作為pde1抑制劑的喹唑啉-thf-胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了作為PDE1抑制劑的喹唑啉?THF?胺及其作為藥劑的用途，特別是用于治療神經(jīng)退行性障礙和精神障礙的用途。
【專利說明】作為PDE1抑制劑的喹唑啉-THF-胺 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明提供了作為PDE1酶抑制劑的化合物及其作為藥劑的用途，特別是用于治療 神經(jīng)退行性障礙和精神障礙。本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明的化合物的藥物組合物以及使用 本發(fā)明的化合物治療障礙的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 貫穿本申請，不同出版物是以完整地引用。這些出版物的披露通過引用而特此結 合在本申請中，以便更加完整地描述本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術情況。
[0004] 第二信使環(huán)核苷酸(cN)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導 級聯(lián)中發(fā)揮重要作用，這是通過調(diào)控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的 交換蛋白）、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道。在神經(jīng)元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的激活和在突觸傳遞的敏銳調(diào)控以及神經(jīng)元分化和存活中涉及的蛋白質(zhì)的隨 后磷酸化。cAMP和cGMP的胞內(nèi)濃度由通過環(huán)化酶的生物合成速率并且由通過磷酸二酯酶 (PDEs，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴格調(diào)控。PDE是通過3 ' -酯鍵的催化水解而失活cAMP/ cGMP，從而形成失活的5'單磷酸的雙金屬水解酶。由于PDE提供了在細胞內(nèi)降解環(huán)核苷酸 cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環(huán)核苷酸信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮必不可少的作用。PDE的催化 活性在所有細胞中在一系列濃度上提供了 cN的分解，并且其變化的調(diào)控機制提供了與無數(shù) 信號轉(zhuǎn)導通路的整合和串話。靶向特定TOE，以離散它們控制cN水平并且為多種cN信號小體 (signalosome)塑造微環(huán)境的細胞內(nèi)的區(qū)室（Sharron(沙龍)H.Francis(弗朗西斯），Mitsi (米斯)A.Blount(布朗特），和Jackie(杰基)D? Corbin(科爾賓），Physiol Rev(生理學評 論），2011，91:651-690)。
[0005] 在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1) cAMP-特異性TOE，包括TOE4、 roE7和roE8; 2) cGMP-選擇性酶roE5和roE9;以及3)雙底物TOE，包括TOE 1、PDE2、roE3以及 PDE10和PDE11。
[0006]先前被命名為鈣調(diào)蛋白-刺激的PDE (CaM-PDE)的TOE 1是獨特的，因為它經(jīng)由與四 個Ca2+復合的鈣調(diào)蛋白（CaM，一種16kDa Ca2+_結合蛋白）而被Ca2+_依賴性地調(diào)控(關于評 論，參見Sharron(沙龍)H. Francis (弗朗西斯），Mitsi (米斯)A .Blount (布朗特），和Jackie (杰基)D.Corbin(科爾賓），Physiol Rev(生理學評論），2011，91:651-690)。因此，這一家族 代表環(huán)核苷酸與胞內(nèi)Ca2+之間的一個感興趣的調(diào)控連接。PDE1家族由三種基因編碼:PDE1A (定位在人類染色體2q32)、H)E1B(人類染色體位置，hcl: 12ql3)和roElC(hcl :7pl4 ? 3)。它 們具有可變啟動子并且通過可變剪接而產(chǎn)生眾多蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的區(qū)別在于其調(diào)控特 性、底物親和力、特異性活性、CaM的激活常數(shù)、組織分布以及分子量。鑒定了超過10種人類 同種型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調(diào)控結構域區(qū)分其對應的蛋白并 且調(diào)節(jié)其生化功能，該N-末端調(diào)控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。 roEl是一種雙底物roE并且PDE1C-亞型針對cAMP和cGMPs具有相等活性(Km ? l-3yM)，而亞 型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km ? 1-3虛并且對cAMP的Km ? 10-30yM)。
[0007] roEl亞型高度富集于腦中并且尤其定位于紋狀體(PDE1B)、海馬體(PDE1A)和皮層 (F>DE1A)中并且這一定位跨物種是保守的(Amy Bernard(艾米?伯納德)等人，Neuron(神經(jīng) 元），2012,73，1083-1099)。在皮質(zhì)中，？0￡1六主要存在于深皮質(zhì)層5和6(輸出層）中，并且被 用作深皮質(zhì)層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二信使cN的水平，從而導致增強的神經(jīng) 元興奮性。
[0008] 因此，PDE1是一種用于調(diào)控胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的治療靶標(優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中）并 且PDE1抑制劑可以增強第二信使cAMP/cGMP的水平，從而導致神經(jīng)過程的調(diào)節(jié)并且導致神 經(jīng)元可塑性相關基因、神經(jīng)營養(yǎng)因子以及神經(jīng)保護分子的表達。這些神經(jīng)元可塑性增強特 性與突觸傳遞的調(diào)節(jié)一起使得PDE1抑制劑在許多神經(jīng)和精神病癥中成為作為治療劑的良 好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關于評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德）等 人，Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見），（2012)，22(4)，349_ 354;和Medina(梅迪納），A? E ?，F(xiàn)rontiers in Neuropharmacology (神經(jīng)藥理學前沿）， (2011 )，5 (2月），21)已經(jīng)說明了 TOE 1抑制劑在神經(jīng)障礙(像例如阿爾茨海默病、帕金森氏病 和亨廷頓氏病)和在精神障礙(像例如注意缺陷多動障礙(ADHD)、下肢不寧綜合征、抑郁癥、 發(fā)作性睡病、認知缺損以及與精神分裂癥相關的認知缺損(CIAS))中的治療用途的潛力。還 存在專利申請，其聲稱PDE1抑制劑在可以通過增強孕酮信號轉(zhuǎn)導而減輕的疾病方面(例如 女性性功能障礙)是有用的。
[0009] 本發(fā)明的化合物可以為神經(jīng)退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方 案，這些當前市售治療并非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] PDE1酶表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，使得這一基因家族成為用于治療精神和神 經(jīng)退行性障礙的新靶標的有吸引力的來源。
[0011] 本發(fā)明的目的是提供作為PDE1抑制劑并且照此有用于治療神經(jīng)退行性障礙和精 神障礙的化合物。在優(yōu)選實施方式中，這些化合物是選擇性roEi抑制劑。
[0012]因此，本發(fā)明涉及具有化學式⑴的化合物
[0014] 其中
[0015] 辦選自下組，該組由以下各項組成:H和&至(：3烷基；
[0016] R2選自下組，該組由以下各項組成:11和&_(：3烷基，其中該(^-(： 3烷基任選地被一個 或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成:苯基和C3_C 6環(huán)烷基， [0017] R3選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基，
[0018] R4選自下組，該組由以下各項組成:H、羥基、甲氧基以及乙氧基，
[0019] R5、R6 和R7是 H，
[0020] R8選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基、乙基以及環(huán)丙基
[0021] R9選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基
[0022]和化合物I的藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的對 應的對映異構體和/或旋光異構體，以及化合物I的多晶型形式連同化合物I的互變異構形 式。
[0023] 發(fā)明詳細說明
[0024] 本發(fā)明的實施方式
[0025] 在第一實施方式(E1)中，本發(fā)明涉及具有化學式(I)的化合物(化合物I)
[0027] 其中辦選自下組，該組由以下各項組成:11和&_(：3烷基；
[0028]辦選自下組，該組由以下各項組成:11和&_(：3烷基 [0029 ] 其中該&-C3烷基任選地被苯基或C3_C 6環(huán)烷基取代；
[0030] R3選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基
[0031] R4選自下組，該組由以下各項組成:H、羥基、甲氧基以及乙氧基;并且
[0032] 1?5、1?6和1?7是11
[0033] R8選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基、乙基以及環(huán)丙基
[0034] R9選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基
[0035]和化合物I的藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的對 應的對映異構體和/或旋光異構體，以及化合物I的多晶型形式連同化合物I的互變異構形 式。在(E1)的實施方式(E2)中，辦是11。
[0036] 在(E1)的實施方式(E3)中，R2是CH3。
[0037]在(E3)的實施方式(E4)中，辦被苯基或環(huán)丙基取代。
[0038]在(E1)的實施方式(E5)中，辦是甲基。
[0039]在(E1)至(E5)的任一項的實施方式(E6)中，該化合物是TOE1抑制劑。
[0040]在(E1)至(E6)的任一項的實施方式(E7)中，該化合物選自表1的這些化合物。
[0041 ]在(E1)至(E7)的任一項的實施方式(E8)中，該化合物用作藥劑。
[0042]在(E1)至(E7)的任一項的實施方式(E9)中，該化合物用于在治療ADHD、精神分裂 癥或與精神分裂癥相關的認知缺損中使用。
[0043]實施方式(E10)是(E1)至(E7)的任一項的化合物用于生產(chǎn)用于治療ADHD、精神分 裂癥或與精神分裂癥相關的認知缺損的藥劑的用途。
[0044] 定義
[0045] PDE1酶
[0046] TOE1同工酶家族包括眾多剪接變體TOE1同種型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和 PDE1C，這些亞型被進一步分為不同的同種型。在本發(fā)明的上下文中，PDE1和PDE1酶是同義 的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同種型。
[0047]取代基
[0048]如在本發(fā)明的上下文中所使用，術語"鹵基"與"鹵素"可以互換使用并且是指氟、 氯、溴或碘。
[0049] 術語"&-C3烷基"、"&-C4烷基"、"&-C5烷基"以及"&-C6烷基"是指具有從一個至六 個(包含)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、 2- 丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
[0050] 術語"C3_C6環(huán)烷基"典型地是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。
[0051]表述"烷氧基"是指具有從一個至六個(包含)碳原子并且開放原子價在氧上的直 鏈或支鏈飽和烷氧基。此類基團的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
[0052]術語"芳基"是指可任選地被如上所定義的鹵素 Xi-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基或鹵代 (&_0〇烷基取代的苯環(huán)。
[0053]術語"雜芳基"是指包括碳原子、氫原子及一個或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜 原子(優(yōu)選1個至3個雜原子）的單環(huán)的-或多環(huán)的芳香族環(huán)。雜芳基基團的示意性實例包括 但不限于，吡啶基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、（1，2，3)-三唑基、（1，2，4)-三 唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、苯硫基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基以及噁唑基。
[0054]雜芳基基團可以是未取代的或被一個或兩個適合的取代基取代。優(yōu)選地，本發(fā)明 的雜芳基是一個單環(huán)的5或6元雜芳基，其中該環(huán)包括2個至5個碳原子和1個至3個雜原子， 在此被稱為"單環(huán)的5或6元雜芳基"。
[0055]同分異構形式
[0056] 在本發(fā)明的化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及 這些化合物的任一個將涵蓋對映異構體純的或非對映異構體純的化合物以及處于任何比 例的對映異構體或非對映異構體的混合物。
[0057] 例如，沒有任何進一步說明地提及化合物7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺涵蓋(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺、（S)-7， 8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺以及處于任何比例的對映異構體的 混合物(包括外消旋混合物（± )7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺）。
[0058] 對應地，沒有任何進一步說明地提及化合物7，8-二甲氧基-N-(_2-甲基四氫呋喃- 3- 基)喹唑啉-4-胺涵蓋所有四種立體異構變體及其處于任何比例的混合物，包括外消旋混 合物。
[0059]以上情況也適用于本發(fā)明的化合物包含超過兩個手性中心的情況。
[0060] TOE1抑制劑
[00611在本發(fā)明的上下文中，如果達到TOE1B的IC5Q水平所需的量是5微摩爾濃度或更低， 優(yōu)選低于4微摩爾濃度，例如3微摩爾濃度或更低，更優(yōu)選2微摩爾濃度或更低，例如1微摩爾 濃度或更低，特別是500nM或更低，則認為一種化合物是PDE1抑制劑。在優(yōu)選實施方式中，達 到PDE1B的IC5Q水平所需的PDE1抑制劑的需要量是400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更 低、lOOnM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。
[0062]藥學上可接受的鹽
[0063] 本發(fā)明還包括這些化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上 可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
[0064] 適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝 酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯 甲酸、肉桂酸、梓檬酸、反丁稀二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲燒磺酸(methanesulfonic)、順 丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸 (me thane su 1 f on i c)、乙燒磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫酸（pamo i c)、雙亞甲基水楊酸、乙 烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨 酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿以及類似物。藥學上可接 受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在Berge(貝爾熱），S.M.等人，J.Pharm. Sci . (藥物科學雜志），1977,66,2中列出的藥學上可接受的鹽，將其內(nèi)容通過引用特此結合。
[0065] 此外，本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如 水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效于非溶劑化形式用于本發(fā)明的 目的。
[0066]治療有效量
[0067]在此上下文中，術語化合物的"治療有效量"意指足以在包括給予所述化合物的治 療性介入中治愈、緩解或部分阻滯給定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。將足以實現(xiàn)以上 的量定義為"治療有效量"。用于各目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴重程度以及受試 者的體重及一般狀態(tài)。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規(guī)實驗，通過構筑值矩陣并測 試矩陣中的不同點來實現(xiàn)，這均在受訓醫(yī)師的普通技術內(nèi)。
[0068] 在此上下文中，術語"治療（treatment和treating)"意指管理并護理患者用于抗 擊病癥(例如疾病或障礙)的目的。該術語意欲包括對患者所患的給定病癥的治療的完整范 圍，例如給予活性化合物以緩解癥狀或并發(fā)癥、以延遲疾病、障礙或病癥的進展、以緩解或 減輕癥狀及并發(fā)癥、和/或以治愈或消除疾病、障礙或病癥以及以預防病癥，其中將預防理 解為管理并護理患者用于抗擊疾病、病癥或障礙的目的并且包括給予活性化合物以預防癥 狀或并發(fā)癥的發(fā)作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治愈性)治療是本 發(fā)明的兩個個別方面。欲治療的患者優(yōu)選是哺乳動物，特別是人類。
[0069] 藥物組合物
[0070] 本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學式 (I)的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了藥物組合物，該藥物組合 物包括治療有效量的在于此的實驗部分披露的具體化合物之一以及藥學上可接受的載體 或稀釋劑。
[0071] 本發(fā)明的化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體、稀 釋劑或賦形劑組合給予。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以 及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術配制，這些常規(guī)技術是例如以下披露的技 術:Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓:藥學科學與實踐），第19 版，Gennaro(熱納羅）編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司），伊斯頓，賓夕法尼亞， 1995〇
[0072] 藥物組合物可以被具體配制以通過任何適合途徑給予，例如經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、 經(jīng)肺、局部(包括經(jīng)頰及舌下）、經(jīng)皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)陰道及腸胃外（包括皮下、肌肉內(nèi)、 鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)及皮內(nèi)）途徑。將領會的是，該途徑將取決于待治療的受試者的一般狀況和年 齡、待治療的病癥的性質(zhì)以及活性成分。
[0073] 用于經(jīng)口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、 粉劑以及顆粒劑。適當時，根據(jù)本領域中熟知的方法，這些組合物可以制備為具有包衣，例 如腸溶衣，或者它們可以被配制以提供活性成分的控制釋放，例如持續(xù)或長久釋放。用于經(jīng) 口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
[0074] 用于腸胃外給予的藥物組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮 液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復水的無菌粉劑。其他適合的給 予形式包括但不限于，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入 物。
[00"75 ] 典型的經(jīng)口劑量范圍在每日約0.001 mg/kg體重至約10 Omg/kg體重。典型的經(jīng)口劑 量范圍還在每日約0. 〇lmg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經(jīng)口劑量范圍進一步在每日約 0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經(jīng)口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量 給予。精確劑量將取決于給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況， 所治療的病癥以及任何欲治療的伴隨疾病的性質(zhì)及嚴重程度以及本領域的普通技術人員 顯而易見的其他因素。
[0076] 這些配制品還可以通過本領域的普通技術人員已知的方法以單位劑型呈現(xiàn)。用于 說明性目的，用于經(jīng)口給予的典型單位劑型可以含有從約〇 .〇lmg至約lOOOrng、從約0.05mg 至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
[0077] 對于腸胃外途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)及類似給予，典型劑量約為經(jīng)口給予 所用的劑量的一半。
[0078] 本發(fā)明還提供了用于制造藥物組合物的方法，該方法包括將治療有效量的具有化 學式（I)的化合物和至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。在本發(fā)明的實施方式中， 上述方法中所用的化合物是在于此的實驗部分中所披露的具體化合物之一。
[0079] 本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。一個實 例是具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當具有化學式(I)的化合物含有游離堿時，此類 鹽以常規(guī)方式通過用一摩爾當量的藥學上可接受的酸處理具有化學式(I)的游離堿的溶液 或懸浮液來制備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述于上文。
[0080] 對于腸胃外給予，可以采用具有化學式（I)的化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、 水性維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩沖此類水溶液并且首先用足 夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下及腹膜內(nèi)給 藥?？梢允褂帽绢I域的普通技術人員已知的標準技術將具有化學式（I)的化合物容易地摻 入已知的無菌水性介質(zhì)中。
[0081] 適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固 體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、 硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限于，糖漿、花生油、橄欖油、磷 月旨、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合 的本領域中已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通過組合 具有化學式（I)的化合物與藥學上可接受的載體而形成的藥物組合物接著以多種適于所披 露的給予途徑的劑型容易地給予。這些配制品可以方便地通過藥學領域已知的方法以單位 劑型呈現(xiàn)。
[0082] 適于經(jīng)口給予的本發(fā)明的配制品能以不連續(xù)單位形式呈現(xiàn)，例如各自含有預定量 的活性成分以及任選地適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經(jīng)口可用配制品可以呈粉劑或 顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
[0083] 若將固體載體用于經(jīng)口給予，則該制劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置于硬明 膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約 25mg至約lg的范圍。若使用液體載體，則該制劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注 射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
[0084] 可以通過本領域中的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以如下制備片 劑:混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，并且隨后在常規(guī)壓片機中壓縮該混合物以制備 片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠 以及類似物?？梢允褂猛ǔＳ糜诖祟惸康牡娜魏纹渌魟┗蛱砑觿?，例如著色劑、調(diào)味劑、 防腐劑等，其條件是它們與活性成分兼容。
[0085]障礙的治療
[0086] 如上所提及，具有化學式（I)的化合物是roEl酶抑制劑，并且照此有用于治療相關 的神經(jīng)和精神障礙。
[0087] 本發(fā)明因此提供了用于在治療哺乳動物(包括人類）中的神經(jīng)退行性障礙、精神障 礙或藥物成癮中使用的具有化學式（I)的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及包含 這樣的化合物的藥物組合物;其中該神經(jīng)退行性障礙選自下組，該組由以下各項組成:阿爾 茨海默病，多發(fā)性梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關的癡呆，與顱內(nèi)腫瘤或腦外傷相 關的癡呆，與亨廷頓氏病或帕金森氏病相關的癡呆，或AIDS-相關的癡呆；譫妄;遺忘性障 礙;創(chuàng)傷后應激障礙；智力低下;學習障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學障礙或書面表達障礙;注意 缺陷/多動障礙；以及與年齡相關的認知衰退;并且其中該精神障礙選自下組，該組由優(yōu)選 以下各項組成:精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘余型精神分裂癥； 精神分裂癥樣障礙;分裂情感性障礙，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障礙;妄想性障礙； 物質(zhì)誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環(huán)己 哌啶誘導的精神病;偏執(zhí)型人格障礙；以及精神分裂癥型人格障礙;并且其中該藥物成癮是 酒精、苯丙胺、可卡因、或鴉片劑成癮。
[0088] 具有化學式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種其他藥物組合 用于治療本發(fā)明的化合物對其有效用的疾病或病癥，其中藥物在一起的組合比單獨任一藥 物更安全或更有效。另外，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種治療、預防、控制、改善或減少 本發(fā)明的化合物的副作用或毒性的風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以通過常用 途徑并且因此以一種常用量與本發(fā)明的化合物同時或依次給予。因此，本發(fā)明的藥物組合 物包括除了包含本發(fā)明的化合物外，還包含一種或多種其他活性成分的那些藥物組合物。 這些組合可以作為單位劑型組合產(chǎn)品的一部分給予，或以套組或治療方案形式給予，其中 一種或多種另外的藥物以單獨劑型作為治療方案的一部分給予。
[0089] 本發(fā)明提供了治療罹患選自認知障礙或運動障礙的神經(jīng)退行性障礙的哺乳動物 (包括人類)的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)的化合物。
[0090] 本發(fā)明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)的神經(jīng)退行性障礙或病癥的方法， 該方法包括向所述哺乳動物給予有效抑制TOE1的量的具有化學式(I)的化合物。
[0091] 本發(fā)明還提供了治療罹患精神障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予 治療有效量的具有化學式（I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的精神障礙的實例包括但不 限于，注意缺陷多動障礙(ADHD);精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘 余型精神分裂癥;精神分裂癥樣障礙;分裂情感性障礙，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障 礙;妄想性障礙;物質(zhì)誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、 類鴉片或苯環(huán)己哌啶誘導的精神病;偏執(zhí)型人格障礙;以及精神分裂癥型人格障礙;并且該 焦慮障礙選自驚恐性障礙;廣場恐懼癥;特定恐懼癥；社交恐懼癥；強迫癥；創(chuàng)傷后應激障 礙;急性應激障礙;以及廣泛性焦慮障礙。
[0092]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有化學式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽可以有利地與至少一 種精神抑制劑(可以是一種典型的或非典型的抗精神病劑)組合給予，以提供精神障礙(例 如精神分裂癥)的改進的治療。本發(fā)明的組合、用途及治療方法還可以在治療未能充分響應 其他已知治療或?qū)ζ渚哂锌剐缘幕颊咧刑峁﹥?yōu)勢。
[0093]本發(fā)明因此提供了治療罹患精神障礙(例如精神分裂癥)的哺乳動物的方法，該方 法包括向該哺乳動物給予治療有效量的具有化學式（I)的化合物，單獨的或作為與至少一 種精神抑制劑的聯(lián)合治療。
[0094]如在此使用，術語"精神抑制劑"是指對減小患有精神病的患者的混亂、妄想、幻覺 及精神運動性激動的抗精神病劑藥物的認知和行為具有影響的藥物。也稱作強安定藥及抗 精神病藥物，精神抑制劑包括但不限于:典型抗精神病藥物(包括吩噻嗪），其被進一步分為 脂族化合物、哌啶及哌嗪;噻噸（例如珠氯噻醇(cisordinol)); 丁酰苯(例如氟哌啶醇）；二 苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平）；二氫n引噪酮(例如嗎諱酮）；二苯丁基哌啶(例 如哌迷清）；以及非典型抗精神病藥物，包括苯異噁唑（例如利培酮）、舍吲哚、奧氮平、喹硫 平、奧沙奈坦及齊拉西酮。
[0095] 用于在本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的精神抑制劑是舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫 平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦。
[0096] 本發(fā)明進一步提供了治療罹患認知障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者 給予治療有效量的具有化學式（I)的化合物。可以根據(jù)本發(fā)明治療的認知障礙的實例包括 但不限于，阿爾茨海默病，多發(fā)性梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關的癡呆，與顱內(nèi) 腫瘤或腦外傷相關的癡呆，與亨廷頓氏病或帕金森氏病相關的癡呆，或AIDS-相關的癡呆； 譫妄;遺忘性障礙;創(chuàng)傷后應激障礙;智力低下；學習障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學障礙或書面 表達障礙;注意缺陷/多動障礙;以及與年齡相關的認知衰退。
[0097] 本發(fā)明還提供了治療運動障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的 具有化學式(I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的運動障礙的實例包括但不限于，亨廷頓氏 病和與多巴胺激動劑療法相關的異動癥。本發(fā)明進一步提供了治療選自帕金森氏病和下肢 不寧綜合征的運動障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式（I) 的化合物。
[0098] 本發(fā)明還提供了治療心境障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的 具有化學式（I)的化合物?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的心境障礙和情緒發(fā)作的實例包括但不限 于，輕度、中度或重度類型的重性抑郁發(fā)作，躁狂或混合情緒發(fā)作，輕躁狂情緒發(fā)作;具有非 典型特征的抑郁發(fā)作;具有憂郁特征的抑郁發(fā)作;具有緊張癥特征的抑郁發(fā)作;產(chǎn)后發(fā)病的 情緒發(fā)作;卒中后抑郁;重性抑郁障礙;心境惡劣障礙;輕郁病;經(jīng)前煩躁癥;精神分裂癥的 后精神病抑郁障礙;重性抑郁障礙并精神障礙，如妄想性障礙或精神分裂癥;雙相障礙，例 如I型雙相障礙，II型雙相障礙及循環(huán)型障礙。應理解的是，心境障礙是一種精神障礙。
[0099] 本發(fā)明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類）的障礙(包括作為癥狀的注意和/ 或認知缺陷）的方法，該方法包括向所述哺乳動物給予有效治療所述障礙的量的具有化學 式(I)的化合物。
[0100] 可以根據(jù)本發(fā)明治療的其他障礙是強迫(obsessive/compulsive)癥、圖雷特氏綜 合征(Tourette ' s syndrome)以及其他抽動障礙。
[0101] 如在此使用并且除非另外指示，否則"神經(jīng)退行性障礙或病癥"是指由中樞神經(jīng)系 統(tǒng)中的神經(jīng)元的功能障礙和/或死亡導致的障礙或病癥。可以通過給予以下試劑來促進這 些障礙和病癥的治療：在這些障礙或病癥中預防處于風險中的神經(jīng)元的功能障礙或死亡 和/或以補償由處于風險中的神經(jīng)元的功能障礙或死亡導致的功能損失的方式增強受損或 健康神經(jīng)元的功能。如在此使用，術語"神經(jīng)營養(yǎng)劑"是指具有一些或所有這些特性的物質(zhì) 或試劑。
[0102] 可以根據(jù)本發(fā)明治療的神經(jīng)退行性障礙和病癥的實例包括但不限于，帕金森氏 病;亨廷頓氏病;癡呆，例如阿爾茨海默病，多發(fā)性梗塞性癡呆，AIDS-相關的癡呆以及額顳 癡呆;與腦外傷相關的神經(jīng)退行性變;與卒中相關的神經(jīng)退行性變，與腦梗塞相關的神經(jīng)退 行性變;低血糖誘發(fā)的神經(jīng)退行性變;與癲癇發(fā)作相關的神經(jīng)退行性變;與神經(jīng)毒素中毒相 關的神經(jīng)退行性變;以及多系統(tǒng)萎縮。
[0103] 在本發(fā)明的一個實施方式中，該神經(jīng)退行性障礙或病癥涉及哺乳動物(包括人類） 中紋狀體的中型多棘神經(jīng)元的神經(jīng)退行性變。
[0104] 在本發(fā)明的一個另外的實施方式中，該神經(jīng)退行性障礙或病癥是亨廷頓氏病。
[0105] 在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請以及專利)均通過引用以其全部內(nèi) 容特此結合，并且引用的程度如同每個文獻被單獨地并且明確地指示通過引用結合并且以 其全部內(nèi)容在此闡述(至法律允許的最大程度）。
[0106] 標題和副標題在此僅為方便而使用，并且不應以任何方式被解釋為限制本發(fā)明。
[0107] 除非另外指示，否則在本說明書中使用的任何及所有實例或示例性語言(包括"例 如"、"比如"（f〇r instance、for example、e.g.)及"照此(as such)"均僅意欲更好地闡明 本發(fā)明，并且不會對發(fā)明的范圍造成限制。
[0108] 在此引用及并入專利文件僅是為了便利，并且不反映此類專利文件的有效性、專 利性和/或可執(zhí)行性的任何觀點。
[0109] 如適用的法律所允許，本發(fā)明包括隨附在此的權利要求書中所述的主題的所有修 改及等效物。
[0110] 本發(fā)明的化合物





[0117] 表1:本發(fā)明的化合物;n.d.表示"未確定"
[0118] 實驗部分
[0119] 本發(fā)明的化合物的制備
[0120] -般方法
[0121] 使用以下鑒定的方法之一獲得分析型LC-MS數(shù)據(jù)。
[0122] 方法 1:使用沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7y m;2.1X 50mm;柱溫:60°C;溶劑系統(tǒng):A =水/三氟乙酸(99.965:0.035)和8=乙腈/水/三氟 乙酸(94.965:5:0.035);方法:線性梯度洗脫，其中A:B = 90:10,在1.0分鐘內(nèi)至0:100并且 流速為 1 ? 2mL/min〇
[0123] 方法2:使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7_;2.1X 50mm;柱溫:60°C;溶劑系統(tǒng):A =水/甲酸(99.9:0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9:5:0.1);方 法:線性梯度洗脫，其中A: B = 90:10，在1.0分鐘內(nèi)至0:100并且流速為1.2mL/min。
[0124] 方法3:使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200LCMS系統(tǒng)。柱：安捷倫TC-C18 5_; 2.1X 50mm;柱溫：50 °C ;溶劑系統(tǒng):A =水/三氟乙酸（99.9:0.1)和8=乙腈/三氟乙酸 (99.95 : 0.05);方法：線性梯度洗脫，其中A: B = 99 :1，在4.0分鐘內(nèi)至0 :100并且流速為 0?8mL/min〇
[0125] 方法4:使用具有ELS檢測器的安捷倫1200LCMS系統(tǒng)。柱:安捷倫TC-C18 5wn;2. IX 50mm;柱溫：50°C;溶劑系統(tǒng)：A =水/三氟乙酸（99.9: 0.1)和B=乙腈/三氟乙酸（99.95: 0.05);方法:線性梯度洗脫，其中A:B = 90:10,在4.0分鐘內(nèi)至0:100并且流速為0.8mL/min。
[0126] 方法5:使用具有ELS檢測器的安捷倫1200LCMS系統(tǒng)。柱:XBridge ShieldRP18，5y m，50x 2.1mm;柱溫:40°C ;溶劑系統(tǒng):A =水/NH3*H20(99.95:0.05)和B =乙腈;方法:線性梯 度洗脫，其中A: B = 95:5，在3.4分鐘內(nèi)至0:100并且流速為0.8mL/min。
[0127] 方法6:使用具有ELS檢測器的安捷倫1200LCMS系統(tǒng)。柱:XBridge ShieldRP18，5y m，50x 2.1mm;柱溫:40°C ;溶劑系統(tǒng):A =水/NH3*H20(99.95:0.05)和B =乙腈;方法:線性梯 度洗脫，其中A: B = 99:1，在3.4分鐘內(nèi)至0:100并且流速為0.8mL/min。
[0128] 在具有大氣壓化學電離的PPE Sciex API 150EX儀器上進行制備型LC-MS純化。 柱：具有5_粒度的50X 20mm YMC 0DS-A;溶劑系統(tǒng):A =水/三氟乙酸（99.965:0.035)和8 = 乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035);方法:線性梯度洗脫，其中A:B = 80:20，在7分鐘內(nèi)至 0:100并且流速為22.7mL/分鐘。通過分流MS檢測進行分部收集。
[0129] 在Thar 80儀器上進行制備型SFC。示例條件可以是但不限于：具有20wii粒度的柱 AD 250X 30mm;柱溫：38°C，流動相：超臨界C〇2/EtOH(0.2%NH3H2〇)=45/55。
[0130] 實施例1
[0132] 7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0133] 向DMF(30mL)中的4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（1.5g，6.7mmo 1)溶液中添加四氫呋 喃-3-胺（698mg，8 ? 0lmmol)、DIPEA(2 ? 3mL，13mmo 1)。將氮氣鼓泡通過混合物，持續(xù)5min。然 后，將反應在100°C下加熱2h。將粗混合物蒸發(fā)并且將殘余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中并過 濾。將固體用乙酸乙酯（1 OmL)洗滌，以給出7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 1.4g(76%)〇
[0134] 通過SFC分離純化7,8-二甲氧基4-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺1.48的外消旋 物并且根據(jù)洗脫順序編號：
[0135] 立體異構體1(第一個通過SFC洗脫）：388mg，
[0136] LC-MS(m/z) 276 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法3) = 1 ? 82。
[0137] [a]20D = -32(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0138] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：413mg
[0139] 1^：-15(111/2)276.1(]\01+)31?(分鐘，方法3) = 1.81。
[0140] [a]20D = 23(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0141] 實施例2
[0143 ] 反式-N-( -2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0144] 將4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0 ? 890mmol)和反式-2-環(huán)丙基-四氫呋喃-3-胺（170mg，1 ? 34mmol)混合于異丙醇（10ml)和DIPEA(230mg，0 ? 311ml，1 ? 78mmol)中。將反應 在微波反應器中于160°C下加熱40min。在冷卻至室溫持續(xù)數(shù)小時后，收集白色沉淀物并且 在40°C下干燥過夜。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，通過快速層析進一步純化，以產(chǎn)生反式-N-( -2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺80mg(29 % )。
[0145] LC-MS(m/z)316.0(MH+)，tR(分鐘，方法 2)=0.36。
[0146] 實施例3
[0148] 7，8_二甲氧基-N_(-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0149] 向DMF(200mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-胺2,2,2_三氟乙酸鹽（9.6g，45mmol)、4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(5.0g，22mmol)的溶液中添加DIPEA( 14.4g，lllmmol)。將混合物在 120°C下攪拌過夜。將混合物濃縮并且將殘余物通過制備型-HPLC純化，以提供1.2g(19%) 的呈白色固體的7，8-二甲氧基-N-( -2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺。
[0150] 通過SFC分離純化7，8_二甲氧基-N-(-2-甲基四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (1.43g，4.90mmol)的所有可能立體異構體的混合物并且根據(jù)其洗脫順序編號：
[0151] 立體異構體1(第一個通過SFC洗脫）：213mg，
[0152] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0153] [a]20D = 21(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0154] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：141mg，
[0155] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0156] [a]20D = -24(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0157] 立體異構體3(第三個通過SFC洗脫）：58mg，
[0158] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0159] [a]20D = 65(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0160] 立體異構體4(第四個通過SFC洗脫）：132mg，
[0161] LC-MS(m/z)290.1(MH+)
[0162] [a]20D = -54(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0163] 實施例4
[0165] 7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0166] 將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（20011^，0.890111111〇1)和.甲基四氫呋喃-3-胺 (180mg，1 ? 78mmol)混合于異丙醇（10ml)和DIPEA(575mg，0 ? 78ml，4? 5mmo 1)中。將混合物在 微波爐中于150°C下加熱30min。將反應混合物傾倒進H20(20mL)中，用乙酸乙酯（3x 20mL) 萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥并且在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和乙酸 乙酯+5%甲醇的梯度，通過快速層析純化粗產(chǎn)物，以產(chǎn)生7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋 喃-3-基)喹唑啉-4-胺140mg(54% )。
[0167] LC-MS(m/z) 290 ? 3(MH+)，tR(分鐘，方法 1) = 0 ? 34。
[0168] 立體異構體1
[0170] (R)-7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0171 ] 在0 °C下，向THF(20mL)中的（R)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (390mg，1.42mmol)溶液中添加NaH( 283mg，7.08mmo 1，60 % )，并且將混合物在0 °C下攪拌 lOmin。在0°C下，向溶液中添加甲基碘（1.(^，7.1111111〇1)。允許將反應加溫至20°(：并攪拌2小 時。將溶液用飽和水性NH4C1 (0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀 釋，用鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物（乙酸乙酯/石油 醚=1/10至2/1)，以給出呈白色固體的（R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基）喹 唑啉-4-胺400mg(97%)。
[0172] 1^：-15(111/2)290.1(]\〇1+)31?(分鐘，方法6) = 1.753。
[0173] [a]20D = 19(c = 0. lmg/mL，CHCl3)
[0174] 立體異構體2
[0176] (S)-7,8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0177] 在0°C下，向THF(20mL)中的(R)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (420mg，1 ? 52mmol)溶液中添加NaH(305mg，7? 63mmol，60% )。將反應在0°C下攬摔lOmin。在0 °C下添加甲基碘（1.088,7.63!11111〇1)并且允許混合物加溫至20°(：并攪拌2小時。將溶液用飽 和水性NH4C1 (0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌， 干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物（乙酸乙酯/石油醚= 1/10至2/1 洗脫），以給出呈白色固體的（S)-7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 410mg(93%)〇
[0178] LC-MS(m/z) 290 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法6) = 1 ? 767。
[0179] [a]2()D = -21(c = 0. lmg/mL，CHCl3)
[0180] 實施例5
[0182 ] N-( 2，3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0183] 將 DMS0(120mL)中的 4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（8.48,37!11111〇1)、2,3-二甲基四氫 呋喃-3-胺(4. Og，35mmo 1)和NaHC03 (2.6g，3 lmmo 1)的混合物在100 °C下攪拌12小時。將溶液 傾倒進冰水(200mL)中，用DCM(3 X lOOmL)萃取。將合并的有機相用鹽水(3 X lOmL)洗滌，用 Na2S04干燥并在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在硅膠上通過快速層析純化殘 余物，以給出呈白色固體的N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基）-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺 4.0g(43%)〇
[0184] 通過SFC分離純化N-( 2，3-二甲基四氫呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 6. 〇g的所有可能立體異構體的混合物并且根據(jù)其洗脫順序編號：
[0185] 立體異構體1(第一個通過SFC洗脫）：536mg，
[0186] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法3) = 1 ? 98。
[0187] [a]20D = 25(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0188] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：546mg，
[0189] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 98。
[0190] [a]20D = -14(c = 0.10mg/mL,Me0H)
[0191] 立體異構體3(第三個通過SFC洗脫）：920mg，
[0192] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法3) = 2 ? 00。
[0193] [a]20D = 22(c = 0.10mg/mL,MeOH)
[0194] 立體異構體4(第四個通過SFC洗脫）：999mg，
[0195] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 2 ? 00。
[0196] [a]2°D = -20(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0197] 實施例6
[0199] 7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0200] 將4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0 ? 890mmo 1)和3-甲基四氫呋喃-3-胺（90mg， 0.890臟〇1)混合于異丙醇（10111]^)和01?￡4(34511^，466111，2.671111]1〇1)中。將反應在微波爐中 于170°C下加熱2小時。如通過LCMS判斷，轉(zhuǎn)化是不完全的。然后添加3-甲基四氫呋喃-3-胺 (90mg，0.89mmo 1)并且將混合物在微波爐中于170 °C下加熱40min。將反應混合物傾倒進H20 (20mL)中并且用乙酸乙酯（3x 20mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgSCk干燥并在 真空中濃縮。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，通過快速層析純化粗產(chǎn)物，從而產(chǎn)生7,8_二甲氧 基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺63mg(23% )。
[0201] LC-MS(m/z)290.2(MH+)，tR(分鐘，方法 2)=0.33。
[0202] 通過SFC分離純化7，8-二甲氧基-N-( 3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(900mg， 0.35mmol)〇
[0203] 收集純的級分并且將溶劑在真空下蒸發(fā)，以提供：
[0204] 立體異構體1 (第一個通過SFC洗脫）：400mg(44% )。
[0205] LC-MS (m/z) 290 ? 1 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 945，ee % = 98 ? 9 %。
[0206] [a]20D = ll ,67(c = 0. lmg/mL,MeOH)
[0207] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：400mg(44%)。
[0208] LC-MS(m/z) 290 ? 1 (MH+), tR(分鐘，方法3) = 1 ? 951, ee % = 97 ? 7 %。
[0209] [a]20D = -12.00(c = 0.1mg/mL,MeOH)
[0210] 實施例7
[0212] (S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0213]將DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（l?5g，6?7mmol)、（S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（l?00g，8?00mmol)和DIPEA(3?44g，26?7mmol)的溶液在100°C下攪拌3小時。將溶 液在真空下濃縮。將殘余物用DCM(300mL)稀釋并用鹽水(3x 50mL)洗滌。將有機層蒸發(fā)并且 通過制備型-HPLC純化殘余物，以提供呈白色固體的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67%)。
[0214] 實施例8
[0216] (S)-N-乙基-7，8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0217] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmo 1)溶液中添加NaH(60 %，58mg，2 ? 4mmo 1)，然后將它在0°C 下攬摔 1 Omin。在0 °C下添加碘乙烷（13511^，0.87臟〇1)并且將反應加溫至20°(：并攪拌12小時。將溶液用飽和水 性NH4C1 (0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥 并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物（乙酸乙酯/石油醚= 1/10至2/1洗 脫），以給出呈白色固體的（S) -N-乙基-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 58mg(26%)〇
[0218] LC-MS(m/z) 304 ? 2(MH+)，tR(分鐘，方法3) = 1 ? 984。
[0219] 實施例9
[0221] (S)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃- 3-基)喹唑啉-4-胺：
[0222] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmol)溶液中添加NaH(60%，58mg，2 ? 4mmo 1)，將它在0°C下攬摔lOmin。在0°C 下，將1 _碘丙烷（148mg，0.87mmo 1)添加至反應混合物中，然后將它在20°C下攪拌12小時。將 反應用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀釋，用 鹽水洗滌，干燥并在真空下濃縮。通過制備型LC-MS純化殘余物，以給出呈白色固體的（S)-7，8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺40mg( 17% )。
[0223] LC-MS(m/z)318 ? 2(MH+)，tR(分鐘，方法3) = 2 ? 176。
[0224] 實施例10
[0226] (S)-N-芐基-7,8-二甲氧基-~-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0227] 在0°C下，向THF(2mL)中的（S)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (200mg，0 ? 73mmol)溶液中添加NaH(58mg，2 ? 4mmol，60% )，然后將它在0°C下攬lOmin。在0°C 下，添加芐基溴（15011^，0.87111111〇1)，然后將它在20°(：下攪拌12小時。將反應用飽和水性 NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用EA(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥并在真空 下濃縮。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，在硅膠上通過快速層析純化殘余物，以給出呈白色固 體的（S)-N-芐基-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺60mg(23% )。
[0228] LC-MS(m/z) 366 ? 2(MH+)，tR(分鐘，方法4) = 1 ? 640。
[0229] 實施例11
[0231] (s)-N-(環(huán)丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氫呋喃- 3-基)喹唑啉-4-胺：
[0232] 在0°C下，向DMF(3mL)中的（S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0.36mmol)的溶液中添加NaH( 100mg，2.5mmol，60% )，然后將它在0°C下攬摔20min。 在〇°C下，添加(溴甲基)環(huán)丙烷(58mg，0.44mmol)，然后將它在20°C下攪拌12小時。將反應用 飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀釋，用鹽水洗 滌，干燥并在真空下濃縮。通過制備型LC-MS純化殘余物，以給出呈白色固體的（S)-N-(環(huán)丙 基甲基)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺30mg(25 % )。
[0233] LC-MS (m/z) 330 ? 0 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 834。
[0234] 實施例12
[0236] (R)-7,8-二甲氧基- N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0237] 將DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（1.58,6.7!11111〇1)、（1〇-四氫呋喃-3- 胺鹽酸鹽（1.0(^，8.00111111〇1)和01?￡4(3.448,26.7111111〇1)的溶液在100°(：下攪拌3小時。將溶 液在真空下濃縮。將殘余物用DCM(300mL)稀釋并用鹽水(3x 50mL)洗滌。將合并的有機相蒸 發(fā)并且通過制備型-HPLC純化殘余物，以提供呈白色固體的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋 喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67% )。
[0238] 實施例13
[0240] (R)-N-乙基-7，8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0241] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下攬摔lOmin。在0°C 下，向溶液中添加碘乙烷(283mg，1.82mmo 1)，然后在20°C下攪拌12小時。將溶液用飽和水性 NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，用MgS〇4 干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物(洗脫液：乙酸乙酯/石油醚=1 / 10至2/1)，以給出呈白色固體的(R)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 36mg(32%)。
[0242] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法5) = 1 ? 720。
[0243] 實施例14
[0245] (R)-7,8_二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0246] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下攬摔lOmin。然后， 在0°C下，將1-碘丙烷(309mg，1.82mmo 1)添加至溶液中，將反應在20°C下攪拌12小時。將溶 液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀釋，用鹽 水洗滌，用MgS0 4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物(洗脫液：乙酸乙 酯/石油醚=1/10至2/1)，以給出呈白色固體的（R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃- 3-基）喹唑啉-4-胺41mg(35% )。
[0247] 1^：-15(111/2)318.1(]\01+)31?(分鐘，方法3) = 1.779。
[0248] 實施例15
[0250] (R)-N-(環(huán)丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0251] 在0°C下，向DMF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (44mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下攬摔20min。然后， 在0 °C下，將（溴甲基）環(huán)丙烷（246mg，1 ? 82mmol)添加至溶液中，然后在20 °C下攪拌12小時。 將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀釋， 用鹽水洗滌，用MgSCk干燥并在真空下濃縮。通過制備型-HPLC純化殘余物，以給出呈白色固 體的(R)-N-(環(huán)丙基甲基)-7,8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺36mg(32%)。
[0252] LC-MS(m/z)330 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法3) = 1 ? 816。
[0253] 實施例16
[0255] (R)-N-芐基-7，8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0256] 在0°C下，向THF(5mL)中的（R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 (100mg，0 ? 36mmol)溶液中添加NaH 60% (73mg，1 ? 82mmol)，然后在0°C下攬摔lOmin。然后， 在0 °C下，將芐基溴(31 lmg，1.82mmo 1)添加至溶液中，然后在20 °C下攪拌12小時。將溶液用 飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯（50mL)稀釋，用鹽水洗 滌，用MgS0 4干燥并在真空下濃縮。在硅膠上通過快速層析純化殘余物(洗脫液：乙酸乙酯/ 石油醚=1/10至1/1)，以給出呈白色固體的（R)-N-芐基-7，8_二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺52mg(45% )。
[0257] LC-MS (m/z) 366 ? 2 (MH+)，tR (分鐘，方法4) = 1 ? 705。
[0258] 實施例17
[0260] 反式-7,8-二甲氧基-N-( 4-甲氧基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0261 ] 將4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0.890mmol)和反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽（16411^，1.07111111〇1)混合于異丙醇（4111〇和01?￡4(127(^1，7.27111111〇1)中。將反應在 微波福射下于160°C下加熱40min。將反應傾倒進H2〇(25mL)中并且用乙酸乙酯（3x 20mL)萃 取，將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥并且在真空中濃縮。使用庚烷和乙酸乙酯的 梯度，通過快速層析純化，以產(chǎn)生反式-7，8_二甲氧基-N-(4-甲氧基四氫呋喃-3-基）喹唑 啉-4-胺(220mg，0 ? 72lmmo 1，81 % 收率）。
[0262] LC-MS(m/z)306.2(MH+)，tR(分鐘，方法 2)=0.37。
[0263] 實施例18
[0265] 反式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇：
[0266] 將4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0.890mmol)和4-氨基-四氫呋喃-3-醇鹽酸 鹽（149mg，1 ? 068mmol)混合于異丙醇（3 ? 6mL)和DIPEA( 1270iil，7 ? 27mmol)中。將混合物在微 波爐中于160 °C下加熱40min。將反應冷卻至室溫過夜，并且通過過濾分離沉淀物，以產(chǎn)生反 式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇214mg(83 %收率）。
[0267] LC-MS(m/z) 292 ? 1 (MH+)，tR(分鐘，方法2) = 0 ? 31。
[0268] 實施例19
[0270] 順式_4_( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇：
[0271] 將4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和順式-4-氨基-四氫呋喃-3-醇 鹽酸鹽（149mg，1.07mmol)混合于異丙醇（3.6mL)和DIPEA( 1270yl，7.27mmol)中。將混合物 在微波爐中于160°C下加熱40min。冷卻至室溫并且將固體沉淀物濾出，以產(chǎn)生順式_4_((7， 8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇224mg(86% )。
[0272] 1^：-15(111/2)292.1(]\〇1+)31?(分鐘，方法2)=0.31。
[0273] 實施例20
[0275] N_(2，3-二甲基四氫呋喃-3-基)_7，8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺：
[0276] 向THF(50mL)中的N-(2，3-二甲基四氫呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基-喹唑啉-4-胺 (實施例5) (800mg，2? 64mmol)的冰冷溶液中添加NaH( 160mg，3? 97mmol，60%，在礦物油中）。 允許將混合物加溫至20°C并攪拌30min。添加1161(56〇11^，3.97臟〇1)并且將反應再攪拌31^。 在〇°C下，將溶液用飽和NH4C1 (水性2mL)淬滅并在真空下濃縮。將殘余物用DCM(50mL)稀釋， 用鹽水(3X5mL)洗滌，干燥并在真空下濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在硅膠上通過 快速層析純化殘余物，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基-N-甲基喹唑 啉-4-胺 580mg(69%)。
[0277] 通過制備型-TLC(乙酸乙酯/石油醚= 2/1)純化N-(2,3_二甲基四氫呋喃-3-基)_ 7,8_二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺580mg，以給出外消旋非對映異構體l，300mg(52%)和外 消旋非對映異構體2，240mg(41 % )。
[0278] 通過SFC純化非對映異構體l(300mg)的外消旋物，以提供：
[0279] 立體異構體1 (第一個通過SFC洗脫）：120mg，（40% )
[0280] 咕匪R(CDC13瓦里安400) :S8.76(s，lH)，7.71(d, J = 4.6Hz, 1H)，7.21(d，J = 4.6Hz，lH)，4.39~4.36(m，lH)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)，3.92~3.89(m，lH)，3.85~3.81 (m，lH)，3.22(s，3H)，2.56~2.49(m，lH)，2.31~2.23(m，lH)，1.60(s，3H)，1.37(d，J= 3.2Hz，3H)〇
[0281] LC-MS(m/z) 318 ? 2(MH+)，tR(分鐘，方法3) = 2 ? 01。
[0282] [a]D2()-35(c = 0.10，Me0H)。
[0283] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：120mg，（40% )。
[0284] NMR(CDC13瓦里安（varian)400):S8.75(s，lH)，7.71(d，J = 4.6Hz，lH)，7.21(d， J = 4.6Hz，lH) ,4.39-4.35(m，lH)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H) ,3.92-3.89(111，1H) ,3.85-3.81 (m,lH),3.19(s,3H),2.55-2.49(m,lH),2.31-2.23(m,lH),1.61(s,3H),1.37(d,J=3.0Hz, 3H)〇
[0285] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+), tR (分鐘，方法3) = 2 ? 00。
[0286] [a]D2()+40(c = 0.10，Me0H)。
[0287] 通過SFC純化非對映異構體2(240mg)的外消旋物，以提供：
[0288] 立體異構體3(第一個通過SFC洗脫）：100mg(42% )，
[0289] 4 匪R(CDC13瓦里安400) :S8.67(s，lH)，7.71(d, J = 4.8Hz, 1H)，7.18(d，J = 4.8Hz，lH)，4.80-4.79(m，lH)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05-4.02(m，lH)，3.94-3.87(111， 1H)，3.28(s，3H)，2.46-2.38(m，lH),2.18-2.14(m，lH)，1.72(s，3H)，0.95(d，J=3.2Hz， 3H)〇
[0290] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 99。
[0291] [a]D20+l〇(c = 〇.l〇，MeOH)〇
[0292] 立體異構體4(第二個通過SFC洗脫）：100mg，（42% )，
[0293] 4 匪R(CDC13瓦里安400) :S8.70(s，lH)，7.71(d, J = 4.8Hz, 1H)，7.19(d，J = 4.8Hz，lH) ,4.83-4.78(m，lH)，4.09(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06-4.02(m，lH)，3.94-3.87(111， lH),3.30(s,3H),2.47-2.39(m,lH),2.18-2.14(m,lH),1.71(s,3H),0.95(d,J=3Hz,3H)〇
[0294] LC-MS (m/z) 318 ? 2 (MH+), tR (分鐘，方法3) = 1 ? 99。
[0295] [a]D20-l〇(c = 〇.l〇，MeOH)〇
[0296] 實施例21
[0298] N-( 2，2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0299] 步驟1:在0°C下，向THF(120mL)中的2-羥基-2-甲基丙酸甲酯（10g，185mmo 1)溶液 中添加NaH(60 %，在礦物油中，3.4g，84.7mmo 1)。允許將混合物加溫至20°C并攪拌30分鐘。 在真空下除去溶劑。添加DMS0 (1 OOmL)中的丙烯酸甲酯（8.0g，93mmo 1)溶液。將混合物在20 °C下攪拌30分鐘。添加6MHC1溶液(80mL)。將混合物用MTBE(3X50mL)萃取。將有機層用飽和 水性NaHC0 3(40mL)、然后是鹽水(40mL)洗滌，用Na2S〇4干燥并在真空下蒸發(fā)。將5,5-二甲基- 4-氧代四氫呋喃-3-甲酸甲酯的粗產(chǎn)物(12g)直接用于步驟2而無需進一步純化。
[0300] 步驟2:將5,5-二甲基-4-氧代四氫咲喃-3-甲酸甲酯（5 .(^，29111111〇1)溶解于12~ HC1 (30mL)中。將混合物在100 °C下攪拌2小時。然后允許冷卻至室溫并且用飽和水性NaHC03 將pH調(diào)節(jié)至pH 8并用MTBE(3 X 30mL)萃取。將合并的有機相用水(2 X 30mL)洗滌，用Na2S〇4干 燥并在真空下蒸發(fā)。將2,2_二甲基二氫呋喃-3(2H)_酮的粗產(chǎn)物(l.lg)用于下一步驟中。 [0301 ] 步驟3:將2，2-二甲基二氫呋喃-3 (2H)-酮（1 ? 0g，8 ? 8mmol)和2-甲基丙烷-2-亞磺 酰胺（1 ? lg，8 ? 8mmol)溶解于THF(30mL)中。添加Ti (i-PrO)4(2 ? 9g，lOmmol)。將混合物在60 °C下攪拌8小時。將混合物用乙酸乙酯（100mL)稀釋并用水（2 X 50mL)洗滌。將有機層用 Na2S04干燥并在真空下蒸發(fā)。使用石油醚和乙酸乙酯的梯度，通過硅膠層析純化殘余物，以 給出N-( 2，2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺900mg(47 % )。
[0302] 步驟4:將N-( 2，2_二甲基二氫呋喃-3 (2H)-亞基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺 (900mg，4.1mmol)溶解于THF(30mL)中。在0°C下，添加NaBH4(310mg，8.2mmol)。然后，將反應 在20 °C下攪拌lhr。將混合物用水性飽和NH4C1 (0.5mL)淬滅并且用乙酸乙酯（100mL)稀釋并 用水(30mL)洗滌。將有機相用Na2S0 4干燥并在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(700mg)直接用于下一 步驟中。
[0303] 步驟5:將N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基）-2_甲基丙烷-2-亞磺酰胺（400mg， 1.80mmol)溶解于12M HC1 (80mL)中。將混合物在50°C下攪拌2hr。將反應混合物用飽和水性 NaHC03堿化至pH=8并用DCM(3X10mL)萃取。將合并的有機相用水(2X10mL)洗滌，用Na 2S〇4 干燥并在真空下蒸發(fā)。將2，2_二甲基四氫呋喃-3-胺的粗產(chǎn)物（209mg)直接用于下一步驟 中。
[0304]步驟6:將DMF(15mL)中的2，2-二甲基四氫呋喃-3-胺（209mg，1 ? 80mmo 1)、4-氯-7， 8_二甲氧基卩奎唑琳（500mg，1 ? 80mmol)和DIPEA(470mg，3? BOmmol )的混合物在100°C下攬摔 lhr。在真空下除去溶劑。并且將殘余物溶解于DCM(50mL)中并用水(3 X 15mL)洗滌。將有機 相用Na2S〇4干燥并在真空下蒸發(fā)。使用DCM和MeOH的梯度，通過硅膠層析純化殘余物，以給出 N-( 2，2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺75mg(13 % )。
[0305] 通過SFC分離純化N-( 2，2-二甲基四氫呋喃-3-基）-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 75mg的外消旋物并且根據(jù)其洗脫順序編號：
[0306] 立體異構體1(第一個通過SFC洗脫）：30mg(40%)
[0307] LC-MS(m/z) 304 ? 2(MH+)，tR(分鐘，方法3) = 1 ? 95。
[0308] [a]D2〇-74(c = 0.10，MeOH)。
[0309] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：30mg(40%)
[0310] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 95。
[0311] [a]D2〇+67(c = 0.10，MeOH)。
[0312] 實施例22
[0314] 7，8-二甲氧基-N-甲基-N-( 2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0315]步驟1:向DMF(lOmL)中的2-甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(所有四種可能立體異構體 的混合物）（600mg，4.34mmo 1)溶液中添加4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉(650mg，2.89mmol)和 DIPEA(1.2g，9.3mmo 1)。將反應在100 °C下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮并且將殘 余物用DCM(lOOmL)稀釋，用飽和NaHC03(水性）、然后是鹽水洗滌，用Na 2S〇4干燥并在真空中 濃縮。通過硅膠層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘余物，以提供700mg的7，8_二甲氧基-N-(2-甲 基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(84% )。
[0316] 步驟2:將DMF/THF(2mL/10mL)中的7,8-二甲氧基，-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑 琳_4_胺(750mg，2.59mmol)溶液冷卻至0°C。添加NaH(207mg，5.18mmo 1，60%，在礦物油中）。 將混合物在0°C下攪拌lOmin。然后添加Mel (736mg，5.18mmol)。添加后，允許將混合物加溫 至室溫并攪拌lh。將混合物用飽和NH4C1 (水性)淬滅，用DCM(2X50mL)萃取。將合并的有機 相用鹽水洗滌，用Na2S〇4干燥并濃縮。通過制備型-HPLC純化殘余物，以提供250mg的7，8-二 甲氧基-N-甲基-N-( 2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(32 % )。
[0317] 通過SFC分離將7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基）喹唑啉-4-胺 280mg的所有可能立體異構體的混合物純化兩次。第一輪分開兩種外消旋非對映異構體。然 后使這些外消旋物中的每者經(jīng)受另一 SFC-純化并分開為對映異構體。
[0318] 立體異構體l:55mg
[0319] NMR(CDC13 400MHz):S8.64(s，lH)，7.76(d，J = 9.2Hz，lH)，7.13(d，J = 9.2Hz， 1H)，5.42(brs，lH)，4.20-4.14(m，lH)，4.07-4.01(m，7H),3.74-3.71(m，lH)，3.36(s，3H)， 2.44-2.39(m,lH),2.30-2.28(m,lH)a.28(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0320] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+), tR (分鐘，方法3) = 1 ? 57。
[0321] [a]D2()-47(c = 0.10，Me0H)。
[0322] 立體異構體2:17mg
[0323] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.67(s，lH)，7.71(d，J = 9.2Hz，lH)，7.12(d，J = 9.2Hz， lH),4.87(brs,lH),4.15-4.08(m,lH),4.03-3.96(m,8H),3.29(s,3H),2.50-2.43(m,lH), 2.10-2.03(m,lH)a.23(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0324] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+), tR(分鐘，方法3) = 1 ? 56。
[0325] [a]D2()+17(c = 0.10，Me0H)。
[0326] 立體異構體3:45mg
[0327] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.70(s，lH)，7.75(d，J = 9.2Hz，lH)，7.17(d，J = 9.2Hz， lH),4.83(brs,lH),4.20-4.14(m,lH),4.08-4.01(m,8H),3.30(s,3H),2.55-2.47(m,lH), 2.16-2.07(m,lH)a.28(d ,J = 6.0Hz,3H)〇
[0328] LC-MS(m/z) 304 ? 1 (MH+), tR(分鐘，方法3) = 1 ? 57。
[0329] [a]D20-17(c = 0.10，Me0H)〇
[0330] 立體異構體4:25mg
[0331] 4 NMR(CDC13 400MHz):S8.58(s，lH)，7.71(d，J = 9.2Hz，lH)，7.07(d，J = 9.2Hz， 1H) ,5.34-5.33(m，lH)，4.13-4.09(m，lH)，4.01-3.95(m，7H)，3.68-3.65(111，lH)，3.30(s， 3H),2.38-2.34(m,lH),2.25-2.22(m,lH)a.23(d ,J = 6.4Hz,3H)〇
[0332] LC-MS (m/z) 304 ? 1 (MH+), tR (分鐘，方法3) = 1 ? 57。
[0333] [a]D2()+56(c = 0.10，Me0H)。
[0334] 實施例23
[0336] 7，8-二甲氧基-N-甲基-N_( 3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
[0337] 在0°C下，向THF(15mL)中的7，8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺（300mg，1.03mmol)的冰冷溶液中添加NaH(60%，在礦物油中）（60mg，1.5mmol)并且然后 允許它加溫至室溫。在室溫下攪拌30min后，添加Mel(211mg，1.5mmol)。繼續(xù)攪拌3hr。通過 添加飽和NH4C1 (水性lmL)將溶液淬滅并且隨后在真空下濃縮。將殘余物用DCM(60mL)稀釋。 將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2S0 4干燥并在真空下濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，通 過快速硅膠層析純化殘余物，以給出7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基）喹 唑啉-4-胺 260mg(86%)。
[0338] 通過SFC分離純化7，8-二甲氧基-N-甲基-N-( 3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 260mg的外消旋物并且根據(jù)洗脫順序編號：
[0339] 立體異構體1(第一個通過SFC洗脫）：80mg
[0340] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 81。
[0341] [a]D2()+15(c = 0.10，Me0H)。
[0342] 立體異構體2(第二個通過SFC洗脫）：74mg
[0343] LC-MS (m/z) 304 ? 2 (MH+)，tR (分鐘，方法3) = 1 ? 82。
[0344] [a]D2()-17(c = 0.10，Me0H)。
[0345] 實施例24
[0347] N-(3_乙基四氫呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0348] 向異丙醇（1.5mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉（10011^，0.445111111〇1)和3-乙基四 氫咲喃-3-胺鹽酸鹽(68mg，0.45mmol)的混合物中添加DIPEA(144mg，1. lmmol)。將混合物在 微波輻射下于170 °C下加熱80min。將反應混合物傾倒進H20(50mL)中并用乙酸乙酯（3 X 50mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥并在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和庚 烷的梯度，通過快速層析純化混合物，以產(chǎn)生54mg N-(3-乙基四氫呋喃-3-基)-7,8_二甲氧 基喹唑啉-4-胺(48%)。
[0349] LC-MS(m/z)304.2(MH+)，tR(分鐘，方法 2)=0.39。
[0350] 實施例25
[0352] N-(2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7,8_二甲氧基喹唑啉-4-胺：
[0353] 向異丙醇（10mL)中的4-氯-7，8-二甲氧基喹唑啉（200mg，0 ? 890mmol)和2-環(huán)丙基 四氫呋喃-3-胺（170mg，1.34mmol)的混合物中添加01?￡六(0.3111111，1.78臟〇1)并且將反應 在微波輻射下于160 °C下加熱40min。在冷卻至室溫持續(xù)4小時后，收集一種白色沉淀物并且 將其在真空中于40°C下干燥過夜，以產(chǎn)生80mg的反式-N-(2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7,8_ 二甲氧基喹唑啉-4-胺(29 % )。
[0354] LC-MS(m/z)316.0(MH+)，tR(分鐘，方法 2)=0.36。
[0355] TOE1抑制測定
[0356] 如下進行H)E1A、PDE1B和TOE1C測定：在60yL樣品中進行這些測定，這些樣品包含 固定量的PDE1酶1(足夠轉(zhuǎn)化20%-25%的環(huán)核苷酸底物）、緩沖液（50mM HETOS pH 7.6; 10mM MgCl2;0.02%吐溫20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。通過 添加環(huán)狀核苷酸底物來起始反應，并且在經(jīng)由與20yL(0.2mg)硅酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默 公司（PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行l(wèi)h。在Wallac 1450Mi Cr〇beta計數(shù)器中對板計數(shù)之前，允許珠粒在黑暗中沉降lh。所測量的信號被轉(zhuǎn)化為 相對于未被抑制的對照物（100%)的活性并且使用)(lFit(型號205，IDBS)來計算IC 5〇值。
【主權項】
1. 一種具有以下結構的化合物 其中辦選自下組，該組由以下各項組成:11和&-(：3烷基； r2選自下組，該組由以下各項組成:^PCi-Cs烷基 其中該&-C3烷基任選地被苯基或c 3-c6環(huán)烷基取代； R3選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基 R4選自下組，該組由以下各項組成:H、羥基、甲氧基以及乙氧基;并且 尺5、1?6和1?7是11 R8選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基、乙基以及環(huán)丙基 R9選自下組，該組由以下各項組成:H、甲基和乙基 和化合物I的藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的對應的 對映異構體和/或旋光異構體，和化合物I的多晶型形式以及化合物I的互變異構形式。2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中此是!1。3. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中此是甲基。4. 根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中此被苯基或環(huán)丙基取代。5. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，該化合物選自下組，該組由以下各項組成 7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-N-(-2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N- (-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (7，8_二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R) -7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 N- (2，3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8_二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S)-N-乙基-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -7，8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -N-芐基-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (S) -N-(環(huán)丙基甲基)-7，8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-乙基-7,8-二甲氧基4-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-(環(huán)丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 (R)-N-芐基-7,8-二甲氧基4-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-7，8-二甲氧基-N- (4-甲氧基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 反式-4- ((7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇 順式-4-( (7，8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基）四氫呋喃-3-醇 N- (2，3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺 N- (2，2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N-甲基-N- (2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 7，8-二甲氧基-N-甲基-N- (3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺 N-( 3-乙基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺 N-( 2-環(huán)丙基四氫呋喃-3-基)-7，8-二甲氧基喹唑啉-4-胺。6. 如權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中該化合物用作一種藥劑。7. 如權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中該化合物用于在治療ADHD、精神分裂 癥或與精神分裂癥相關的認知缺損中使用。8. 如權利要求1至5中任一項所述的化合物，該化合物用于生產(chǎn)用于治療ADHD、精神分 裂癥或與精神分裂癥相關的認知缺損的藥劑。
【文檔編號】A61P25/00GK105829300SQ201480068495
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年12月18日
【發(fā)明人】J·克勒, L·K·拉斯馬森, M·朗戈爾德
【申請人】H.隆德貝克有限公司