短效苯并二氮雜*鹽及其多晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及短效苯并二氮雜鹽及其多晶型，具體涉及通式（I）的化合物的苯磺酸鹽：還描述了該鹽的制備方法，和它們作為藥物，尤其是用于鎮(zhèn)靜或催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥目的的用途。
【專利說明】短效苯并二氮雜軍鹽及其多晶型
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00780028964. 5、申請日為2007年7月10日、發(fā)明名稱為"短 效苯并二氮雜革鹽及其多晶型"的專利申請的分案申請。 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及短效苯并二氮雜革的鹽，以及該鹽作為藥物，尤其是用于鎮(zhèn)靜或催 眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥目的的用途。 【背景技術(shù)】
[0003] 歐洲專利號1，183, 243描述了包括羧酸酯結(jié)構(gòu)部分的短效苯并二氮雜革并且通 過非特異性組織酯酶鈍化。器官非依賴性清除機理預(yù)測是這些苯并二氮雜#的特性，從而 提供更可預(yù)測和可再現(xiàn)的藥效分布型。該化合物適合于治療目的，包括鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、 肌肉松弛和抗驚厥目的。該化合物是短效CNS抑制劑，它們可用于按以下臨床設(shè)定中靜脈 內(nèi)地給藥：圍手術(shù)期事件中的手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡 程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑或止痛劑之前和/或同時，作為用于全身麻醉 的誘導(dǎo)和維持的組分；I⑶鎮(zhèn)靜。
[0004] EP1，183, 243中公開的化合物之一(在實施例Ic-8, 36頁)是3-[ (4S) -8-溴-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮雜革-4-基]丙酸甲酯，如下面通式 (I)所示：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 以下通式（I)的化合物的苯磺酸鹽：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，它是結(jié)晶鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7. 3、 7. 8、9. 4、12. 1、14. 1、14. 4、14. 7和15. 6度2Θ處包括特征峰的X射線粉末衍射（XRPD)圖 案。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含 具有以下單晶尺寸的晶體：
α =90°，β =97. 7880°，γ=90°。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有 由表17所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有 有如表19和20所示的鍵長和角度的晶體結(jié)構(gòu)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物顯示在大約8. 6、 10. 5、12. 0、13. 1、14. 4和15. 9度2 Θ處包括特征峰的XRPD圖案。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2或7的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物包含具 有以下單晶尺寸的晶體：
α =90°，β =90°，γ=90°。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2、7或8中的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物具有由表 18所示的結(jié)構(gòu)坐標(biāo)限定的晶體結(jié)構(gòu)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2、和7-9中任一項的苯磺酸鹽，它是結(jié)晶多晶型物，該結(jié)晶多晶型物 具有有如表21和22所不的鍵長和角度的晶體結(jié)構(gòu)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是通式（I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物， 該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7. 6、11. 2、12. 4、14. 6、15. 2、16. 4和17. 7度2 Θ處包括特征峰 的X射線粉末衍射（XRPD)圖案。
12. 根據(jù)權(quán)利要求2的苯磺酸鹽，它是通式（I)的化合物的苯磺酸鹽的結(jié)晶多晶型物， 該結(jié)晶多晶型物顯示在大約7. 6、10. 8、15. 2、15. 9和22. 0度2 Θ處包括特征峰的XRPD圖 案。
13. 藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽，和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑 或稀釋劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽作為藥物的用途。
15. 鎮(zhèn)靜或催眠量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用 于在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)。
16. 抗焦慮量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在 受試者中產(chǎn)生抗焦慮狀態(tài)。
17. 肌肉松弛量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于 在受試者中廣生肌肉松她狀態(tài)。
18. 抗驚厥量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽在制造藥物中的用途，該藥物用于在 受試者中治療驚厥狀態(tài)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的鹽的制造方法，該方法包括使通式（I)的化合物的游離堿與苯磺 酸反應(yīng)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，該方法包括使該游離堿與苯磺酸在溶液中接觸以引起該 苯磺酸鹽的沉淀形成。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20的方法，該方法還包括離析該沉淀。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其中將該游離堿溶于甲苯或乙酸乙酯。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20-22中任一項的方法，其中將苯磺酸溶于乙醇。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20的制備根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項的鹽的方法，該方法包括使通 式（I)的化合物的游離堿在甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙酸異丙酯或甲酸乙酯中的溶液與苯磺 酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀的形成。
25. 根據(jù)權(quán)利要求20的制備根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項的鹽的方法，該方法包括使通 式（I)的化合物的游離堿在甲醇中的溶液與苯磺酸在乙醇中的溶液接觸以引起該鹽的沉淀 的形成。
26. 根據(jù)權(quán)利要求11的鹽的制備方法，該方法包括用通式（I)的化合物的苯磺酸鹽1 型結(jié)晶鹽為濾液播種，該濾液是與通過使通式（I)的化合物在乙酸乙酯中的溶液與苯磺酸 在乙醇中的溶液接觸而形成的沉淀分離的濾液，以制備該結(jié)晶多晶型物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求12的鹽的制備方法，該方法包括使通式（I)的化合物的苯磺酸鹽1 型結(jié)晶鹽從乙酸異丙酯/乙醇重結(jié)晶。
28. 根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項的鹽的制備方法，該方法包括使通式（I)的化合物的 苯磺酸鹽從溶劑，或從溶劑/反溶劑或溶劑/助溶劑混合物結(jié)晶。
29. 在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)靜或催眠狀態(tài)的方法，該方法包括為該受試者施用鎮(zhèn)靜或催眠 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。
30. 在受試者中引起抗焦慮的方法，該方法包括為該受試者施用抗焦慮有效量的根據(jù) 權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。
31. 在受試者中引起肌肉放松的方法，該方法包括為該受試者施用肌肉松弛有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。
32. 在受試者中治療驚厥狀態(tài)的方法，該方法包括為該受試者施用抗驚厥的有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項的鹽。
【文檔編號】A61P21/02GK104059071SQ201410147078
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2007年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2006年7月10日
【發(fā)明者】G·S·蒂爾布魯克, L·J·丘比特 申請人:Paion英國有限公司