治療血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖組分-III、枸杞多糖組分-I、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無(wú)羈萜-3β-醇，具有治療血管性癡呆癥效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長(zhǎng)期服用的優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】治療血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合癥。以記憶、認(rèn)知功能缺損為主，可伴有言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)、視空間及人格障礙為主要臨床表現(xiàn)的一組神智異常癥候群。血管性癡呆是中老年人群的多發(fā)病、常見(jiàn)病，是老年期癡呆的主要類(lèi)型之一。統(tǒng)計(jì)表明，在歐美國(guó)家中，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的15% ;在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的50%。目前，我國(guó)的血管性癡呆患病率為324/10萬(wàn)，^ 65歲人群中血管性癡呆的患病率為1.3%。
[0003]在各種腦血管疾病中，缺血性腦病的發(fā)病率最高，也是血管性癡呆最主要的致病因素。研究表明，腦缺血引起的遲發(fā)性神經(jīng)元損傷以細(xì)胞凋亡為主，而大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元凋亡與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，是導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶障礙的重要因素，這也是目前研究血管性癡呆的熱點(diǎn)之一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，凋亡的發(fā)生既是凋亡相關(guān)基因表達(dá)的結(jié)果，又受許多內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)?？赡芘c以下幾個(gè)因素有關(guān):①缺血缺氧本身激活了凋亡發(fā)生基因；②腦缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷的同時(shí)，也誘導(dǎo)了凋亡的發(fā)生；③Ca2+超載激活一系列鈣依賴(lài)性酶促反應(yīng)，促進(jìn)了凋亡的發(fā)生。
[0004]目前,血管性癡呆治愈尚較困難,但多能通過(guò)藥物治療改善癥狀。主要的治療原則包括:①用腦代謝賦活劑(輔酶Q1(l、胞二磷膽堿)和腦循環(huán)促進(jìn)劑(氫化麥角堿、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制癡呆的發(fā)展。腦代謝賦活劑主要通過(guò)促進(jìn)葡萄糖吸收、代謝，繼發(fā)擴(kuò)張腦血管，改善營(yíng)養(yǎng)代謝，而腦循環(huán)促進(jìn)劑是直接擴(kuò)張腦血管的藥物；②治療神經(jīng)傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進(jìn)多巴胺釋放，抑制其重?cái)z??；高泛酸鈣可促進(jìn)葡萄糖的腦內(nèi)吸收和代謝，增加腦組織內(nèi)5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經(jīng)癥狀；乙酰膽堿前體藥(卵磷脂、氯化膽堿)和膽堿脂酶抑制劑(毒扁豆堿、四氫胺基吡啶)通過(guò)增加乙酰膽堿系統(tǒng)的功能，改善神經(jīng)癥狀；神經(jīng)肽能夠提高老年人認(rèn)識(shí)、記憶能力，減輕抑郁和無(wú)力癥狀；③對(duì)癥治療，常用甲硫達(dá)嗪、氟奮乃靜、氟呱丁醇等控制血管性癡呆患者急躁和過(guò)激行為；常用利他林、氯酯酰改善血管性癡呆患者抑郁癥狀；常用安定改善血管性癡呆患者焦慮癥狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，而提供一種質(zhì)控穩(wěn)定，安全有效，天然無(wú)毒和且適于長(zhǎng)期服用的治療血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無(wú)羈萜-3 β -醇。
[0007]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖組分-110-100份、黃芪多糖組分Α310-100份、益母草苷A7-100份，連翹苷7-100份和無(wú)羈萜-3 β -醇5-100份。
[0008]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1I110-80份、枸杞多糖組分-110-80份、黃芪多糖組分A310-80份、益母草苷Α7-80份，連翹苷7-80份和無(wú)羈萜-3 β -醇5_80份。
[0009]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1I110-50份、枸杞多糖組分-110-50份、黃芪多糖組分A310-50份、益母草苷Α7-50份，連翹苷7-50份和無(wú)羈萜-3 β -醇5_50份。
[0010]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翅苷7份和無(wú)羈職-3 β -醇5份。 [0011]本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明所述的枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷Α,連翹苷和無(wú)羈萜-3 β -醇可以直接通過(guò)市售得到，也可以通過(guò)植物提取得到。
[0013]本發(fā)明將上述原料按重量份數(shù)分別粉碎過(guò)篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。
[0014]本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的服用方法，其服用量以該組合物計(jì):成人，30~40mg/次，3次/日；兒童，15~20mg/kg ?次，3次/日，即可達(dá)到治療血管性癡呆臨床癥狀的效果，特別指出，孕婦等特殊人群服用時(shí)需遵醫(yī)囑，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特殊不良反應(yīng)。
[0015]本發(fā)明中的枸杞多糖組分-1II，提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實(shí)。
[0016]枸杞多糖組分-1,提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實(shí)。
[0017]黃苗多糖組分A3,提取于豆科植物黃苗[Astragalus membranceus (Fi cch.)Bunge.]的根莖。
[0018]益母草苷A,提取于唇形科植物益母草[Leonurus japonicus Houtt.]的嫩莖葉。分子式=C15H24O9,分子量:348.35。
[0019]連翅苷,提取于木犀科植物連翅[Forsythia suspensa(Thunb.) Vahl]的干燥果實(shí)。分子式=C27H34O11,分子量:534.55。
[0020]無(wú)羈職_3 β -醇，提取于衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青衛(wèi)矛[Euonymus japonicus Thunb.]的葉；菊科植物澤蘭[Eupatorium japonicumThunb.]的葉、莖；大戟科植物金剛綦[Euphorbia anti quorum L.]及重陽(yáng)木[Bischofiapolycarpa (Lev1.) Airy Shaw]的莖、葉。分子式:C3(lH520,分子量:428.73。
[0021]據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無(wú)羈萜-3 β -醇組成的復(fù)方可以有效抑制血管性癡呆大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變，提高血管性癡呆大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力，明顯減輕血管性癡呆癥狀，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
[0022]本發(fā)明經(jīng)大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)、大鼠避暗試驗(yàn)證明了藥物組合物可以有效提高血管性癡呆大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶能力，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。[0023]本發(fā)明通過(guò)對(duì)光鏡觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明能夠明顯抑制血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)三層錐體細(xì)胞排列紊亂、錐體細(xì)胞腫脹、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、部分錐體細(xì)胞胞體變小或呈三角形、頂樹(shù)突延長(zhǎng)、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周?chē)屑t細(xì)胞滲出等形態(tài)學(xué)改變。
[0024]本發(fā)明通過(guò)對(duì)電鏡觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，證明了本發(fā)明能夠明顯抑制管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)錐體細(xì)胞胞核固縮、染色質(zhì)聚集、異染色質(zhì)增多、核周高電子密度團(tuán)塊出現(xiàn)、線(xiàn)粒體嵴融合等形態(tài)學(xué)改變。
[0025]本發(fā)明具有治療血管性癡呆癥效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長(zhǎng)期服用的優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0026]圖1為本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠跳臺(tái)、避暗試驗(yàn)潛伏期的影響(i±S)，與血管性癡呆模型組比較，*p < 0.05 ;與高劑量藥物組合物組比較，# < 0.05示意圖。
[0027]圖2為本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠跳臺(tái)、避暗試驗(yàn)錯(cuò)誤次數(shù)的影響(&±S)，與血管性癡呆模型組比較，*p < 0.05 ;與藥物組合物組比較，# < 0.05示意圖。
[0028]圖3為本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡
0.4KX)示意圖。
[0029]圖4為本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(電鏡12KX)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0030]本發(fā)明為治療血管`性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用，現(xiàn)結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。具體的實(shí)施方式如下:
[0031]實(shí)施例一
[0032]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1IIlO份、枸杞多糖組分-1lO份、黃芪多糖組分A310份、益母草苷A7份，連翅苷7份和無(wú)羈職-3 β -醇5份。
[0033]實(shí)施例二
[0034]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ55份、枸杞多糖組分-155份、黃芪多糖組分Α355份、益母草苷Α53.5份，連翹苷53.5份和無(wú)羈萜_3 β -醇52.5份。
[0035]實(shí)施例三
[0036]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ80份、枸杞多糖組分-180份、黃芪多糖組分Α380份、益母草苷Α80份，連翹苷80份和無(wú)羈萜-3 β -醇80份。
[0037]實(shí)施例四
[0038]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ45份、枸杞多糖組分-145份、黃芪多糖組分Α345份、益母草苷Α43.5份，連翹苷43.5份和無(wú)羈萜_3 β -醇42.5份。
[0039]實(shí)施例五[0040]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1II50份、枸杞多糖組分-150份、黃芪多糖組分A350份、益母草苷A50份，連翹苷50份和無(wú)羈萜-3 β -醇50份。
[0041]實(shí)施例六
[0042]一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ30份、枸杞多糖組分-130份、黃芪多糖組分Α330份、益母草苷Α28.5份，連翹苷28.5份和無(wú)羈萜_3 β -醇27.5份。
[0043]實(shí)施例七
[0044]—種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翅苷7份和無(wú)羈職-3 β -醇5份。
[0045]實(shí)施例八
[0046]—種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-1IIlOO份、枸杞多糖組分-1100份、黃芪多糖組分Α3100份、益母草苷AlOO份，連翹苷100份和無(wú)羈萜-3 β -醇100份。
[0047]上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普遍技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護(hù)范圍之中。
[0048]本發(fā)明可通過(guò)枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷Α，連翹苷和無(wú)羈萜-3 β -醇制備成各種不同形式的藥劑，如:水溶劑，散劑和合劑等形式；當(dāng)需要制備水溶劑時(shí)按照以下重量稱(chēng)取藥物:枸杞多糖組分-1II250mg、枸杞多糖組分-1250mg、黃苗多糖組分A3200mg、益母草苷A70mg,連翅苷70mg和無(wú)羈職_3 β -醇50mg，混合、溶于三蒸水，分裝即可。當(dāng)需要制備散劑時(shí)按照以下重量稱(chēng)取藥物:枸杞多糖組分_III25g、枸杞多糖組分_I25g、黃芪多糖組分A320g、益母草苷A7g，連翹苷7g和無(wú)羈萜-3 β -醇5g，混合、分裝即可。當(dāng)需要制備合劑時(shí)按照以下重量稱(chēng)取藥物:25g枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分_I25g、黃芪多糖組分A320g、益母草苷A7g，連翹苷7g和無(wú)羈萜-3 β -醇5g，混合、分裝、灌裝膠囊。
[0049]實(shí)驗(yàn)例I
[0050]檢測(cè)本發(fā)明對(duì)大鼠跳臺(tái)、避暗試驗(yàn)的影響。
[0051]1、藥物:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無(wú)羈萜-3 β -醇上述藥物均從上?？婆d商貿(mào)有限公司購(gòu)置、氫化麥角堿從上海華太藥業(yè)股份有限公司購(gòu)置、胞二磷膽堿從蘇州天馬精細(xì)化學(xué)品股份有限公司購(gòu)置、高泛酸鈣從上海佳倫生物科技有限公司購(gòu)置、金剛烷胺從石家莊市三和藥業(yè)有限公司購(gòu)置、卵磷脂從廣州邦利生物科技有限公司購(gòu)置。
[0052]2、儀器:大鼠跳臺(tái)記錄系統(tǒng)由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購(gòu)置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購(gòu)置。
[0053]3、動(dòng)物:Sprague-Dawley (SD)大鼠,6周齡、雄性、180~220g、清潔級(jí)由河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。[0054]4、實(shí)驗(yàn)分組:分組:⑴空白對(duì)照組:健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量為10ml/kg)，連續(xù)灌胃8周；(2)血管性癡呆模型組:2V0法制備血管性癡呆大鼠模型20只；(3)低劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹枸藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(4)中劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(5)高劑量藥物組合物組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合物溶液灌胃(灌胃濃度20mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(6)氫化麥角堿組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹氫化麥角堿溶液灌胃(灌胃濃度2.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；
(7)胞二磷膽堿組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷膽堿溶液灌胃(灌胃濃度1.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(8)高泛酸鈣組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸鈣溶液灌胃(灌胃濃度2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(9)金剛烷胺組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹金剛烷胺溶液灌胃(灌胃濃度0.5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(10)卵磷脂組:血管性癡呆模型大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃(灌胃濃度0.2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg)給藥，連續(xù)灌胃8周。
[0055]5、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容:大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)、大鼠避暗試驗(yàn)。
[0056]6、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(S ±S)表示。組間差異比較用ANOVA及Newman-Student多重比較；t檢驗(yàn)分析，由SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，雙側(cè)P < 0.05認(rèn)為差異有顯著性。
[0057]7、結(jié)果
[0058]7.1本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)的影響:試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高血管性癡呆大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)潛伏期、減少錯(cuò)誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴(lài)性；與氫化麥角堿、胞二磷膽堿、 高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對(duì)照組比較，存在明顯的差異(P < 0.05)。(結(jié)果見(jiàn)表1)
[0059]表1本發(fā)明對(duì)血管性癡呆大鼠跳臺(tái)試驗(yàn)的影響(jc±S)
[0060]
【權(quán)利要求】
1.一種治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分-1I1、枸杞多糖組分-1、黃芪多糖組分A3、益母草苷A，連翹苷和無(wú)羈萜-3β_醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-100份、枸杞多糖組分-1lO-1OO份、黃芪多糖組分Α310-100份、益母草苷Α7-100份，連翹苷7-100份和無(wú)羈萜-3β-醇 5-100 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-80份、枸杞多糖組分-110-80份、黃芪多糖組分Α310-80份、益母草苷Α7-80份，連翹苷7_80份和無(wú)羈萜_3 β -醇5_80份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ10-50份、枸杞多糖組分-110-50份、黃芪多糖組分Α310-50份、益母草苷Α7-50份，連翹苷7_50份和無(wú)羈萜_3 β -醇5_50份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分-ΙΙΙ25份、枸杞多糖組分-125份、黃芪多糖組分Α320份、益母草苷Α7份，連翹苷7份和無(wú)羈萜-3 β -醇5份。
6.如權(quán)利要 求1-5所述的藥物組合物在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK103751205SQ201410033098
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】尹雅玲, 白瑞櫻, 牛杰, 路軍秀, 張紅濤, 王永霞, 楊靜, 孫瑞利, 馬麗娟 申請(qǐng)人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院