,5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2004/018468，實施例2(252))：·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2004/018468，實施例2(80))：·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]噠嗪-4-酮(參照WO2004/050658，實施例136)：·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參照WO2006/029769，實施例2(1))：·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(30))：·1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(39))：·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參照WO2006/029769，實施例2(4))：·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(52))：·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(81))：·1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(82))：·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照WO2005/085246，實施例1(83))：在本發(fā)明實施方式A的上述DPP-4抑制劑中，更優(yōu)選的DPP-4抑制劑為1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，特別是其游離堿(其還稱為利拉列汀(linagliptin)或BI1356)。作為其它DPP-4抑制劑，可以提及以下化合物：-西他列汀(sitagliptin，MK-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式A，其為(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，在一個實施方式中，西他列汀呈其磷酸二氫鹽的形式，即磷酸西他列汀。在另一個實施方式中，磷酸西他列汀呈結(jié)晶無水合物或單水合物的形式。此類實施方式指磷酸西他列汀單水合物。西他列汀游離堿及其可藥用鹽公開在美國專利6,699,871中及公開在WO03/004498的實施例7中。結(jié)晶磷酸西他列汀單水合物公開在WO2005/003135及WO2007/050485中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。西他列汀的片劑制劑可以商品名購得。西他列汀/二甲雙胍組合的片劑制劑可以商品名購得。-維格列汀(vildagliptin，LAF-237)，其具有以下結(jié)構(gòu)式B，其為(2S)-{[(3-羥基金剛烷-1-基)氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，還稱為(S)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，維格列汀具體公開在美國專利6,166,063中及公開在WO00/34241的實施例1中。維格列汀的具體鹽公開在WO2007/019255中。維格列汀的結(jié)晶形式以及維格列汀片劑制劑公開在WO2006/078593中。維格列汀可如WO00/34241或WO2005/067976中所述配制。改良釋放的維格列汀制劑公開在WO2006/135723中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。維格列汀的片劑制劑預期可以商品名購得。維格列汀/二甲雙胍組合的片劑制劑可以商品名購得。-薩格列汀(saxagliptin，BMS-477118)，其具有以下結(jié)構(gòu)式C，其為(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷-1-基)乙?；鶀-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲腈，還稱為(S)-3-羥基金剛烷基甘氨酸-L-順式-4,5-亞甲基吡咯烷-2-甲腈(methanoprolinenitrile)，薩格列汀具體公開在美國專利6,395,767及WO01/68603的實施例60中。在一個實施方式中，薩格列汀呈其HCl鹽或其單苯甲酸鹽形式，如WO2004/052850中所公開。在另一個實施方式中，薩格列汀呈游離堿形式。在另一個實施方式中，薩格列汀呈游離堿的單水合物形式，如WO2004/052850中所公開。薩格列汀的HCl鹽及游離堿的結(jié)晶形式公開在WO2008/131149中。制備薩格列汀的方法還公開在WO2005/106011及WO2005/115982中。薩格列汀可以片劑形式配方，如WO2005/117841中所述。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-阿格列汀(alogliptin，SYR-322)，其具有以下結(jié)構(gòu)式E，其為2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基}甲基)芐腈阿格列汀具體公開在US2005/261271、EP1586571及WO2005/095381中。在一個實施方式中，阿格列汀呈其苯甲酸鹽、其鹽酸鹽或其甲苯磺酸鹽的形式，各如WO2007/035629中所公開。此類實施方式指苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公開在WO2007/035372中。制備阿格列汀的方法公開在WO2007/112368中且特別公開在WO2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸鹽)可以片劑形式配制并給予，如WO2007/033266中所述。阿格列汀/吡格列酮的固體制劑及其制備和用途公開在WO2008/093882中。阿格列汀/二甲雙胍的固體制劑及其制備和用途公開在WO2009/011451中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽，優(yōu)選為甲磺酸鹽，或(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽：這些化合物及其制備方法公開在WO03/037327中。前一化合物的甲磺酸鹽以及其結(jié)晶多晶型公開在WO2006/100181中。后一化合物的富馬酸鹽以及其結(jié)晶多晶型公開在WO2007/071576中。這些化合物可以藥物組合物形式配制，如WO2007/017423中所述。因此，例如關(guān)于有關(guān)這些化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(還稱為卡格列汀(carmegliptin))或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2005/000848中。制備此化合物(尤其是其二鹽酸鹽)的方法還公開在WO2008/031749、WO2008/031750及WO2008/055814中。此化合物可以藥物組合物形式配制，如WO2007/017423中所述。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮(還稱為戈塞列汀(gosogliptin))或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2005/116014及US7291618中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(1((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2007/148185及US20070299076中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈(也稱為美格列汀(melogliptin))或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2006/040625及WO2008/001195中。具體要求保護的鹽包括甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(R)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法和用途公開在WO2005/095381、US2007060530、WO2007/033350、WO2007/035629、WO2007/074884、WO2007/112368、WO2008/033851、WO2008/114800及WO2008/114807中。具體要求保護的鹽包括琥珀酸鹽(WO2008/067465)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、(R)-扁桃酸鹽及鹽酸鹽。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-2,8-二甲酸雙-二甲基酰胺或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2006/116157及US2006/270701中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(還稱為特力列汀(teneligliptin))或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO02/14271中。具體鹽公開在WO2006/088129及WO2006/118127中(尤其包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽)。使用此化合物的組合療法公開在WO2006/129785中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-[(2R)-1-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-基]硼酸(還稱為度格列汀(dutogliptin))或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2005/047297、WO2008/109681及WO2009/009751中。具體鹽公開在WO2008/027273中(包括檸檬酸鹽、酒石酸鹽)。此化合物的制劑公開在WO2008/144730中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其可藥用鹽：該化合物及其制備方法公開在WO2005/075421、US2008/146818及WO2008/114857中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。-2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈或其可藥用鹽，或6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-芐基)-1,3-二甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮或其可藥用鹽：這些化合物及其制備方法分別公開在WO2009/084497及WO2006/068163中。因此，例如關(guān)于有關(guān)這些化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細節(jié)，可參考這些文件。優(yōu)選地，所述DPP-4抑制劑選自組G2，其包括利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、薩格列汀、卡格列汀、美格列汀、戈塞列汀、特力列汀及度格列汀，或上述一種DPP-4抑制劑的藥學上可接受的鹽，或其前藥。本發(fā)明尤其重要的具體優(yōu)選的DPP-4抑制劑為利拉列汀。如本文所用的術(shù)語“利拉列汀”是指利拉列汀及其藥學上可接受的鹽，包括其水合物及溶劑合物，及其結(jié)晶形式。結(jié)晶形式描述于WO2007/128721中。制備利拉列汀的方法描述于例如專利申請WO2004/018468及WO2006/048427中。利拉列汀與結(jié)構(gòu)上相當?shù)腄PP-4抑制劑不同，因為其在單一療法中和/或當其與本發(fā)明的第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥組合使用時，合并特殊效能及長效作用與有利的藥理學特性、受體選擇性及有利的副作用性質(zhì)或產(chǎn)生出乎意料的治療優(yōu)勢或改善。為避免任何疑問，上文引用的與具體DPP-4抑制劑相關(guān)的前述各文獻的公開內(nèi)容以其全文引入本文作為參考。在本發(fā)明的一個方面中，本發(fā)明的藥物組合物、方法和用途涉及包含DPP-4抑制劑作為單一活性成分(即同時不存在第二種和第三種抗糖尿病藥)的那些組合物，和/或，涉及單獨使用DPP-4抑制劑的單一療法。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途涉及包含DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥作為單獨活性成分(即不存在第三種抗糖尿病藥)的那些組合物或組合，和/或，涉及使用DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥的雙重組合療法。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途涉及包含DPP-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥的組合物或組合，和/或，涉及使用DPP-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥的三重組合療法。另外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑進一步的特征在于：所述DPP-4抑制劑不顯著損傷具有慢性腎功能不全(例如輕度、中度或重度腎損傷或末期腎病)的II型糖尿病患者的腎小球和/或腎小管的功能，和/或所述DPP-4抑制劑不需要在具有慢性腎功能不全(例如輕度、中度或重度腎損傷或末期腎病)的II型糖尿病患者中調(diào)整劑量。所述第二種抗糖尿病藥和(存在時的)第三種抗糖尿病藥選自組G3，其包括雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1類似物或其藥學上可接受的鹽。在下面公開了關(guān)于第二種和/或第三種抗糖尿病藥的優(yōu)選實施方式。組G3包括雙胍。雙胍的實例為二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明。優(yōu)選的雙胍為二甲雙胍。DPP-4抑制劑組合雙胍，尤其是二甲雙胍，可提供更有效的血糖控制和/或可與雙胍一起作用，例如降低體重，其具有例如對通常與II型糖尿病有關(guān)的代謝綜合征的總體有益作用。如本文所用的術(shù)語“二甲雙胍”是指二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、二甲雙胍(2:1)富馬酸鹽及二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對氯苯氧基乙酸鹽或雙羥萘酸鹽(embonate)，及其它已知一元或二元羧酸的二甲雙胍鹽。本文所用的二甲雙胍優(yōu)選二甲雙胍鹽酸鹽。G3組包含噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(TZD)的實例為吡格列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)。TZD療法與體重增加及脂肪再分布相關(guān)。此外，TZD引起體液潴留且禁用于充血性心力衰竭患者。以TZD長期治療還與骨折風險增加相關(guān)。DPP-4抑制劑組合噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)可提供更有效的血糖控制并可使TZD治療的副作用降至最小。如本文所用的術(shù)語“吡格列酮”是指吡格列酮，包括其對映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。如本文所用的術(shù)語“羅格列酮”是指羅格列酮，包括其對映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學上可接受的鹽，例如馬來酸鹽。G3組包含磺酰脲?；酋ｋ宓膶嵗秊楦窳斜倦?glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲(glibornuride)、格列本脲(glyburide)、格列派特(glisoxepide)及格列齊特(gliclazide)。優(yōu)選的磺酰脲為甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲及格列美脲，尤其格列本脲及格列美脲。因為磺酰脲的功效隨治療過程而耗盡，所以DPP-4抑制劑與磺酰脲的組合就更佳的血糖控制而言可向患者提供額外的益處。同樣，以磺酰脲治療通常與體重隨治療過程而逐漸增加有關(guān)，且DPP-4抑制劑降低體重的能力可使磺酰脲的治療的此副作用降至最小和/或改善代謝綜合征。而且，DPP-4抑制劑與磺酰脲的組合可將高血糖癥降至最低，而其為磺酰脲的另一不需要的副作用。該組合還使得降低磺酰脲的劑量，其還可導致較輕低血糖癥。如本文所用的群“格列本脲”、“格列美脲”、“格列喹酮”、“格列波脲”、“格列齊特”、“格列派特”、“甲苯磺丁脲”及“格列吡嗪”的各術(shù)語是指各別活性藥物或其藥學上可接受的鹽。G3組包含列奈。列奈的實例為那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。因為其功效隨治療過程而耗盡，所以DPP-4抑制劑與美格列奈(meglitinide)的組合就更佳的血糖控制而言可向患者提供額外的益處。同樣，以美格列奈治療通常與體重隨治療過程逐漸增加有關(guān)，且DPP-4可使美格列奈的治療的此副作用降至最小和/或改善代謝綜合征。而且，DPP-4抑制劑與美格列奈的組合可將高血糖癥降至最低，而其為美格列奈的另一不需要的副作用。該組合還使得降低美格列奈的劑量，其還可導致較輕低血糖癥。如本文所用的術(shù)語“那格列奈”是指那格列奈，包括其對映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學上可接受的鹽及酯。如本文所用的術(shù)語“瑞格列奈”是指瑞格列奈，包括其對映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學上可接受的鹽及酯。G3組包含α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實例為阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol)。DPP-4抑制劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑的組合的額外益處可能與例如在較低劑量的個別藥物下更有效的血糖控制有關(guān)，和/或降低α-葡萄糖苷酶抑制劑的不需要的腸胃副作用。如本文所用的組“阿卡波糖”、“伏格列波糖”及“米格列醇”的各術(shù)語是指各別活性藥物或其藥學上可接受的鹽。G3組包含GLP-1類似物的抑制劑。GLP-1類似物的實例為艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)和利司魯肽(lixisenatide)。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物的組合可在例如個別藥物的較低劑量下實現(xiàn)良好的血糖控制。此外，GLP-1類似物降低體重的能力可與DPP-4抑制劑的性質(zhì)積極地共同作用。另一方面，當?shù)蛣┝康腉LP-1類似物組合DPP-4抑制劑時，可減小副作用(例如惡心、胃腸道副作用如嘔吐)。如本文所用的組“艾塞那肽”、“利拉魯肽”、“他司魯肽”、“塞馬魯肽”、“阿必魯肽”和“利司魯肽”的各術(shù)語是指各別活性藥物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式(實施方式E1)中，本發(fā)明藥物組合物、組合、方法和用途涉及其中DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥優(yōu)選選自表1的組合。表1在具體實施方式(實施方式E2)中，本發(fā)明藥物組合物、組合、方法和用途涉及其中DPP-4抑制劑為利拉列汀的組合。根據(jù)實施方式E2，所述第二種抗糖尿病藥優(yōu)選選自表2。表2實施方式第二種抗糖尿病藥E2.1選自組G3E2.2二甲雙胍E2.3吡格列酮E2.4羅格列酮E2.5格列本脲E2.6格列美脲E2.7格列喹酮E2.8那格列奈E2.9瑞格列奈E2.10阿卡波糖E2.11伏格列波糖E2.12米格列醇E2.13艾塞那肽E2.14利拉魯肽E2.15他司魯肽E2.16塞馬魯肽E2.17阿必魯肽E2.18利司魯肽與使用單獨DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥的單一療法(例如二甲雙胍單一療法)或使用第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法相比，DPP-4抑制劑與第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥的組合可改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。此外，與使用DPP-4抑制劑和第二種或第三種抗糖尿病藥之一或使用第二種及第三種抗糖尿病藥的組合療法相比，DPP-4抑制劑和第二種及第三種抗糖尿病藥的三重組合可改善血糖控制，尤其下文所述患者的血糖控制。血糖控制改善定義為血糖降低增加及HbA1c減少增加。對于患者(尤其下文所述的患者)中的單一療法，通過給予高于特定最高劑量的藥物不能進一步顯著地改善血糖控制。此外，鑒于潛在的副作用，可能不期望長期使用最高劑量治療。因此，通過使用DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥之一的單一療法不能在所有患者中達到令人滿意的血糖控制。當單一療法不能取得完全血糖控制時，雙重療法可能成為必須。甚至僅使用兩種選自DPP-4抑制劑和第二種和第三種抗糖尿病藥的藥物的組合療法還不能在所有患者中產(chǎn)生完全血糖控制和/或長期產(chǎn)生完全血糖控制。當雙重療法不能取得完全血糖控制時，三重療法可能成為必須。在這些血糖控制不足的患者中，糖尿病可能繼續(xù)進展且可能出現(xiàn)與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，例如大血管并發(fā)癥。與單一療法或分別使用一種或兩種組合藥物(combinationpartner)的雙重療法相比，本發(fā)明的藥物組合物或組合以及本發(fā)明方法使更多患者的HbA1c值降低至所需目標范圍，例如<7％且優(yōu)選<6.5％，且治療性處理時間更長，例如在雙重或三重組合療法的情況下。此外，本發(fā)明DPP-4抑制劑和第二種以及任選地第三種治療劑的組合允許降低DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥或甚至兩種或三種活性成份的劑量。劑量降低對患者有益，否則其可能遭受使用較高劑量的一種或多種活性成份的療法的副作用、尤其第二種和/或第三種抗糖尿病藥引起的副作用。因此，本發(fā)明的藥物組合以及本發(fā)明方法可顯示較少副作用，因此使療法更耐受且改善患者對治療的順應性。本發(fā)明的DPP-4抑制劑可(經(jīng)過升高活性GLP-1含量)降低患者中高血糖素的分泌。因此，這將限制肝葡萄糖的生成。另外，通過DPP-4抑制劑產(chǎn)生的升高的活性GLP-1含量將對β細胞再生和新生具有有益作用。DPP-4抑制劑的所有這些特征可使本發(fā)明的藥物組合物或組合或方法尤其有用和在治療上有關(guān)。當本發(fā)明提及需要治療或預防的患者時，其主要指人的治療及預防，但藥物組合物還可相應用于哺乳動物的獸醫(yī)學中。在本發(fā)明范圍中，成人患者優(yōu)選年齡為18歲或以上的人。同樣在本發(fā)明范圍中，患者為青少年，即年齡為10至小于18歲、優(yōu)選年齡為13至小于18歲的人。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的治療或預防適于需要該治療或預防的患者，這些患者經(jīng)診斷具有一種或多種選自以下的病癥：超重及肥胖癥，尤其I級肥胖癥、II級肥胖癥、III級肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥及腹部肥胖癥。此外，本發(fā)明的治療或預防有利地適于禁忌體重增加的患者。例如由于給予第二種和/或第三種抗糖尿病藥，療法的任何增加體重的效應可能因此而減弱或甚至消除。在本發(fā)明的另一實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或組合顯示極佳的血糖控制功效，尤其在降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白(HbA1c)方面。通過給予本發(fā)明的藥物組合物或組合，可達到的HbA1c降低等于或大于優(yōu)選1.0％，更優(yōu)選等于或大于2.0％，甚至更優(yōu)選等于或大于3.0％，且降低尤其在1.0％至3.0％的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的方法和/或用途可用于顯示一種、兩種或多種以下病癥的患者：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dL或大于100mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL；(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％，尤其等于或大于7.5％，甚至更尤其等于或大于8.0％。本發(fā)明還公開藥物組合物或組合在用于改善患II型糖尿病或顯示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本發(fā)明還包括糖尿病預防。因此，若在上述一種前期糖尿病病征出現(xiàn)后即使用本發(fā)明的藥物組合物或組合改善血糖控制，則可延遲或預防顯性II型糖尿病發(fā)作。此外，本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于治療具有胰島素依賴性的患者，即經(jīng)胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物的制劑治療或?qū)⒔?jīng)其治療或需要其治療的患者。這些患者包括II型糖尿病患者及I型糖尿病患者。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血色素HbA1c的方法，所述患者經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗、代謝綜合征和/或II型或I型糖尿病，其特征在于上下文定義的DPP-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給予患者。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方式，提供作為飲食及運動的輔助手段的改善II型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。除非另外說明，否則本發(fā)明含義內(nèi)的患者可包括未接受藥物治療的患者和/或藥物預先治療的患者，例如使用一種或多種常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物治療的患者。因此，除非另外說明，否則本發(fā)明含義內(nèi)的組合療法可包括起始組合療法、替代和/或追加組合療法?？砂l(fā)現(xiàn)，通過使用本發(fā)明的藥物組合物或組合，甚至在血糖控制不充分的患者(尤其盡管已進行第二種或第三種抗糖尿病藥或第二種與第三種抗糖尿病藥的組合治療，例如盡管已進行最大耐受劑量的二甲雙胍口服單一治療或二甲雙胍與第三種抗糖尿病藥的組合治療)中取得血糖控制的改善。因此，可以發(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明藥物組合物或組合，可以在盡管接受最大耐受劑量的二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的口服單一療法，或二甲雙胍和磺酰脲、二甲雙胍與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)，或噻唑烷二酮(例如吡格列酮)與磺酰脲的口服組合療法，但血糖控制仍不充分的患者中取得血糖控制的改善。還可以發(fā)現(xiàn)通過使用本發(fā)明的組合，可以在尤其盡管用DPP-4抑制劑或DPP-4抑制劑與第二種或第三種抗糖尿病藥的組合治療(例如盡管接受最大耐受劑量的DPP-4抑制劑的口服單一療法或DPP-4抑制劑與第二種或第三種抗糖尿病藥的雙重組合)，但血糖控制仍不充分的患者中取得改善的血糖控制。二甲雙胍的最大耐受劑量為例如2000mg/天、1500mg/天(例如在亞洲國家)或850mg，每日三次或任何等量劑量。西他列汀的最大耐受劑量為例如100mg，每日一次或任何等量劑量。因此，本發(fā)明的方法和/或用途可用于顯示一種、兩種或多種以下病癥的患者：(a)使用單獨飲食及運動而血糖控制不充分；(b)盡管已進行二甲雙胍的口服單一療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的二甲雙胍的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(c)盡管已進行第二種或第三種抗糖尿病藥的口服單一療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的第二種或第三種抗糖尿病藥的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(d)盡管已進行選自第二種和第三種抗糖尿病藥中的兩種藥物的組合療法，但血糖控制仍不充分；(e)盡管已進行噻唑烷二酮的口服單一療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的噻唑烷二酮(例如吡格列酮)的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(f)盡管已進行磺酰脲的口服單一療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的磺酰脲的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(g)盡管已進行選自二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)和磺酰脲中的兩種藥物的組合療法(例如盡管已進行選自二甲雙胍/吡格列酮、二甲雙胍/磺酰脲和磺酰脲/吡格列酮的雙重組合的組合療法)，但血糖控制仍不充分。本發(fā)明的方法和/或用途還可用于顯示一種或多種以下病癥的患者：(h)盡管已進行胰島素(例如伴隨或不伴隨其它的常用口服抗糖尿病藥物)治療，但血糖控制仍不充分。(i)盡管已進行胰島素和第二種和/或第三種抗糖尿病藥的組合療法，尤其盡管已進行胰島素和最大耐受劑量的二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的組合療法(例如盡管已進行選自二甲雙胍/胰島素、磺酰脲/胰島素和吡格列酮/胰島素的雙重組合的組合療法)治療，但血糖控制仍不充分。本發(fā)明的雙重或三重組合、方法和/或用途還可用于分別顯示病癥(j)或(k)的那些患者：(j)盡管已進行DPP-4抑制劑的口服單一療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的DPP-4抑制劑的口服單一療法，但血糖控制仍不充分；(k)盡管已進行DPP-4抑制劑和第二種或第三種抗糖尿病藥的口服組合療法，尤其盡管已進行最大耐受劑量的至少一種組合藥物的口服雙重療法，但血糖控制仍不充分。在本發(fā)明的一個實施方式中，藥物組合物或組合適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者：-胰島素抵抗，-高胰島素血癥，-前期糖尿病，-II型糖尿病，尤其晚期II型糖尿病，-I型糖尿病。此外，本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種以下病癥的患者：(a)肥胖癥(包括I級、II級和/或III級肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，(d)收縮壓≥130mmHg且舒張壓≥85mmHg，(e)空腹血糖含量≥110mg/dL或≥100mg/dL。認為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征的患者發(fā)展心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心臟功能不全、血栓栓塞事件)的風險增加。本發(fā)明的血糖控制可使得心血管風險降低。此外，本發(fā)明的藥物組合物及方法尤其適于治療器官移植后的患者，尤其診斷具有一種或多種以下病癥的患者：(a)年齡較高，尤其高于50歲，(b)男性性別，(c)超重、肥胖癥(包括I級、II級和/或III級肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(d)移植前糖尿病，(e)免疫抑制療法。本發(fā)明的藥物組合物或組合，尤其歸因于其中的DPP-4抑制劑，顯示良好的安全性狀況。因此，本發(fā)明的治療或預防可能用于禁忌使用另一抗糖尿病藥(例如二甲雙胍)的單一療法和/或?qū)χ委焺┝康倪@些藥物不耐受的患者。本發(fā)明的治療或預防尤其對顯示一種或多種以下病癥或具有風險增加的一種或多種以下病癥的患者可能有利：腎功能不全或腎病、心臟病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代謝狀態(tài)(catabolyticstate)和/或危險、或懷孕期或哺乳期女性患者。此外，可發(fā)現(xiàn)給予本發(fā)明的藥物組合物或組合無低血糖癥風險或低血糖癥風險低。因此，本發(fā)明的治療或預防還對顯示低血糖癥或患低血糖癥的風險增加的患者有利。本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于在II型糖尿病患者中長期治療或預防上下文所述的疾病和/或病癥，尤其適于其長期血糖控制。如上下文所用的術(shù)語“長期”表示對患者的治療或向患者給藥的時間長于12周，優(yōu)選長于25周，甚至更優(yōu)選長于1年。因此，本發(fā)明的一個具體實施方式提供改善(尤其長期改善)II型糖尿病患者、尤其晚期II型糖尿病患者、尤其還經(jīng)診斷患有超重、肥胖癥(包括I級、II級和/或III級肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥的患者的血糖控制的治療方法(優(yōu)選口服療法)。當DPP-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥一起給予(例如以單個制劑或以兩個或三個獨立的制劑同時給予)時和/或當其交替給予(例如以兩個或三個獨立的制劑依次給予)時，均觀察到上述作用。在本發(fā)明內(nèi)，應當理解組合或組合的用途認為是分別(separate)、依次(sequential)、同時(simultaneous)、并行(concurrent)、按時間順序交叉(chronologicallystaggered)或交替(alternate)地給予成分。應當理解所述DPP-4抑制劑和所述其它活性物質(zhì)可在單個劑型或分別在不同劑型中給藥。在本文中，本發(fā)明含有內(nèi)的“組合”或“組合的”還包括但不限于固定和非固定的形式和用途。應當理解，欲向患者給予且在本發(fā)明治療或預防中需要使用的本發(fā)明的藥物組合物的量將隨給藥途徑、需要治療或預防的病癥的性質(zhì)及嚴重程度、患者年齡、體重及身體狀況、伴隨藥物而變化，且最終將由住院醫(yī)生(attendantphysician)決定。然而，一般而言，藥物組合物、組合或劑型中所包括的本發(fā)明DPP-4抑制劑以及任選地第二種和/或任選地第三種抗糖尿病藥的量足以在給予時改善待治療患者的血糖控制。公開了本發(fā)明的藥物組合物及本發(fā)明方法和用途中欲采用的DPP-4抑制劑、第二種和/或第三種抗糖尿病藥的量的優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成人患者(尤其例如體重為約70kg的人)而言每天給予的量且可根據(jù)每天給予2、3、4次或4次以上及其它給藥途徑及患者年齡相應加以調(diào)整。劑量及量的范圍針對個別活性部分計算。本發(fā)明的組合療法中所使用的個別DPP-4抑制劑，和/或個別第二種和/或第三種抗糖尿病藥的劑量宜低于單一療法或熟知療法中所使用的劑量，從而避免那些藥物用作單一療法時引起的可能的毒性及不良副作用。在本發(fā)明范圍內(nèi)，藥物組合物或組合優(yōu)選口服給予。其它給藥形式也可能且描述于下文中。一種或多種包含DPP-4抑制劑和/或第二種和/或第三種抗糖尿病藥的劑型優(yōu)選為口服劑型或一般熟知的劑型。一般而言，本發(fā)明的組合、組合、方法和組合用途的DPP-4抑制劑的量優(yōu)選在一般針對使用該DPP-4抑制劑的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。口服給予時，利拉列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5mg至10mg，優(yōu)選每天2.5mg至10mg，最優(yōu)選每天1mg至5mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至10mg，尤其1至5mg。具體劑量規(guī)格的實例為1、2.5、5或10mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次。合適的利拉列汀制劑可為申請WO2007/128724中所公開的那些制劑，該申請的公開內(nèi)容將其全文引入本文作為參考。利拉列汀/二甲雙胍的雙重組合的典型劑量規(guī)格為2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每日給予1-3次，優(yōu)選每日兩次。口服給予時，西他列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天10至200mg，尤其每天25至150mg。西他列汀的推薦劑量以活性部分(游離堿無水物)計算為每日一次100mg或每日兩次50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為10至150mg，尤其為25至100mg。實例為25、50、75或100mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次?？上鄳嬎阄魉型〉柠}、尤其磷酸鹽單水合物的等效量。腎衰竭患者優(yōu)選使用調(diào)整劑量的西他列汀，例如25及50mg。西他列汀/二甲雙胍的雙重組合的典型劑量規(guī)格為50/500mg和50/1000mg。口服給予時，維格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天10至150mg，尤其每天25至150mg、25至100mg、或25至50mg、或50至100mg。例如，維格列汀的每日給藥為50或100mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為10至150mg，尤其25至100mg。實例為25、50、75或100mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次。維格列汀/二甲雙胍的雙重組合的典型劑量規(guī)格為50/850mg和50/1000mg?？诜o予時，阿格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天5至250mg，尤其每天10至150mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至150mg，尤其10至100mg。實例為10、12.5、20、25、50、75及100mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次?？诜o予時，薩格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天2.5至100mg，尤其每天2.5至50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為2.5至100mg，尤其2.5至50mg。實例為2.5、5、10、15、20、30、40、50及100mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次。薩格列汀/二甲雙胍的雙重組合的典型劑量規(guī)格為2.5/500mg和2.5/1000mg?？诜o予時，度格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天50至400mg，尤其每天100至400mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至400mg。實例為50、100、200、300及400mg?；钚猿煞莸氖┯每擅刻爝M行多達3次，優(yōu)選每天1或2次。本發(fā)明DPP-4抑制劑的具體實施方式涉及口服給藥的那些DPP-4抑制劑，其在低劑量水平為治療有效的，例如在每患者每天<100mg或<70mg，優(yōu)選<50mg，更優(yōu)選<30mg或<20mg，甚至更優(yōu)選1mg至10mg(需要時，分為1至4個單一劑量，優(yōu)選1或2個單一劑量，其可為相同大小)，尤其是1mg至5mg(更特別為5mg)的劑量水平，優(yōu)選地，每日一次口服給藥，更優(yōu)選地在一天中任何時候，伴隨或不伴隨食物給藥。因此，例如，日口服劑量5mg的BI1356可以以每日一次給藥方案給予(即5mgBI1356，每日一次)或以每日兩次給藥方案給予(即2.5mgBI1356，每日兩次)，在一天中任何時候，伴隨或不伴隨食物給藥。一般而言，本發(fā)明的組合、組合方法和組合用途中的第二種和/或第三種抗糖尿病藥的量優(yōu)選在一般針對使用該抗糖尿病藥的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。使用低于單一療法的劑量的個別第二種和/或第三種抗糖尿病藥可避免或最小化當那些藥物用作單一療法時引起的可能毒性及不良副作用?？诜o予時，二甲雙胍的優(yōu)選劑量范圍為每天250至3000mg，尤其每天500至2000mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍相應為250至1000mg，尤其500至1000mg或250至850mg。實例為500、750、850或1000mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次。例如，500、750及850mg的量優(yōu)選需要每日一次、每日兩次或每日三次給藥，且1000mg的量優(yōu)選需要每日一次或每日兩次給藥。某些控釋或持續(xù)釋放制劑允許每日一次給藥。二甲雙胍可例如呈以商標GLUCOPHAGETM、GLUCOPHAGE-DTM或GLUCOPHAGE-XRTM的銷售形式給予?？诜o予時，吡格列酮的優(yōu)選劑量范圍為每天5至50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍相應分別為5至50mg、10至45mg及15至45mg。實例為15、30或45mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次或每日兩次，尤其為每日一次。吡格列酮可呈以例如商標ACTOSTM的銷售形式給予?？诜o予時，羅格列酮的優(yōu)選劑量范圍為每天1mg至10mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為1至10mg、2至8mg、4至8mg及1至4mg。實例為1、2、4或8mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次或每日兩次。劑量優(yōu)選應每天不超過8mg。羅格列酮可呈以例如商標AVANDIATM的銷售形式給予?？诜o予時，噻唑烷二酮(除如上文所述的吡格列酮或羅格列酮以外)的優(yōu)選劑量范圍為每天2至100mg。每天給予一次、兩次或三次的藥物組合物的量的優(yōu)選范圍分別為2至100mg、1至50mg及1至33mg。口服給予時，格列本脲的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至15mg，尤其每天1至10mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至5mg，尤其1至4mg。實例為1.0、1.75及3.5mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次。格列本脲可呈以例如商標EUGLUCONTM的銷售形式給予。口服給予時，格列美脲的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至10mg，尤其每天1至6mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至10mg，尤其1至6mg。實例為1、2、3、4及6mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次，優(yōu)選每日一次。格列美脲可呈以例如商標AMARYLTM的銷售形式給予。口服給予時，格列喹酮的優(yōu)選劑量范圍為每天5至150mg，尤其每天15至120mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至120mg，尤其5至30mg。實例為10、20、30mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。格列喹酮可呈以例如商標GLURENORMTM的銷售形式給予。口服給予時，格列波脲的優(yōu)選劑量范圍為每天5至75mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至75mg，尤其10至50mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次?？诜o予時，格列齊特的優(yōu)選劑量范圍為每天20至300mg，尤其每天40至240mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為20至240mg，尤其20至80mg。實例為20、30、40及50mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次?？诜o予時，格列派特的優(yōu)選劑量范圍為每天1至20mg，尤其每天1至16mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為1至8mg，尤其1至4mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。口服給予時，甲苯磺丁脲的優(yōu)選劑量范圍為每天100至3000mg，優(yōu)選每天500至2000mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為100至1000mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次或每日兩次?？诜o予時，格列吡嗪的優(yōu)選劑量范圍為每天1至50mg，尤其每天2.5至40mg。每天給予一次、兩次或三次的藥物組合物的量的優(yōu)選范圍分別為1至50mg、0.5至25mg及0.3至17mg。口服給予時，那格列奈的優(yōu)選劑量范圍為每天30至500mg，尤其每天60至360mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為30至120mg。實例為30、60及120mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次或每日三次。那格列奈可呈以例如商標STARLIXTM的銷售形式給予?？诜o予時，瑞格列奈的優(yōu)選劑量范圍為每天0.1至16mg，尤其每天0.5至6mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至4mg。實例為0.5、1、2或4mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。瑞格列奈可呈以例如商標NOVONORMTM的銷售形式給予。口服給予時，阿卡波糖的優(yōu)選劑量范圍為每天50至1000mg，尤其每天50至600mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至150mg。實例為50及100mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。阿卡波糖可呈以例如商標GlucobayTM的銷售形式給予。口服給予時，伏格列波糖的優(yōu)選劑量范圍為每天100至1000mg，尤其每天200至600mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至300mg。實例為50、100、150、200及300mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。伏格列波糖可呈以例如商標BasenTM或VoglisanTM的銷售形式給予?？诜o予時，米格列醇的優(yōu)選劑量范圍為每天25至500mg，尤其每天25至300mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為25至100mg。實例為25、50及100mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次。米格列醇可呈以例如商標GlysetTM的銷售形式給予。GLP-1類似物(尤其艾塞那肽)的優(yōu)選劑量范圍為每天5至30μg，尤其每天5至20μg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至10μg。實例為5及10μg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次皮下注射。艾塞那肽可呈以例如商標ByettaTM的銷售形式給予。長效制劑(優(yōu)選用于每周一次皮下注射)包含0.1至3.0mg、優(yōu)選0.5至2.0mg的量的艾塞那肽。實例為0.8mg及2.0mg。艾塞那肽長效制劑的實例為ByettaLARTM。利拉魯肽的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至3mg，尤其每天0.5至2mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至2mg。實例為0.6、1.2及1.8mg。這些量的給予優(yōu)選為每日一次或每日兩次皮下注射。本發(fā)明的藥物組合物及本發(fā)明方法和用途中的DPP-4抑制劑和第二種和/或第三種治療劑的量對應于上文提供的各別劑量范圍。例如，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途中的優(yōu)選劑量范圍為0.5至10mg(尤其1至5mg，尤其2.5mg或5mg)的量的利拉列汀和/或250至1000mg(尤其500mg、850mg或1000mg)的量的二甲雙胍。優(yōu)選每天口服給予一次或兩次。在本發(fā)明組合方法和組合的用途中，所述DPP-4抑制劑和所述第二種和/或第三種治療劑組合給藥，包括但不限于所述活性成分同時給藥，即同時或基本同時，或所述活性成分交替給藥，即給予第一種或兩種活性成分且在一段時間后給予其它兩種或一種活性成分，即三種活性成分中至少兩種依次給藥。所述一段時間可為30分鐘至12小時。組合或交替給藥可每日一次、兩次、三次或四次，優(yōu)選每日一次或兩次。關(guān)于DPP-4抑制劑和第二種和/或第三種抗糖尿病藥的給予，所有三種活性成份可存在于單個劑型中，例如一個片劑或膠囊中，或一種或兩種活性成份可存在于獨立劑型中，例如兩個不同或相同劑型中。關(guān)于交替給予，一或兩種活性成份存在于獨立劑型中，例如兩個不同或相同劑型中。因此，本發(fā)明的藥物組合可以以單一劑型存在，其包含DPP-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥?；蛘撸景l(fā)明的藥物組合可以以兩個獨立劑型存在，其中一個劑型包含DPP-4抑制劑且另一劑型包含第二種加任選地第三種抗糖尿病藥，或在三重組合的情況下，一個劑型包含DPP-4抑制劑加第二種或第三種抗糖尿病藥中的一種且另一劑型分別包含第三種或第二種抗糖尿病藥?；蛘撸谌亟M合的情況下，本發(fā)明藥物組合可以以三個獨立劑型存在，其中一個劑型包含DPP-4抑制劑且第二個劑型包含第二種抗糖尿病藥且第三個劑型包含第三種抗糖尿病藥?；蛘撸陔p重組合的情況下，本發(fā)明藥物組合可以以兩個分別劑型存在，其中一個劑型包含DPP-4抑制劑且第二個劑型包含第二種抗糖尿病藥。當一種活性成份必須比另一活性成份(例如需要每日一次給予)較頻繁給予(例如每日兩次)時可能出現(xiàn)此狀況。因此，“組合給予”還包括首先組合給予所有活性成份，且一段時間后再僅給予一種活性成份的給藥時程，反之亦然。因此，本發(fā)明還包括呈獨立劑型的藥物組合，其中一個劑型包含DPP-4抑制劑和第二種和/或任選地第三治療劑，且另一劑型僅包含第二種和/或任選地第三治療劑。因此，本發(fā)明還包括用于分別、依次、同時、并行、交替或按時間順序交叉使用活性成分的藥物組合物或組合。呈各別或多個劑型、優(yōu)選呈試劑盒的藥物組合物適用于組合療法中，以靈活地滿足患者的個別治療需要。根據(jù)第一實施方式，優(yōu)選的試劑盒包含：(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制劑和至少一種藥學上可接受的載體的劑型，及(b)第二容器，其含有包含第二種抗糖尿病藥及至少一種藥學上可接受的載體的劑型，以及任選地(c)第三容器，其含有包含第三種抗糖尿病藥及至少一種藥學上可接受的載體的劑型。根據(jù)第二實施方式，優(yōu)選的試劑盒包含：(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制劑和第二種或第三種抗糖尿病藥及至少一種藥學上可接受的載體的劑型，及(b)第二容器，其含有包含第三種或第二種抗糖尿病藥及至少一種藥學上可接受的載體的劑型。根據(jù)第三實施方式，優(yōu)選的試劑盒包含：(a)第一容器，其含有包含DPP-4抑制劑和至少一種藥學上可接受的載體的劑型，及(b)第二容器，其含有包含第二種和第三種抗糖尿病藥及至少一種藥學上可接受的載體的劑型。本發(fā)明的另一方面為一種制品，其包含本發(fā)明的呈獨立劑型的藥物組合及標簽或藥品說明書，該標簽或藥品說明書包含獨立劑型以組合給予的說明。根據(jù)第一實施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明DPP-4抑制劑的藥物組合物；及(b)標簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給予的說明，例如與包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥的藥物組合，或與包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥和第三種抗糖尿病藥的固定或自由組合(例如藥物)組合。根據(jù)第二實施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥及(b)標簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給予的說明，例如與包含本發(fā)明的DPP-4抑制劑的藥物組合，或與包含本發(fā)明的DPP-4抑制劑和第三種抗糖尿病藥的固定或自由組合(例如藥物)組合。根據(jù)第三實施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明DPP-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥的藥物組合物及(b)標簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給予的說明，例如與包含本發(fā)明第三種抗糖尿病藥的藥物組合。本發(fā)明的藥物組合物的所需劑量方便地以每日一次提供或以適當間隔給予的分次劑量(例如每日兩次、三次或三次以上劑量)提供。藥物組合物可經(jīng)配方以用于呈液體或固體形式或呈適于通過吸入或吹入給予的形式口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括含服及舌下)、經(jīng)皮、經(jīng)陰道或腸胃外(包括肌肉內(nèi)、皮下及靜脈內(nèi))給予。優(yōu)選口服給予。若適宜，則制劑宜呈不連續(xù)劑量單元，且可由藥物領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法均包括以下步驟：使活性成份與一種或多種藥學上可接受的載體(如液體載體或細粉狀固體載體或兩者)結(jié)合，且接著在適當時使產(chǎn)品成形為所需制劑。藥物組合物可經(jīng)配方呈以下形式：片劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑、膠囊、小膠囊、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片、糖衣片、泡騰片、滴劑、懸浮液、速溶片、口服快速分散片等。藥物組合物及劑型優(yōu)選包含一種或多種藥學上可接受的載體。優(yōu)選載體必須“可接受”，意思是指與制劑的其它成份相容且對其接受者無害。藥學上可接受的載體的實例為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。適于口服給予的藥物組合物宜呈不連續(xù)單元形式，例如膠囊，包括各含有預定量的活性成份的軟明膠膠囊、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖漿、酏劑或自乳化傳遞系統(tǒng)(SEDDS)?；钚猿煞葸€可呈大丸劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或糊劑形式。用于口服給予的片劑及膠囊可含有熟知賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或潤濕劑?？筛鶕?jù)此項技術(shù)中熟知的方法包衣片劑。口服液體制劑可呈以下形式，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑；或可呈在使用前以水或其它合適的媒介復原的干燥產(chǎn)品。這些液體制劑可含有熟知添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水性媒介(其可包括食用油)或防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物還可配方用于腸胃外給藥(例如通過注射，例如快速靜脈注射或連續(xù)輸注)，且可呈添加防腐劑的安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中的單位劑型。組合物可采用例如于油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方劑?；蛘?，活性成份可呈通過無菌分離無菌固體或通過自溶液凍干獲得的散劑形式，其在使用前以合適的媒介(例如無菌無熱原水)重構(gòu)。載體為固體的適于直腸給藥的藥物組合物最優(yōu)選呈單位劑量的栓劑形式。合適的載體包括可可脂及本領(lǐng)域中通常使用的其它材料，且栓劑宜通過混合活性化合物與軟化或熔融載體，隨后冷卻且在模具中成形形成。對于在溫血脊椎動物(特別是人類)中的醫(yī)藥應用而言，本發(fā)明化合物通常以0.001-100mg/kg體重、優(yōu)選地以0.1-15mg/kg的劑量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任選地與其它活性物質(zhì)組合的化合物可與一種或多種惰性常規(guī)的載體和/或稀釋劑一起摻入，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)(例如，硬脂肪)或其適宜混合物一起摻入到常規(guī)的蓋侖制劑(例如，素片或包衣片、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑)中。因此，包含如本文所定義DPP-4抑制劑的本發(fā)明藥物組合物由技術(shù)人員使用如本領(lǐng)域所述可藥用的制劑賦形劑制備。這些賦形劑的實例包括但不限于稀釋劑、粘合劑、載體、填充劑、潤滑劑、流動促進劑、結(jié)晶延緩劑、崩解劑、增溶劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑及乳化劑。用于實施方式A化合物的適宜稀釋劑的實例包括纖維素粉末、磷酸氫鈣、赤藻糖醇、低取代的羥丙基纖維素、甘露糖醇、預膠凝淀粉或木糖醇。在這些稀釋劑中，甘露糖醇、低取代的羥丙基纖維素和預膠凝淀粉尤其重要。用于實施方式A化合物的適宜潤滑劑的實例包括滑石粉、聚乙二醇、山崳酸鈣、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂。在這些潤滑劑中，硬脂酸鎂尤其重要。用于實施方式A化合物的適宜粘合劑的實例包括共聚維酮(乙烯基吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚物)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)、預膠凝淀粉，或低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)。在這些粘合劑中，共聚維酮和預膠凝淀粉尤其重要。用于實施方式A化合物的適宜崩解劑的實例包括玉米淀粉或交聚維酮。在這些崩解劑中，玉米淀粉尤其重要。制備本發(fā)明實施方式A的DPP-4抑制劑的藥物制劑的適宜方法為：●將與適宜壓片賦形劑呈粉末混合物形式的活性物質(zhì)直接壓片；●用適宜賦形劑制粒，隨后與適宜賦形劑混合，隨后壓片以及薄膜包衣；或●將粉末混合物或顆粒包裝成膠囊。適宜制粒方法為：●在強力混合器中濕法制粒，隨后通過流化床干燥；●一釜式制粒(one-potgranulation)；●流化床制粒；或●用適宜賦形劑干法制粒(例如，通過滾筒壓制)且隨后壓片或包裝成膠囊。本發(fā)明實施方式A的DPP-4抑制劑的示例性組合物包含第一稀釋劑甘露糖醇、具有額外粘合劑特性的作為第二稀釋劑的預膠凝淀粉、粘合劑聚維酮、崩解劑玉米淀粉，以及作為潤滑劑的硬脂酸鎂，其中聚維酮和/或玉米淀粉為可選的。關(guān)于本發(fā)明DPP-4抑制劑的劑型、制劑和給藥細節(jié)，可參考科學文獻和/或公開的專利文件、特別是那些本文所引用的文件。這些藥物組合物(或制劑)可以以多種方式包裝。通常地，用于分配的對象(articlefordistribution)包括以恰當形式包含藥物組合物的容器。片劑典型包裝在易于處理、分配和保存的合適外包裝內(nèi)，且在保存期間與環(huán)境長時間接觸時確保組合物的適當穩(wěn)定性。片劑之外包裝可為瓶或泡罩包裝。例如用于包含本發(fā)明實施方式A的DPP-4抑制劑的藥物組合物或組合的合適的瓶可由玻璃或聚合物(優(yōu)選聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防兒童開啟安全封口(childresistantsafetyclosure)(例如按壓封口press-and-twistclosure)，用于防止或阻止兒童接觸內(nèi)容物。若需要(例如在高濕度地區(qū))，提供額外使用干燥劑(例如膨潤土、分子篩、或優(yōu)選硅膠)，可以延長包裝的組合物的貯存期限。例如用于包含本發(fā)明實施方式A的DPP-4抑制劑的藥物組合物或組合的合適的泡罩包裝包括頂箔(topfoil)(其可被片劑撕裂)和底部(其包括用于片劑的口袋)，或由其組成。頂箔包括金屬箔片，特別是鋁箔或鋁合金箔片(例如具有20μm至45μm，優(yōu)選20μm至25μm的厚度)，并在其內(nèi)側(cè)(密封側(cè))通過熱封聚合物層包覆。底部可包括用聚偏氯乙烯(PVDC)包覆的多層聚合物箔片(例如聚氯乙烯(PVC))；或用聚三氟氯乙烯(PCTFE)壓層的PVC箔片或多層聚合物-金屬-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)壓層的PVC/鋁-聚酰胺組合物)。對象可能還包括標簽或包裝說明書，其參考通常包括在治療產(chǎn)品的商用包裝內(nèi)的說明書，其可包含適應癥、用法、用量、給藥、禁忌癥和/或使用該治療產(chǎn)品的注意事項等信息。在一個實施方式中，標簽或包裝說明書指出該組合物可用于本文所述的任何目的。本發(fā)明的藥物組合物和方法在治療和預防上述那些疾病和病癥中顯示了有利的作用。與活性成分的單一療法相比，雙重組合顯示了有利的作用。與三種活性成分中的一種或兩種的雙重療法相比，三重組合顯示了有利的作用。有利的作用可見于例如有效性、劑量規(guī)格、給藥頻率、藥效學性質(zhì)、藥代動力學性質(zhì)、較少副作用、便利性、順應性等。關(guān)于利拉列汀，合成方法為技術(shù)人員所知且如文獻中所述，尤其如WO2002/068420、WO2004/018468或WO2006/048427中所述，將這些文獻的公開內(nèi)容并入本文中。具體DPP-4抑制劑的多晶型晶體變形及制劑分別公開在WO2007/128721及WO2007/128724中，將這些文獻的公開內(nèi)容引入本文作為參考。具體DPP-4抑制劑與二甲雙胍或其它組合藥物的制劑公開在WO2009/121945中，將其公開內(nèi)容并入本文中。其它DPP-4抑制劑的合成方法描述于科學文獻和/或公開的專利文獻中，尤其上文引用的文獻中?；钚猿煞?、尤其DPP-4抑制劑和/或第二種和/或第三種抗糖尿病藥，可呈藥學上可接受的鹽形式。藥學上可接受的鹽包括(但不限于)例如無機酸的鹽，該無機酸如鹽酸、硫酸及磷酸；有機羧酸的鹽，該有機羧酸如草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸，及有機磺酸的鹽，該有機磺酸如甲烷磺酸及對甲苯磺酸?？赏ㄟ^在溶劑及分解劑中混合適當量及比例的化合物與酸形成鹽。其還可通過與其它鹽形式進行陽離子或陰離子交換獲得?；钚猿煞莼蚱渌帉W上可接受的鹽可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶劑合物形式?？捎杀绢I(lǐng)域中已知的動物模型測試本發(fā)明范圍內(nèi)的任何上述活性物質(zhì)、組合及方法。在下文中，描述適于評估本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物、組合及方法的藥理學相關(guān)特性的體內(nèi)實驗：在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、ZuckerFatty(fa/fa)大鼠或ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠的遺傳高胰島素血癥性或糖尿病性動物中測試本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物、組合及方法。此外，其可在如經(jīng)鏈脲霉素(streptozotocin)預處理的HanWistar或SpragueDawley大鼠的實驗誘發(fā)糖尿病的動物中進行測試?？稍趩未谓o予單獨及組合的DPP-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥后，在上文所述動物模型中在口服葡萄糖耐量試驗中測試本發(fā)明組合對血糖控制的作用。在禁食過夜動物中進行口服葡萄糖刺激(glucosechallenge)之后，跟蹤調(diào)查血糖的時程。如峰值葡萄糖濃度降低或葡萄糖AUC降低所測量，與各單一療法或分別使用三種活性成份中的兩種的組合的雙重組合療法相比，本發(fā)明組合可顯著改善葡萄糖波動。此外，在上文所述動物模型中多次給予單獨或組合的DPP-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥之后，可通過測量血液中的HbA1c值測定對血糖控制的作用。與各單一療法或雙重組合療法(即分別使用三種活性成份中的兩種的組合)相比，本發(fā)明組合可顯著降低HbA1c。可由上文所述動物模型中較低劑量的組合及單一療法或雙重組合療法對血糖控制的作用，測試一種或多種DPP-4抑制劑、第二種及第三種抗糖尿病藥中可能的劑量降低。與安慰劑治療相比，較低劑量的本發(fā)明組合可顯著改善血糖控制，而較低劑量的單一療法或分別的雙重組合療法則無效?？赏ㄟ^在空腹或餐后狀態(tài)下測量上文所述動物模型的血漿中的活性GLP-1含量來確定單次或多次給藥后本發(fā)明的治療導致的這些含量的增加。同樣，可在相同條件下測量血漿中胰高血糖素含量的降低?？稍谏衔乃鰟游锬Ｐ椭卸啻谓o藥后，通過測量胰島素含量增加、或通過在胰腺部分免疫組織化學染色后通過形態(tài)分析測量增加的β細胞質(zhì)量、或通過測量經(jīng)分離胰島中增加的葡萄糖刺激的胰島素分泌來確定本發(fā)明DPP-4抑制劑單獨及其與第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥的組合對β細胞再生及新生的優(yōu)異的作用。由于不同代謝功能病癥通常同時發(fā)生，因此經(jīng)常需要使多種不同活性成份相互組合。因此，視所診斷的功能病癥而定，若使DPP-4抑制劑與常規(guī)用于各個病癥的活性物質(zhì)組合，可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果，這些活性物質(zhì)為例如一種或多種選自其它抗糖尿病物質(zhì)中的活性物質(zhì)，尤其降低血液中血糖濃度或脂質(zhì)濃度、升高血液中HDL濃度、降低血壓或治療動脈粥樣硬化或肥胖所需的活性物質(zhì)。上述DPP-4抑制劑除其用于單一治療外還可與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，借此可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果。此組合治療可作為這些物質(zhì)的自由組合或以固定組合(例如以片劑或膠囊)的形式給予。為此所需組合配伍藥物的藥物制劑可以藥物組合物購得或者可通過技術(shù)人員使用常規(guī)的方法來配方?？梢运幬锝M合物購得的活性物質(zhì)在現(xiàn)有技術(shù)的許多地方皆有闡述，例如federalassociationofthepharmaceuticalindustry的“Rote”每年出版的藥物目錄中，或每年更新的關(guān)于處方藥的制造商信息匯編(compilationofmanufacturers’informationonprescriptiondrugs)(稱為“醫(yī)生案頭參考”(Physician’sDeskReference))中。抗糖尿病組合藥物的實例為二甲雙胍；磺酰脲類，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齊特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮類，例如羅格列酮及吡格列酮；PPARγ調(diào)節(jié)劑，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激動劑，例如GI262570；PPAR-γ拮抗劑；PPAR-γ/α調(diào)節(jié)劑，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、及indeglitazar、AVE0897及KRP297；PPAR-γ/α/δ調(diào)節(jié)劑；AMPK-激活劑，例如AICAR；乙?；?CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制劑；二酰甘油-乙?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑；胰腺β細胞GCRP激動劑，例如SMT3-受體-激動劑及GPR119；11β-HSD-抑制劑；FGF19激動劑或類似物；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗劑；胰島素及胰島素類似物，例如人胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素(insulinglusilin)、r-DNA-門冬胰島素(insulinaspart)、NPH胰島素、地特胰島素、鋅胰島素懸浮液及甘精胰島素(insulinglargin)；腸抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精類似物(例如普蘭林肽或達瓦林肽(davalintide))；或GLP-1及GLP-1類似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利司魯肽(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、LY-2189265(連接至IgG4-Fc重鏈的GLP-1類似物)、塞馬魯肽(semaglutide)或阿必魯肽(albiglutide)；SGLT2-抑制劑，例如達格列凈(dapagliflozin)、舍格列凈(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列凈(atigliflozin)或坎格列凈(canagliflozin)或(1S)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-山梨醇；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑；果糖-1,6-雙磷酸酶調(diào)節(jié)劑；糖原磷酸化酶調(diào)節(jié)劑；胰高血糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如PDGF-受體-激酶(參見，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281、及WO2006/041976)；葡糖激酶/調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑，包括葡糖激酶激活劑；糖原合酶激酶抑制劑；含有SH2結(jié)構(gòu)域肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制劑；IKK抑制劑，例如高劑量水楊酸酯；JNK1抑制劑；蛋白激酶C-θ抑制劑；β3激動劑，例如利托貝隆(ritobegron)、YM178、索拉貝隆(solabegron)、他利貝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法貝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖還原酶抑制劑，例如AS3201、折那司他、非達司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制劑；KV1.3通道抑制劑；GPR40調(diào)節(jié)劑；SCD-1抑制劑；CCR-2拮抗劑；多巴胺受體激動劑(甲磺酸溴隱亭(bromocriptinemesylate)[Cycloset])；去乙?；复碳┘捌渌麯PP-4抑制劑。二甲雙胍通常以約500mg至2000mg高達2500mg/天變化的劑量、使用約100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或約300mg至1000mg(每日一次或兩次)的各種給藥方案給予，或以約100mg至1000mg或優(yōu)選500mg至1000mg(每日一次或兩次)或約500mg至2000mg(每日一次)的劑量給予緩釋二甲雙胍。具體劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850及1000mg鹽酸二甲雙胍。對于10至16歲的兒童，二甲雙胍的推薦起始劑量為500mg，每日一次。如果該劑量不能得到充分的結(jié)果，則增加劑量至500mg，每日兩次?？蛇M一步增加每周500mg的增量至最大2000mg的每日劑量，分幾次給予(例如2或3次劑量)。二甲雙胍可以伴隨食物給藥，以減少惡心。吡格列酮的劑量通常為約1-10mg、15mg、30mg或45mg，每日一次。羅格列酮通常以4mg至8mg劑量給予，每日一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為2、4及8mg)。格列本脲通常以2.5-5至20mg的劑量給予，每日一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的劑量給予，每日一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.5、3、4.5及6mg)。格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的劑量每天給予一次(或高達40mg，分兩次)(典型劑量規(guī)格為5mg及10mg)，或延長釋放的格列吡嗪以5-10mg(高達20mg)的劑量每天給予一次(典型劑量規(guī)格為2.5、5及10mg)。格列美脲通常以1-2至4mg(高達8mg)的劑量給予，每日一次(典型劑量規(guī)格為1、2及4mg)。格列本脲/二甲雙胍雙重組合物通常以1.25/250mg(每日一次)至10/1000mg(每日兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1.25/250、2.5/500及5/500mg)。格列吡嗪/二甲雙胍雙重組合通常以2.5/250至10/1000mg的劑量給予，每日兩次(典型劑量規(guī)格為2.5/250、2.5/500及5/500mg)。格列美脲/二甲雙胍雙重組合通常以1/250至4/1000mg的劑量給予，每日兩次。羅格列酮/格列美脲雙重組合通常以4/1mg(每日一次或兩次)至4/2mg(每日兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。吡格列酮/格列美脲雙重組合通常以30/2至30/4mg(每日一次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為30/4及45/4mg)。羅格列酮/二甲雙胍雙重組合通常以1/500至4/1000mg(每日兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。吡格列酮/二甲雙胍雙重組合通常以15/500mg(每日一次或兩次)至15/850mg(每日三次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為15/500及15/850mg)。非磺酰脲類胰島素促分泌劑那格列奈通常以60至120mg的劑量伴餐給予(高達360mg/天，典型劑量規(guī)格為60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的劑量伴餐給予(高達16mg/天，典型劑量規(guī)格為0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲雙胍雙重組合可以1/500及2/850mg的劑量規(guī)格使用。阿卡波糖通常以25至100mg的劑量伴餐給予。米格列醇通常以25至100mg的劑量伴餐給予。降低血液中脂質(zhì)濃度的組合藥物實例為HMG-CoA-還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及羅蘇伐他??；貝特類，例如苯扎貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、依托貝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激動劑；PPAR-δ激動劑；乙酰-輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制劑，例如阿伐麥布；膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimib)；結(jié)合至膽汁酸的物質(zhì)，例如考來烯胺、考來替泊及考來維侖；膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑；HDL調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，例如D4F、反向D4F(reverseD4F)、LXR調(diào)節(jié)活性物質(zhì)及FXR調(diào)節(jié)活性物質(zhì)；CETP抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)、JTT-705/達徹普(dalcetrapib)或來自WO2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受體調(diào)節(jié)劑；MTP抑制劑(例如lomitapide)及ApoB100反義RNA。阿托伐他汀的劑量通常為1mg至40mg或10mg至80mg，每日一次。降低血壓的組合藥物的實例為β-阻斷劑，例如阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾及卡維地洛；利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平(lercanipidine)、馬尼地平、伊拉地平、尼伐地平、維拉帕米、戈洛帕米及地爾硫卓；ACE抑制劑，例如雷米普利、賴諾普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦及依普羅沙坦。替米沙坦的劑量通常為每天20mg至320mg、或40mg至160mg。升高血液中HDL濃度的組合藥物實例為膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑；內(nèi)皮脂酶抑制劑；ABC1調(diào)節(jié)劑；LXRα拮抗劑；LXRβ激動劑；PPAR-δ激動劑；LXRα/β調(diào)節(jié)劑及增加載脂蛋白A-I的表達和/或血漿濃度的物質(zhì)。用于治療肥胖的組合藥物實例為西布曲明；四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)；西替利司他(cetilistat)、阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索開(axokine)；大麻素受體1拮抗劑，例如CB1拮抗劑利莫納班(rimonobant)；MCH-1受體拮抗劑；MC4受體激動劑；NPY5以及NPY2拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))；β3-AR激動劑，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受體激動劑，例如APD356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒堿抑制劑；Acrp30及脂連素；硬脂酰基CoA去飽和酶(SCD1)抑制劑；脂肪酸合酶(FAS)抑制劑；CCK受體激動劑；多肽格那啉(Ghrelin)受體調(diào)節(jié)劑；Pyy3-36；阿立新受體拮抗劑；及特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/納曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普汀的雙重組合。治療動脈粥樣硬化的組合藥物實例為磷脂酶A2抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如PDGF-受體-激酶(參見EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281、及WO2006/041976)；oxLDL抗體及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；及VCAM-1抑制劑。本發(fā)明的范圍并不限于本文所述的具體實施方式。除本文所述的那些以外，那些技術(shù)人員由本發(fā)明公開內(nèi)容應可明了本發(fā)明的各種修改。這些修改意欲包括于隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文所引用的所有專利申請的全文均在此引入作為參考。由以下實施例可明了本發(fā)明其它實施方式、特征及優(yōu)點。以下實施例用于以實施例方式示例性地說明本發(fā)明的原理，而非對其加以限制。藥理學實施例以下實施例顯示本發(fā)明的DPP-4抑制劑或組合對血糖控制的有益作用。實施例1：根據(jù)第一個實施例，在禁食過夜的雄性ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-Leprfa)中進行口服葡萄糖耐量試驗。通過尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀測量血糖，且將動物隨機分組用于血糖測試(每組n＝5)。隨后，各組接受單次口服給予的單獨媒介(含有3mMHCl和0.015％Polysorbat80的0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有DPP-4抑制劑、或第二種或第三種抗糖尿病藥、或DPP-4抑制劑加第二種加任選地第三種抗糖尿病藥的組合的媒介?；蛘?，還可在多次給予各個藥物之后進行測試，以證明了需要較長時間才能產(chǎn)生明顯的抗糖尿病作用，如同噻唑烷二酮的情況。在給藥化合物之后30分鐘，動物接受口服葡萄糖負荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘和180分鐘，測量尾部血液中的血糖。通過計算反應性葡萄糖AUC來定量葡萄糖波動。數(shù)據(jù)以平均值±SEM表示。使用雙側(cè)非配對學生t檢驗法(Student'sttest)來統(tǒng)計比較對照組與活性組。實施例2：根據(jù)第二個實施例，在體重為約200g的禁食過夜雄性SpragueDawley大鼠(Crl:CD(SD))中進行口服葡萄糖耐量試驗。通過尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀測量血糖，且將動物隨機分組用于血糖測試(每組n＝5)。隨后，各組接受單次口服給予的單獨媒介(含有0.015％Polysorbat80的0.5％羥乙基纖維素水溶液)或含有DPP-4抑制劑、或第二種或第三種抗糖尿病藥、或DPP-4抑制劑加第二種加任選地第三種抗糖尿病藥的組合的媒介?；蛘?，各組接受單次口服給予的單獨媒介或含有DPP-4抑制劑或第二種抗糖尿病藥加第三種抗糖尿病藥、或DPP-4抑制劑加第二種抗糖尿病藥加第三種抗糖尿病藥的組合的媒介。或者，還可在多次給藥各個藥物之后進行測試，以解釋需要較長時間才能出現(xiàn)與噻唑烷二酮情形中一樣明顯的抗糖尿病作用。在給藥化合物之后30分鐘，動物接受口服葡萄糖負荷(2g/kg)。葡萄糖刺激之后30分鐘、60分鐘、90分鐘及120分鐘，測量尾部血液中的血糖。通過計算反應性葡萄糖AUC來定量葡萄糖波動。數(shù)據(jù)以平均值±S.E.M表示。由學生t檢驗法進行統(tǒng)計比較。實施例3：治療前期糖尿病可使用臨床研究測試本發(fā)明的藥物組合物或組合在治療以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低為特征的前期糖尿病中的功效。在較短時期(例如2-4周)的研究中，通過在研究的治療時期結(jié)束后測定空腹葡萄糖值和/或餐后或負荷測試(在既定進餐后的口服葡萄糖耐量試驗或食物耐受性測試)后的葡萄糖值，且將其與研究開始之前的這些值和/或安慰劑組的這些值比較來檢驗治療成功性。此外，可在治療之前及之后測定果糖胺(fructosamine)值，且與初始值和/或安慰劑值比較?？崭够蚍强崭蛊咸烟呛康娘@著降低證明了治療功效。在較長時期(12周或12周以上)的研究中，通過測定HbA1c值、與初始值和/或安慰劑組值比較來測試治療成功性。與初始值和/或安慰劑值相比，HbA1c值的顯著改變證明了本發(fā)明的DPP-4抑制劑或組合用于治療前期糖尿病的功效。實施例4：預防顯性II型糖尿病治療病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者還追求預防轉(zhuǎn)變成顯性II型糖尿病的目標。可在比較性臨床研究中調(diào)查治療功效，其中以本發(fā)明的藥物組合物或組合或安慰劑或非藥物療法或其它藥物經(jīng)超長時期(例如1-5年)的治療前期糖尿病患者。在治療期間及治療結(jié)束時，通過測定空腹葡萄糖和/或負荷測試(例如oGTT)進行檢驗，以確定多少患者顯示顯性II型糖尿病，即空腹葡萄糖含量>125mg/dl和/或根據(jù)oGTT的2小時值>199mg/dl。與一種其它形式的治療相比，以本發(fā)明的DPP-4抑制劑或組合治療時，顯示顯性II型糖尿病患者數(shù)量的顯著減少，證明了預防自前期糖尿病轉(zhuǎn)變成顯性糖尿病的功效。實施例5：治療II型糖尿病以本發(fā)明的藥物組合物或組合治療II型糖尿病患者，除了對葡萄糖代謝狀況產(chǎn)生快速改善外，還長期預防代謝狀況惡化?？稍谝员景l(fā)明的藥物組合物或組合治療較長時期(例如3個月至1年或甚至1至6年)以及與以其它抗糖尿病藥物治療的患者比較的患者中觀察到此結(jié)果。若觀察到空腹葡萄糖和/或HbA1c值未增加或僅略有增加，則證據(jù)表明與以其它抗糖尿病藥物治療的患者相比，治療成功。若與以其它藥物治療的患者相比，顯著較小百分比的以本發(fā)明的藥物組合物或組合治療的患者的葡萄糖代謝狀況惡化(例如HbA1c值增至>6.5％或>7％)至指示需要以額外的口服抗糖尿病藥物或胰島素或胰島素類似物治療的程度，則進一步獲得證據(jù)表明治療成功。實施例6：治療胰島素抵抗在不同時間長度(例如2周至12個月)的臨床研究中，使用高胰島素血癥性-正常血糖鉗夾研究來檢驗治療成功性。與初始值或安慰劑組、或給予不同療法的組相比，在研究結(jié)束時葡萄糖輸注速率顯著升高，證明了本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物或組合治療胰島素抵抗的功效。實施例7：治療高血糖癥在不同時間長度(例如1天至24個月)的臨床研究中，通過測定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT負荷測試后或限定進餐后)檢驗在高血糖癥患者中的治療成功性。與初始值或安慰劑組、或給予不同療法的組相比，在研究期間或研究結(jié)束時這些葡萄糖值顯著降低，證明了本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物或組合治療高血糖癥的功效。實施例8：預防微血管或大血管并發(fā)癥以本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物或組合治療II型糖尿病或前期糖尿病患者，預防或減少了微血管并發(fā)癥(例如糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病足、糖尿病性潰瘍)或大血管并發(fā)癥(例如心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狹窄)或降低了發(fā)展這些并發(fā)癥的風險。以本發(fā)明的藥物組合物或組合長期(例如1-6年)治療II型糖尿病或前期糖尿病患者，且與已經(jīng)以其它抗糖尿病藥物或安慰劑治療的患者比較。與以其它抗糖尿病藥物或安慰劑治療的患者相比，單發(fā)性或多發(fā)性并發(fā)癥的數(shù)量較少，表明治療成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性潰瘍的情形中，通過既往病史及多種測試方法計算數(shù)量。在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的情形中，通過對眼底進行電腦控制的照明及評估或其它眼科方法來確定治療成功性。在糖尿病性神經(jīng)病變的情形中，除了既往病史及臨床檢驗之外，還可使用例如校準的音叉測量神經(jīng)傳導速率。關(guān)于糖尿病性腎病，可在研究開始之前、研究期間及研究結(jié)束時研究以下參數(shù)：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的時間、直至必須透析所用的時間。實施例9：治療代謝綜合征可在不同時間長度(例如12周至6年)的臨床研究中通過測定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或oGTT負荷測試后或限定進餐后)或HbA1c值來測試本發(fā)明的DPP-4抑制劑、藥物組合物或組合的功效。與初始值或安慰劑組、或給予不同療法的組相比，在研究期間或研究結(jié)束時這些葡萄糖值或HbA1c值顯著降低，證明了活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合治療代謝綜合征的功效。其實例為與研究開始時的初始值或以安慰劑或不同療法治療的患者組相比，收縮壓和/或舒張壓降低、血漿甘油三酯降低、總膽固醇或LDL膽固醇降低、HDL膽固醇升高或體重降低。實施例10a：預防NODAT和/或PTMS及NODAT/PTMS相關(guān)并發(fā)癥以本發(fā)明的藥物組合物治療器官移植后的患者，預防了NODAT和/或PTMS及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展?？稍诒容^性臨床研究中調(diào)查治療的功效，其中以本發(fā)明的藥物組合物或安慰劑或非藥物療法或其它藥物經(jīng)超長時間(例如1-5年)治療移植前患者或剛移植完的患者。在療法期間及療法結(jié)束時，將評定NODAT、PTMS、微血管及大血管并發(fā)癥、移植排斥、感染及死亡的發(fā)病率。經(jīng)歷這些并發(fā)癥的患者的數(shù)量顯著減少，證明了預防NODAT、PTMS及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展的功效。實施例10b：NODAT和/或PTMS的治療預防、延遲或減少相關(guān)并發(fā)癥使用本發(fā)明的藥物組合物治療NODAT和/或PTMS患者，預防、延遲或減少了NODAT/PTMS相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。可在比較性臨床研究中調(diào)查治療的功效，其中以本發(fā)明的藥物組合物或安慰劑或非藥物療法或其它藥物經(jīng)超長時間(例如1-5年)治療NODAT和/或PTMS患者。在療法期間及療法結(jié)束時，將評定微血管及大血管并發(fā)癥、移植排斥、感染及死亡的發(fā)病率。經(jīng)歷這些并發(fā)癥的患者的數(shù)量顯著減少，證明了預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥發(fā)展的功效。實施例12：治療高尿酸血癥尿酸含量升高至正常值以上(大于8.3mg/dL或494μmol/L)的患者或具有痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎病史且尿酸含量大于6.0mg/dL或357μmol/L的患者未來發(fā)作痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎的風險高，且患心血管疾病的風險增加?？梢蕴峁┠康脑谟诮档脱迥蛩岷康寞煼?，其為預防未來發(fā)作或突發(fā)痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎的方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病的風險。為此目的，以本發(fā)明的藥物組合物或安慰劑或非藥物療法或其它藥物經(jīng)超長時間(例如6個月至4年)治療具有高尿酸含量的患者或具有痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎病史的患者。在治療期間及在治療結(jié)束時，通過測定血清尿酸含量及痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作次數(shù)進行檢查。與不同類型的療法相比，當以本發(fā)明的藥物組合物治療時，尿酸降低至6.0mg/dL以下和/或痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作次數(shù)減少，證明藥物組合物具有預防痛風或痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作或治療高尿酸血癥的功效。實施例13:利拉列汀在嚙齒動物模型中改善肝臟脂肪變性肝臟脂肪變性為II型糖尿病患者的標志，且暗藏非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病理。利拉列汀為選擇性和非腎臟排泄的二肽基肽酶4(DPP-4)的抑制劑。在飲食誘導的肥胖癥模型(DIO，喂食2或3個月)中，研究了使用利拉列汀(3和30mg/kg/天，n＝10)治療4周的效果。在體內(nèi)通過核磁共振波譜(MRS)和在體外分析肝臟的甘油三酯檢測肝臟脂質(zhì)含量。DPP-4活性受到顯著抑制(p<0.001)，與對照相比，其被抑制67％-80％和79％-89％(分別為3和30mg/kg)。OGTT試驗后血糖水平(AUC)顯著(p<0.01)被抑制16％-20％(3mg/kg/天)和20％-26％(30mg/kg/天)。肝臟脂肪含量(MRS檢測)顯著降低，除了在3mg/kg劑量在第2個月的喂食的DIO小鼠中。肝臟脂肪含量(MRS)的顯著降低在治療的第2周即可見到。通過MRS測量的肝臟脂質(zhì)含量與在體外測量的肝臟的甘油三酯含量的相關(guān)系為r2＝0.565(p<0.0001)。在第三個研究中，在利拉列汀治療(3mg/kg/天)14天后分析ob/ob小鼠，且進行盲法組織學評分(脂肪含量的嚴重性和等級，炎癥的標記)。DPP-4活性被抑制了80％且血糖AUC降低了25％。組織學評分揭示了對比對照(3±0.18，n＝10)，利拉列汀組(2.2±0.13，n＝9，p<0.01)較少的肝臟脂肪變性和炎癥。總之，在兩個不同的嚙齒動物模型中，利拉列汀顯著降低肝臟脂肪含量和組織學NAFLD，可能是由于肝臟特殊的胰島素致敏效應所致。肝臟脂肪變性的逆轉(zhuǎn)支持在II型糖尿病以及NAFLD患者中使用利拉列汀。制劑實施例可類似于本領(lǐng)域中已知方法獲得的以下制劑的實施例用于更詳細地說明本發(fā)明，而非將本發(fā)明局限于這些實施例的內(nèi)容中。術(shù)語“活性物質(zhì)”表示一種或多種本發(fā)明化合物，即表示本發(fā)明的DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病化合物或兩種或三種這些活性成份的組合，例如選自如表1或2中所列的組合。DPP-4抑制劑利拉列汀的其它合適的制劑可如申請WO2007/128724中所公開的制劑，將該申請的公開內(nèi)容引入本文作為參考。其它DPP-4抑制劑的其它合適的制劑為可市售購得的制劑，或上文“現(xiàn)有技術(shù)”段落中引用的專利申請中所述的制劑，或文獻中所述的那些制劑，例如現(xiàn)刊“Rote”(Germany)或“Physician'sDeskReference”中所公開的制劑。實施例1：每10ml含有75mg活性物質(zhì)的干燥安瓿組成：活性物質(zhì)75.0mg甘露糖醇50.0mg注射用水補足10.0ml制備：將活性成份及甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。實施例2：每2ml含有35mg活性物質(zhì)的干燥安瓿組成：活性物質(zhì)35.0mg甘露糖醇100.0mg注射用水補足2.0ml制備：將活性物質(zhì)及甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。實施例3：含有50mg活性物質(zhì)的片劑組成：制備：將(1)、(2)及(3)與(4)的水溶液混合在一起且制粒。向經(jīng)干燥制粒材料中添加(5)。由此混合物壓制片劑，這些片劑為雙平面的、雙側(cè)有刻面且在一側(cè)上有分割凹痕。片劑直徑：9mm。實施例4：含有350mg活性物質(zhì)的片劑制劑：將(1)、(2)及(3)與(4)的水溶液混合在一起且制粒。向經(jīng)干燥制粒材料中添加(5)。由此混合物壓制片劑，這些片劑為雙平面的、雙側(cè)有刻面且在一側(cè)上具有分割凹痕。片劑直徑：12mm。實施例5：含有50mg活性物質(zhì)的膠囊組成：制備：以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至3號硬明膠膠囊中。實施例6：含有350mg活性物質(zhì)的膠囊組成：制備：以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至0號硬明膠膠囊中。綜上所述，本申請包括但不限于以下技術(shù)項：1.藥物組合物，其包含：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。2.技術(shù)項1的藥物組合物，其包含：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)選自組G3的第二種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。3.技術(shù)項1的藥物組合物，其包含：(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，以及，任選地，(c)選自組G3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其包括雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。4.技術(shù)項1、2或3的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇和GLP-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。5.技術(shù)項1-4中任一項的藥物組合物，其包含(a)DPP-4抑制劑，以及，任選地，(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，以及，任選地，(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，或其藥學上可接受的鹽。6.技術(shù)項1、2或3的藥物組合物，其中所述第二種和/或第三種抗糖尿病藥選自二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺二冰脲、降糖靈、格列派特、格列齊特、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽和利司魯肽，或一種上述治療劑的藥學上可接受的鹽。7.技術(shù)項1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑選自組G2，包括利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、薩格列汀、卡格列汀、美格列汀、戈塞列汀、特力列汀和度格列汀，或一種上述DPP-4抑制劑的藥學上可接受的鹽，或其前藥。8.上述技術(shù)項中任一項的藥物組合物，還包括一種或多種藥學上可接受的載體。9.上述技術(shù)項中任一項的藥物組合物，其特征在于所述組合物適合同時或依次使用所述成分。10.上述技術(shù)項中任一項的藥物組合物，其特征在于所述成分以單一劑型或各自以獨立劑型存在。11.上述技術(shù)項中任一項的藥物組合物，其特征在于所述DPP-4抑制劑和所述第二種抗糖尿病藥以單一劑型存在，且所述第三種抗糖尿病藥以獨立劑型存在。12.在需要的患者中預防代謝障礙、減緩其進展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。13.在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。14.在需要的患者中預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或由代謝綜合征進展為II型糖尿病的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。15.在需要的患者中預防以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙的方法：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狹窄，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。16.在需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。17.在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低、和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能、和/或恢復胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。18.在需要的患者中預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。19.在需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于技術(shù)項7的DPP-4抑制劑，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第二種抗糖尿病藥，以及，任選地，技術(shù)項1-6中任一項的第三種抗糖尿病藥以組合，包括交替給予所述患者。20.技術(shù)項1至11中任一項的藥物組合物在制備用于在需要的患者中實現(xiàn)以下目的的藥物中的用途：-預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展成II型糖尿??；或-預防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、學習和記憶受損、神經(jīng)變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或-降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進降低體重和/或身體脂肪；或-預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或-預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；或-預防移植后新發(fā)作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代謝綜合征(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病癥；或-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或-治療高尿酸血癥及高尿酸血癥相關(guān)病癥。21.技術(shù)項12-19中任一項的方法或技術(shù)項20的用途，其中所述患者為診斷患有一種或多種選自超重、肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥及腹部肥胖癥的病癥的個體。22.技術(shù)項12-19中任一項的方法或技術(shù)項20的用途，其中所述患者為顯示一種、兩種或多種以下病癥的個體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于100或110mg/dL，尤其大于125mg/dL；(b)餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/dL；(c)HbA1c值等于或大于6.5％，尤其等于或大于7.0％。23.技術(shù)項12-19中任一項的方法或技術(shù)項20的用途，其中所述患者為存在一種、兩種、三種或多種以下病癥的個體：(a)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dL，(c)女性患者HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL和男性患者<50mg/dL，(d)收縮壓≥130mmHg且舒張壓≥85mmHg，(e)空腹血糖含量≥100或110mg/dL。24.技術(shù)項12-19中任一項的方法或技術(shù)項20的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行第二種或第三種抗糖尿病藥的單一療法，但血糖控制仍不充分。25.技術(shù)項12-19中任一項的方法或技術(shù)項20的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法，但血糖控制仍不充分。26.技術(shù)項12-19中任一項的雙重組合方法或技術(shù)項20的雙重組合的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥中任一種的單一療法或盡管已進行第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法，但血糖控制仍不充分。27.技術(shù)項12-19中任一項的三重組合方法或技術(shù)項20的三重組合的用途，其中所述患者盡管已進行飲食及運動治療或盡管已進行DPP-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥中任一種的單一療法或盡管已進行選自DPP-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥中兩種藥物的組合療法，但血糖控制仍不充分。28.上述技術(shù)項中任一項的藥物組合物、組合、方法或用途，其中所述DPP-4抑制劑為利拉列汀。當前第1頁1 2 3