二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:其中,R1為氫、鹵素或三氟甲基;R2為氫、鹵素、三氟甲基、腈基或烷氧基;R3為氫、鹵素或腈基;R4為氫或鹵素;R5為氫、鹵素、甲基、N-甲基胺甲?;?、N-乙基胺甲?;-異丙基胺甲?;?、N-環(huán)丙基胺甲?;?。本發(fā)明的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,尤其是7b-7g,7i-7k,7m-7p,7r-7t對激素依賴性前列腺癌細胞LNCaP有較強的生長抑制活性,可以用于制備抗腫瘤藥物。
【專利說明】二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化合物合成及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域,尤其涉及乙內(nèi)酰硫脲類化合物及其制備方法和制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]前列腺癌(prostate cancer, PCa)是威脅男性健康的常見腫瘤,近十年來,PCa在我國的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢,已經(jīng)成為發(fā)病率增長最快的腫瘤之一。絕大多數(shù)前列腺癌細胞需在雄激素(睪酮或二氫睪酮DHT)刺激下生長和增殖,因此雄激素去除療法(androgen deprivation therapy, ADT,又稱去勢療法)是目前臨床上用于前列腺癌治療的一線內(nèi)分泌療法。雄激素去除療法通過阻斷雄激素的生成(例如根治性前列腺癌切除術(shù)或促性腺激素釋放激素類似物GnRH)和阻斷內(nèi)源性雄激素在靶器官上與雄激素受體(androgen receptor, AR)的結(jié)合(AR拮抗劑)來阻斷雄激素作用于癌細胞從而抑制其生長。然而,幾乎所有開始對ADT響應(yīng)的前列腺癌患者,經(jīng)過12~18月的治療都會復發(fā),即使血清睪酮在去勢水平,患者腫瘤仍會進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistanceprostate cancer, CRPC)。
[0003]對CRPC的發(fā)病機制研究表明,前列腺癌由激素依賴性轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC可能有以下幾種原因:1)AR過表達使 其對低濃度的雄激素敏感;2) AR基因突變使AR高敏或配體結(jié)合域的特異性降低從而被其他留體激素甚至AR拮抗劑激活;3)腫瘤內(nèi)參與雄激素合成的關(guān)鍵酶表達水平上調(diào)致使局部雄激素濃度過高;4)生長因子或細胞因子對AR信號通路的活化;5) AR輔助活化因子(如SRC-1)表達異常等。綜上所述,AR信號通路的重新激活是前列腺癌進展為CRPC的主要原因。因此,AR不僅是雄激素依賴性前列腺癌的治療靶標,也是治療CRPC的關(guān)鍵靶標。
[0004]AR拮抗劑在前列腺癌的治療中占據(jù)重要地位。傳統(tǒng)非甾類AR拮抗劑氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺可與DHT競爭結(jié)合AR的配體結(jié)合域(ligandbinding domain, LBD),導致螺旋12無法正確移位形成AF-2功能域,受體配體復合物形成二聚體轉(zhuǎn)位至細胞核仍可與雄激素應(yīng)答元件(androgen response elements, AREs)微弱結(jié)合,但無法促進共活化物SRC的合成,從而使阻抑物NCoR和SMRT含量增加,與阻抑物結(jié)合的AR無法啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄,進而抑制前列腺癌細胞的生長。參見:《癌細胞》2009,15 (6):461,沈等,(ShenHC,Balk PC.Development of Androgen Receptor Antagonists with Promising Activity inCartration-Resistant Prostate Cancer [J].2009,15(6):461)。然而,AR 的突變使其與傳統(tǒng)AR拮抗劑結(jié)合后仍可結(jié)合共活化物,從而導致AR拮抗劑變?yōu)榧觿?,誘導靶基因轉(zhuǎn)錄,導致治療失敗,這也是CRPC產(chǎn)生的主要原因之一。
[0005]由于傳統(tǒng)AR拮抗劑對CRPC治療的局限性,因此新型AR拮抗劑的研發(fā)成為科研人員關(guān)注的熱點問題。MDV3100是Medivation與Astellas公司合作開發(fā)的新型非甾類AR拮抗劑,于2012年8月獲FDA批準上市用于CRPC的治療。MDV3100與AR的親和力遠高于比卡魯胺,而且能夠阻斷突變型AR的生物學功能,對AR沒有激動活性,因此以MDV3100為先導,對其進行結(jié)構(gòu)修飾與改造,設(shè)計合成新的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類衍生物做為抗前列腺癌藥物具有很好的應(yīng)用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]針對上述現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明提供了一種具有抗前列腺癌活性的乙內(nèi)酰硫脲類雄激素受體拮抗劑——二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,本發(fā)明還提供該類化合物的制備方法及其在制藥中的用途。
[0007]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
[0008]二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,結(jié)構(gòu)如通式(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,其特征在于=R1為氫、氟或溴;R2為氫、氟、氯、溴、三氟甲基、腈基或甲氧基;R3為氫、氟、腈基;R4為氫或氟,R5為氟、甲基、N-乙基氨基甲?;騈-異丙基氨基甲?;?br>
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物,其特征在于:為以下化合物之一: 4-(8-氧代-6-硫代-5- (4-氟苯基)-5,7 二氮雜螺[3.4]辛-7基)-2-三氟甲基苯甲腈(7a); 5-(4-氟苯基)-6-硫代-7- (2,3,4-三氟苯基)_5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7b); 4-(5-(4-氟苯基)-8_氧代-6-硫代_5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)鄰苯二甲腈(7c); 7- (3-氯-4-氟苯基)-5- (4-氟苯基)-6-硫代_5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7d); 2-氯-4- (5- (4氟苯基)-8-氧代-6-硫代_5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)苯腈(7e);4- (5- (4-氟苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)-2-甲氧基苯腈(7f); 7- (3-氯-2-氟苯基)-5- (4-氟苯基)-6-硫代_5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7g);4-(8-氧代-6硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-7-基)_2_三氟甲基苯腈(7h); 4-(8-氧代-6-硫代-5-對甲苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]辛_7基)鄰苯二甲腈(7i); 2-氯-4-(8-氧代-6-硫代-5-對甲苯基-5,7-二氮雜螺[3.4]羊-7基)苯臆(7j); 2-甲氧基-4-(8-氧代-8硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-7基)苯腈(7k); 7-(4-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5,7-也&2&8?化0[3.4]辛_8_酮(71); 7- (3-氯-4-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7m); 7-(2-溴苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7n); 6-硫代-5-對甲苯基-7-(2,3,4-三氟甲基)-5,7-二氮雜螺[3.4]辛_8_酮(7ο); 7-(3-氯-2-氟苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-8-酮(7ρ); 7-(3-溴苯基)-6-硫代-5-對甲苯基-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛_8_酮(7q); 4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-異丙基苯甲酰胺(7r);4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-乙基-2-氟苯甲酰胺(7s); 4- (7- (4-氰基-3- 二氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7- 二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-N-異丙基-2-氟苯甲酰胺(7t)。
4.權(quán)利要求1~3中任一項所述的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物的制備方法,其特征在于:合成路線如下所示: 合成路線1:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法,其特征在于:步驟如下: (i)將原料2-取代-4-硝基苯甲酸溶于無水THF中,加入DMF,冰浴條件下加入二氯亞砜,滴畢,室溫反應(yīng)I小時,減壓蒸除溶劑和過量的二氯亞砜,加入無水四氫呋喃溶解,并滴入烷胺的四氫呋喃溶液中,反應(yīng)完全后,減壓蒸除四氫呋喃和過量的烷胺;剩余液體用乙酸乙酯萃取,有機層用水洗,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得中間體化合物2 ;其中,2-取代4-硝基苯甲酸、二氯亞砜、烷胺三者的摩爾比為1: (I ~1.5): (2 ~3); (?)將上述所得中間體N-烷基-2-取代-4-硝基苯酰胺溶于無水甲醇中,加入Pd/C,氫氣氛圍下室溫反應(yīng)過夜,過濾,減壓蒸出溶劑得中間體3 ;(iii)將取代苯胺A、環(huán)丁酮、90%醋酸溶液置于二頸瓶中,攪拌均勻,加入氰化鈉,升溫至70~80°C,反應(yīng)24小時;冷卻至室溫,蒸餾水稀釋,乙酸乙酯萃取,有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,硅膠柱層析分離得中間體4,洗脫體系為石油醚:乙酸乙酯體積比=3:1 ;其中,取代苯胺A、環(huán)丁酮、氰化鈉三者的摩爾比為1:2:2 ; (iv)將硫光氣加入水中,21°C以下充分攪拌形成非均相體系,將取代苯胺B加入上述的非均相體系中,繼續(xù)充分攪拌1-2.5h;反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液用二氯甲烷萃取,合并有機相,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,硅膠柱層析得中間體取代苯基異硫氰酸酯,洗脫體系為石油醚:乙酸乙酯體積比=6:1 ;其中,硫光氣、取代苯胺B 二者的的摩爾比為(1-1.5):1。 (V)將取代苯基異硫氰酸酯,中間體4溶于DMF中,室溫反應(yīng)24小時;反應(yīng)后,向反應(yīng)液中加入甲醇,緩慢滴入2mol/L的鹽酸,升溫至70~80°C,反應(yīng)6小時,冷卻至室溫,傾入冰水中,乙酸乙酯萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,減壓蒸除溶劑,95%乙醇重結(jié)晶,得終產(chǎn)物二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲;其中,取代苯基異硫氰酸酯,中間體4,鹽酸三者的摩爾比為 2: (1.5-2):6。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(i)中,烷胺為甲胺,乙胺或異丙胺;所述步驟(ii)中,N-烷基-2-取代-4-硝基苯甲酰胺為N-乙基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺或N-異丙基-2-氟-4-硝基苯甲酰胺,N-異丙基-4-硝基苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(iii)中,取代苯胺A為對甲苯胺,對氟苯胺,N-乙基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺,N-異丙基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺或N-異丙基-4-氨基苯甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述步驟(iv)中,取代苯胺B為3-甲氧基-4-腈基苯胺,3-氯-4-腈基苯胺,3,4- 二腈基苯胺,2,3,4- 二氟苯胺,3-氯-4-氟苯胺,3-溴苯胺,2-氟-3-氯苯胺,3- 二氟甲基-4-腈基苯胺,2-溴苯胺或4-氟苯胺。
9.權(quán)利要求1~3中任一項所述的二芳基取代乙內(nèi)酰硫脲類化合物在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用,其特征在于:所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌的藥物。
【文檔編號】A61P13/08GK104003939SQ201410250150
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】趙桂森, 劉建珍, 劉波, 景永奎, 邢華魯, 謝文成, 張景雅 申請人:山東大學