一種苦參堿衍生物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苦參堿衍生物，通過以下方法制備得到：（1）苦參堿脫氫反應(yīng)：苦參堿在丁基鋰的作用下能脫去其酰胺位上的活潑氫而得到具有親電能力的負(fù)離子；（2）制備苦參堿衍生物：將步驟（1）得到的具有親電能力負(fù)離子的苦參堿與烷基溴化物反應(yīng)得到苦參堿衍生物。本發(fā)明通過以苦參堿基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為母核，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到苦參堿衍生物，而所述的苦參堿衍生物中由于烷基的引入，苦參堿的脂溶性得到顯著提高，在體內(nèi)吸收快，代謝過程相對(duì)減慢，藥效作用時(shí)間較長，抗腫瘤活性也顯著提高。
【專利說明】一種苦參堿衍生物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苦參堿衍生物及其應(yīng)用，屬于化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 苦參堿是從苦豆子植物中提取出來的一種重要的生物堿，具有多種生物活性?？?參堿具有對(duì)人體毒副作用非常低、對(duì)人體主要臟器無明顯影響、不抑制骨髓造血功能。此 夕卜，苦參堿在天然植物中含量較高，容易制備得到，且價(jià)格相對(duì)較低。在我國，以苦參堿為活 性成分的制成的藥品已經(jīng)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，如苦參堿注射液、苦參堿膠囊等，臨 床用于抑菌、抗病毒、治療肝病等。
[0003] 隨著對(duì)苦參堿藥理作用研究的深入，其抗腫瘤活性逐漸成為備受人們廣泛的熱點(diǎn) 研究領(lǐng)域。如在"苦參堿衍生物及其制備方法"（申請(qǐng)?zhí)枺?01010188491. 9)提供了一種苦 參堿衍生物及其治療上可接受的鹽，其特征是其結(jié)構(gòu)是以下通式I :其中R1代表氨基。"苦 參堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用"，申請(qǐng)?zhí)枺?01210246601. 1提供了一種苦參堿衍生物，其 特征在于該衍生物為以下通式I或通式II的化合物之一：通式I通式II其中，R1為氫、甲 基、甲氧基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2為氫、甲氧基或甲氧羰基。
[0004] 以上專利或文獻(xiàn)中雖然對(duì)苦參堿的抗癌活性進(jìn)行了研究，但是，其缺點(diǎn)為水溶性 強(qiáng)，體內(nèi)吸收較差，體內(nèi)消除快，生物利用度低。因此其抗癌活性的強(qiáng)度并不大，因此苦參堿 一直沒有被成功開發(fā)成抗癌新藥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種苦參堿衍生物的制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種苦參堿衍生物，其特征在于，通過以下方法制備得到： (1) 苦參堿脫氫反應(yīng)：取苦參堿適量，溶于二甲亞砜或N，N二甲基甲酰胺溶劑中，攪 拌，在4(T80°C下，加入與苦參堿等摩爾的丁基鋰，攪拌反應(yīng)2飛小時(shí)，苦參堿在丁基鋰的作 用下脫去其酰胺位上的活潑氫而得到具有親電能力的負(fù)離子； (2) 制備苦參堿衍生物：在步驟（1)所述的反應(yīng)液中，加入與苦參堿等摩爾比的烷基溴 化物，于4(T60°C下攪拌反應(yīng)Γ3小時(shí)，使得具有親電能力負(fù)離子的苦參堿與烷基溴化物反 應(yīng)得到苦參堿衍生物。
[0007] 進(jìn)一步，所述的燒基溴化物為MeBr、CH2=CHCH2Br、BnBr中的任一種。
[0008] 上述的一種苦參堿衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明通過以苦參堿基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為母核，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾得到苦參堿衍生物，而所述的苦參堿衍生物中由于烷基的引入，苦參堿的脂溶性得到 顯著提高，在體內(nèi)吸收快，代謝過程相對(duì)減慢，藥效作用時(shí)間較長，抗腫瘤活性也顯著提高。

【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0011] 實(shí)施例1 : 一種苦參堿衍生物，通過以下方法制備得到： (1) 苦參堿脫氫反應(yīng)：取苦參堿0. 5mol，溶于二甲亞砜溶劑中，攪拌，在40°C下，加入與 苦參堿等摩爾的丁基鋰，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，苦參堿在丁基鋰的作用下脫去其酰胺位上的活 潑氫而得到具有親電能力的負(fù)離子； (2) 制備苦參堿衍生物：在步驟（1)所述的反應(yīng)液中，加入與苦參堿等摩爾比的MeBr， 于40°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，使得具有親電能力負(fù)離子的苦參堿與MeBr反應(yīng)，得到Me基苦參 堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下所述 ：

【權(quán)利要求】
1. 一種苦參堿衍生物，其特征在于，通過以下方法制備得到： (1) 苦參堿脫氫反應(yīng)：取苦參堿適量，溶于二甲亞砜或N，N二甲基甲酰胺溶劑中，攪 拌，在4(T80°C下，加入與苦參堿等摩爾的丁基鋰，攪拌反應(yīng)2飛小時(shí)，苦參堿在丁基鋰的作 用下脫去其酰胺位上的活潑氫而得到具有親電能力的負(fù)離子； (2) 制備苦參堿衍生物：在步驟（1)所述的反應(yīng)液中，加入與苦參堿等摩爾比的烷基溴 化物，于4(T60°C下攪拌反應(yīng)Γ3小時(shí)，使得具有親電能力負(fù)離子的苦參堿與烷基溴化物反 應(yīng)得到苦參堿衍生物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種苦參堿衍生物，其特征在于，所述的烷基溴化物為MeBr 、CH2=CHCH2fo·、Bnfc 中的任一種。
3. 權(quán)利要求1或2所述的一種苦參堿衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/4375GK104086548SQ201410345848
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月21日
【發(fā)明者】楊永安, 朱海亮, 湯文建, 鐘慧 申請(qǐng)人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司