一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其新用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物的原料藥主要包括黃芪、澤瀉、黃芩、當(dāng)歸。本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療血管性癡呆藥物中的應(yīng)用；特別是在制備治療東莨菪堿所致癡呆的藥物中應(yīng)用；尤其是在制備治療或改善血管性癡呆血流變的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物能夠明顯改善血管性癡呆模型大鼠、癡呆小鼠模型的相關(guān)客觀指標(biāo)，對血管性癡呆患者具有較好的治療作用。
【專利說明】一種治療血管性癡呆的藥物組合物及其新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其新用途，具體涉及一種治療血管性癡呆的藥物組 合物及其新用途，屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 血管性癡呆（vascular dementiame簡稱：VaD)是由腦血管病變所引起的一種癡 呆綜合癥，其早期表現(xiàn)主要是頭痛眩暈、肢體麻木、睡眠障礙、耳鳴、記憶力輕度受損、注意 力不集中和一些情緒變化。但隨著病情的發(fā)展，則會相繼出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如發(fā)音不清、 吞咽困難、而肌麻痹、生活不能自理、失認(rèn)、尿失禁、偏竣、幻聽、幻視，或情感脆弱易激惹、哭 笑無常等。
[0003] 血管性癡呆（VaD)是引起老年期癡呆的第二病因，在癡呆癥中占10%?50%。VaD 是一個綜合征，不是一個單一的疾病，不同的血管病理變化均可引起VaD癥狀，包括大、小 動脈病變，彌漫性缺血性白質(zhì)病變，心臟脫落栓子的栓塞，血液動力學(xué)改變，出血，血液學(xué)因 素和遺傳性疾病等。與VaD有關(guān)的病理生理機(jī)制包括局灶性缺血性損害，白質(zhì)病變，其它與 缺血有關(guān)的因子，功能因素。這些機(jī)制中哪個機(jī)制起主要作用，目前尚不明了，但很可能是 多個機(jī)制協(xié)同作用導(dǎo)致VaD。
[0004] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常采用膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、他克林、石杉堿甲、卡巴拉汀)、抗精 神病藥物(氟哌啶醇、甲硫達(dá)嗪、利培酮、奧蘭扎平）單獨或聯(lián)合治療血管性癡呆，在臨床上 取得了一定療效，但該類化學(xué)藥物對于肝腎毒副作用較為明顯，不宜長期服用。
[0005] 中醫(yī)學(xué)將血管性癡呆歸屬于健忘、癲狂、眩暈、中風(fēng)等病癥范疇，認(rèn)為其發(fā)病乃由 風(fēng)、火、痰、瘀阻滯腦絡(luò)，上擾神，或肝、腎、心、脾虧虛，腦髓失充所致。其病位在腦絡(luò)，影響腦 髓、腦竅，與肝、腎、心、脾有關(guān)；其病性為本虛標(biāo)實，虛在陰陽氣血，實在風(fēng)、火、痰、瘀，多以 虛實兼夾為主，現(xiàn)有文獻(xiàn)報道多以復(fù)方湯劑對其辨證論治進(jìn)行治療。雖然該類方法毒副作 用小，且取得了滿意的臨床療效，但該類方法僅適合于醫(yī)生對每一個獨立個體進(jìn)行辨證論 證，不適于廣大受眾。
[0006] 近年來國內(nèi)外專家學(xué)者對血管性癡呆的治療方法和藥物進(jìn)行了廣泛深入研究。 CN102068530A公開了一種用于治療血管性癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物具有益氣 活血，補腎醒腦的功效，其該藥物組合由人參0. 2-50份、川芎2-100份、當(dāng)歸2-100份、水 蛭0. 2-50份、地龍0. 2-80份、淫羊藿2-100份、巴戟天2-100份和當(dāng)歸0. 01-9份組成。 CN102552706A公開了一種治療血管性癡呆的藥物，該藥物是由下述重量份數(shù)的原料藥制成 的藥劑：天麻10-30份，黃精10-60份，女貞子10-60份，地龍3-15份，水蛭1-15份，石菖 蒲6-40份。CN02114550. 4A公開了一種用于治療血管性癡呆病的中成藥，用以補肝腎、益 心脾、行氣血消痰濁、通脈健神益智，其特征在于它是由以下重量配比的原料加工制成的中 藥制劑：紅參20-700重量單位、鹿茸5-300重量單位、人參皂甙粉5-200重量單位、何首烏 20-1000重量單位、黃精40-80重量單位、丹參50-900重量單位、山楂30-700重量單位、大 黃8-150重量單位。
[0007] 上述現(xiàn)有技術(shù)均采用較多藥物進(jìn)行組合配伍，產(chǎn)業(yè)化時需要無形中消耗大量藥 材，且在工業(yè)化生產(chǎn)時很難充分控制其產(chǎn)品質(zhì)量。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種治療血管性癡呆的藥物組合 物，該組合物組成簡單、成本低廉、療效顯著、安全性好。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的在于提供該藥物組合物在制備治療血管性癡呆藥物中的應(yīng) 用。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的在于提供該藥物組合物在制備治療東莨菪堿所致癡呆藥物 中應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的在于提供該藥物組合物在制備治療或改善血管性癡呆血流 變藥物中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0013] 一種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物的原料藥組成為：
[0014] 黃芪9-100重量份，澤瀉6-70重量份，黃芩6-70重量份，當(dāng)歸5-50重量份。
[0015] 進(jìn)一步，其原料藥組成為：
[0016] 黃芪12-95重量份，澤瀉8-65重量份，黃芩8-65重量份，當(dāng)歸6-40重量份；
[0017] 或，黃芪15-90重量份，澤瀉10-60重量份，黃芩10-60重量份，當(dāng)歸6-30重量份；
[0018] 或，黃芪25-70重量份，澤瀉15-50重量份，黃芩15-50重量份，當(dāng)歸8-25重量份。
[0019] 更進(jìn)一步，其原料藥組成為：
[0020] 黃苗45重量份,澤瀉30重量份,黃苳30重量份，當(dāng)歸15重量份；
[0021] 或,黃苗30重量份,澤瀉40重量份,黃苳25重量份，當(dāng)歸20重量份；
[0022] 或,黃苗50重量份,澤瀉25重量份,黃苳40重量份，當(dāng)歸10重量份。
[0023] 本發(fā)明藥物組合物可將原料藥直接粉碎混合并加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成 藥學(xué)上常用的藥物制劑；也可將原料藥按常規(guī)工藝提取后加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成 藥學(xué)上常用的藥物制劑。
[0024] 本發(fā)明所述藥物制劑包括口服、吸入或腸外給藥的制劑，如片劑、泡騰片、膠囊劑、 丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿、口服液、注射劑等。
[0025] 本發(fā)明所述常規(guī)提取工藝包括水提取，乙醇提取，水提取醇沉，或提取后進(jìn)一步純 化精制，如過大孔樹脂柱。
[0026] 為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，例如：填充 劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括：淀粉、 預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉等；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括：聚乙烯 吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括：淀粉漿、聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括：糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等； 矯味劑包括：甜味劑及各種香精；防腐劑包括：尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽 類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括：PEG6000，PEG4000,蟲蠟等。為使上述劑型 能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑 學(xué)》，上?？茖W(xué)出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料)。
[0027] 本發(fā)明所述藥物組合物除了以黃芪、澤瀉、黃芩、當(dāng)歸原藥材投料的形式外，還可 以采用以黃芪、澤瀉、黃芩、當(dāng)歸的提取物(有效部位）投料的形式，因此本發(fā)明進(jìn)一步公開 了一種治療血管性癡呆的藥物組合物：
[0028] -種治療血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物的原料組成為：
[0029] 黃芪提取物9-100重量份，澤瀉提取物6-70重量份，黃芩提取物6-70重量份，當(dāng) 歸提取物5-50重量份。
[0030] 進(jìn)一步，其原料藥組成為：
[0031] 黃芪提取物12-95重量份，澤瀉提取物8-65重量份，黃芩提取物8-65重量份，當(dāng) 歸提取物6-40重量份；
[0032] 或,黃苗提取物15-90重量份,澤瀉提取物10-60重量份,黃苳提取物10-60重量 份，當(dāng)歸提取物6-30重量份；
[0033] 或，黃芪提取物25-70重量份，澤瀉提取物15-50重量份，黃芩提取物15-50重量 份，當(dāng)歸提取物8-25重量份
[0034] 更進(jìn)一步，其原料藥組成為：
[0035] 黃芪提取物45重量份，澤瀉提取物30重量份，黃芩提取物30重量份，當(dāng)歸提取物 15重量份；
[0036] 或，黃芪提取物30重量份，澤瀉提取物40重量份，黃芩提取物25重量份，當(dāng)歸提 取物20重量份；
[0037] 或，黃芪提取物50重量份，澤瀉提取物25重量份，黃芩提取物40重量份，當(dāng)歸提 取物10重量份。
[0038] 本發(fā)明所述黃芪提取物、澤瀉提取物、黃芩提取物、當(dāng)歸提取物分別為黃芪、澤瀉、 黃芩、當(dāng)歸的水提取物或乙醇提取物或經(jīng)水提醇沉處理后得到的提取物；或經(jīng)進(jìn)一步純化 精制得到的純化物，如過大孔樹脂柱。
[0039] 本發(fā)明所述水提醇沉法系指在中藥水提濃縮液中，加入乙醇使達(dá)到規(guī)定的含醇量 (即醇沉濃度)，某些成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀，濾過，取乙醇溶液，回收乙醇得 提取物，使水提液得以精制的方法。
[0040] 本發(fā)明所述黃苗為為豆科植物蒙古黃苗Astragalus membranaceus(Fisch. )Bge. var. mongholicus (Bge. ) Hsiao 或膜英黃苗 Astragalus membranaceus (Fisch. ) Bge.的 干燥根；所述澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alisma orientalis (Sam. )Juzep.的干燥塊莖；所述 黃苳為唇形科植物黃苳Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根；所述當(dāng)歸為傘形科植 物當(dāng)歸Angelica sinensis (Oliv.) Diels的干燥根的支根部分。
[0041] 本發(fā)明采用黃芪為君藥，澤瀉、黃芩合用為臣藥，當(dāng)歸為佐藥，諸藥合用益氣通絡(luò)， 解毒益智之功。
[0042] 本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過藥效學(xué)驗證的有益效果如下：
[0043] 本發(fā)明藥物組合物能提高黃芪、澤瀉、黃芩和當(dāng)歸四味藥物的療效而起到協(xié)同增 效的作用；本發(fā)明藥物組合物的用量配比能最大程度的發(fā)揮其治療效果；本發(fā)明藥物與現(xiàn) 有技術(shù)相比，配方更為簡潔，藥味數(shù)量及藥材使用量均減少，在節(jié)約資源的同時也減少了用 藥成本。
[0044] 實驗例1不同配伍組合物對血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響 [0045] 黃芪：益氣固表、利水消腫、脫毒、生肌作用；當(dāng)歸：補血活血；通經(jīng)活絡(luò)；澤瀉：利 水滲濕；泄熱通淋；黃芩：清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎；其中黃芪、當(dāng)歸為臨床治療癡呆 癥的常用藥對，本實驗以臨床藥對為基礎(chǔ)進(jìn)行藥學(xué)配伍篩選。
[0046] 1實驗材料
[0047] I. 1藥物與試劑
[0048] 黃芪、當(dāng)歸、澤瀉、黃芩、黃柏均購于成都杏林春國醫(yī)館提供，經(jīng)成都中醫(yī)藥大學(xué)藥 學(xué)院生藥學(xué)教授鑒定符合國家藥典規(guī)定；甲磺酸雙氫麥角毒堿片(喜得鎮(zhèn)）：天津華津制藥 廠,批號：2C834T。
[0049] 1. 2實驗動物
[0050] SD小鼠，雌雄各半，體重350_400g，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供，動 物許可證號：川實動管質(zhì)SCXK (川）2008-24。
[0051] 1.3實驗儀器
[0052] MT-200水迷宮，成都泰盟科技有限公司。
[0053] 2實驗方法
[0054] 2. 1模型制備及分組處理
[0055] 取12?18月齡，體重350?400g，雌雄各半的健康SD大鼠，以Morris水迷宮實 驗篩選學(xué)習(xí)記憶良好的大鼠90只，采用2-V0法永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈法[趙小貞，徐劍 文，陳春鵬，等.黃精口服液對血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2003; 2 (6):417?419]制備血管性癡呆大鼠模型的制備。10只假手術(shù)組除不結(jié)扎雙側(cè)頸總動 脈外，其余處理與永久性結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈組相同，術(shù)后注射青霉素（1600u/100g)和慶大 霉素（800u/100g)預(yù)防感染，共3天。術(shù)后自由飼養(yǎng)一月后存活的模型動物按照體重隨機(jī)分 為10組，即模型對照組、喜得鎮(zhèn)對照組、黃芪+當(dāng)歸（試驗A組)、黃芪+當(dāng)歸+澤瀉(試驗B 組)、黃芪+當(dāng)歸+黃芩(試驗C組)、黃芩+當(dāng)歸+澤瀉(試驗D組)、黃芪+當(dāng)歸+澤瀉+黃 芩(試驗E組)、黃芪+當(dāng)歸+澤瀉+黃柏(試驗F組)、黃芪+當(dāng)歸+澤瀉+黃柏+黃芩(試驗 G組)每組10只，隨機(jī)選擇存活的假手術(shù)大鼠10只作為假手術(shù)對照組。黃芪、澤瀉、黃柏、黃 芩進(jìn)行等比配伍，黃芪、澤瀉、黃柏、黃芩與當(dāng)歸的配伍比例為10:1。各組動物按lml/lOOg 體重/天ig給藥30d，喜得鎮(zhèn)組按照I. 08g/kg的劑量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行給藥，其余各給藥組劑量均 按照3g/kg的劑量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行給藥。給藥第25d起進(jìn)行訓(xùn)練，第30天去平臺進(jìn)行定位航行和 空間搜索實驗。
[0056] 2. 2Morris水迷宮測試大鼠學(xué)習(xí)記憶能力
[0057] MT-200水迷宮水池平分為4個象限，平臺位于SW象限中央，水溫24°C，水面高于 平臺1.5cm，水中加牛奶至不透明，大鼠每日于SW象限中間位置面向池壁入水，實驗時間為 120s，前4天定位航行，記錄其潛伏期，平臺停留時間、平臺停留距離，經(jīng)過平臺次數(shù)，若大 鼠在120s未找到平臺，計為120s，實驗后所有大鼠均臺上停IOs以增強記憶；實驗共5天， 第五天去平臺，進(jìn)行空間搜索實驗，時間為120s，空間搜索中，手動記錄其潛伏期，并由儀器 自動記錄其經(jīng)過平臺次數(shù)、平臺停留時間。
[0058] 2. 3統(tǒng)計學(xué)分析
[0059] 數(shù)據(jù)以"均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差"（i土SD )表示，各組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布進(jìn)行單因素方差分 析（one-way AN0VA)，方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用t'檢驗。
[0060] 3實驗結(jié)果
[0061] 3. 1各藥物組對血管性癡呆模型大鼠逃避潛伏期的影響
[0062] 實驗結(jié)果見表1。
[0063] 表1各藥物組對血管性癡呆模型大鼠逃避潛伏期的影響（F 土s)
[0064]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥主要組成 為：黃芪、澤瀉、黃芩、當(dāng)歸。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥組成為： 黃芪9-100重量份，澤瀉6-70重量份，黃芩6-70重量份，當(dāng)歸5-50重量份； 或，黃芪12-95重量份，澤瀉8-65重量份，黃芩8-65重量份，當(dāng)歸6-40重量份； 或，黃芪15-90重量份，澤瀉10-60重量份，黃芩10-60重量份，當(dāng)歸6-30重量份； 或，黃芪25-70重量份，澤瀉15-50重量份，黃芩15-50重量份，當(dāng)歸8-25重量份。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥組成為： 黃芪45重量份，澤瀉30重量份，黃芩30重量份，當(dāng)歸15重量份； 或，黃芪30重量份，澤瀉40重量份，黃芩25重量份，當(dāng)歸20重量份； 或，黃芪50重量份，澤瀉25重量份，黃芩40重量份，當(dāng)歸10重量份。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物是按常規(guī)工 藝制成口服、吸入或腸外給藥的藥物制劑。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物制劑為片劑、泡騰片、膠囊 齊?、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿、口服液、注射劑。
6. -種治療血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥組成為： 黃芪提取物9-100重量份，澤瀉提取物6-70重量份，黃芩提取物6-70重量份，當(dāng)歸提 取物5-50重量份； 或，黃芪提取物12-95重量份，澤瀉提取物8-65重量份，黃芩提取物8-65重量份，當(dāng)歸 提取物6-40重量份； 或，黃芪提取物15-90重量份，澤瀉提取物10-60重量份，黃芩提取物10-60重量份，當(dāng) 歸提取物6-30重量份； 或，黃芪提取物25-70重量份，澤瀉提取物15-50重量份，黃芩提取物15-50重量份，當(dāng) 歸提取物8-25重量份。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥組成為： 黃芪提取物45重量份，澤瀉提取物30重量份，黃芩提取物30重量份，當(dāng)歸提取物15 重量份； 或，黃芪提取物30重量份，澤瀉提取物40重量份，黃芩提取物25重量份，當(dāng)歸提取物 20重量份； 或，黃芪提取物50重量份，澤瀉提取物25重量份，黃芩提取物40重量份，當(dāng)歸提取物 10重量份。
8. 如權(quán)利要求1-3、6-7任一項所述藥物組合物在制備治療血管性癡呆藥物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1-3、6-7任一項所述藥物組合物在制備治療東莨菪堿所致癡呆藥物中 應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求1-3、6-7任一項所述藥物組合物在制備治療或改善血管性癡呆血流變 藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K36/884GK104288375SQ201310303869
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月18日
【發(fā)明者】王永炎 申請人:宇特金