預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物包含下列原料配制而成：枸杞多糖組分II、枸杞多糖組分Ⅵ、黃芪多糖組分A2，益母草苷A和無羈萜-3β-醇，具有對預(yù)防血管性癡呆治療效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長期服用的優(yōu)點。
【專利說明】預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)是指各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合癥。以記憶、認(rèn)知功能缺損為主，可伴有言語、運動、視空間及人格障礙為主要臨床表現(xiàn)的一組神智異常癥候群。血管性癡呆是中老年人群的多發(fā)病、常見病，是老年期癡呆的主要類型之一。統(tǒng)計表明，在歐美國家中，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的15% ;在中國、日本等亞洲國家，血管性癡呆占老年癡呆總數(shù)的50%。目前，我國的血管性癡呆患病率為324 / 10萬，≥65歲人群中血管性癡呆的患病率為1.3%。
[0003]在各種腦血管疾病中，缺血性腦病的發(fā)病率最高，也是血管性癡呆最主要的致病因素。研究表明，腦缺血引起的遲發(fā)性神經(jīng)元損傷以細(xì)胞凋亡為主，而大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元凋亡與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，是導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶障礙的重要因素，這也是目前研究血管性癡呆的熱點之一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，凋亡的發(fā)生既是凋亡相關(guān)基因表達(dá)的結(jié)果，又受許多內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)?？赡芘c以下幾個因素有關(guān):①缺血缺氧本身激活了凋亡發(fā)生基因；②腦缺血再灌注后產(chǎn)生大量自由基對神經(jīng)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p傷的同時，也誘導(dǎo)了凋亡的發(fā)生；③Ca2+超載激活一系列鈣依賴性酶促反應(yīng)，促進(jìn)了凋亡的發(fā)生。
[0004]目前，血管性癡呆治愈尚較困難，但多能通過藥物治療改善癥狀。主要的預(yù)防原則包括:①用腦代謝賦活劑(輔酶Q1(l、胞二磷膽堿)和腦循環(huán)促進(jìn)劑(氫化麥角堿、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制癡呆的發(fā)展。腦代謝賦活劑主要通過促進(jìn)葡萄糖吸收、代謝，繼發(fā)擴(kuò)張腦血管，改善營養(yǎng)代謝，而腦循環(huán)促進(jìn)劑是直接擴(kuò)張腦血管的藥物；②治療神經(jīng)傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進(jìn)多巴胺釋放，抑制其重攝取；高泛酸鈣可促進(jìn)葡萄糖的腦內(nèi)吸收和代謝，增加腦組織內(nèi)5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經(jīng)癥狀；乙酰膽堿前體藥(卵磷脂、氯化膽堿)和膽堿脂酶抑制劑(毒扁豆堿、四氫胺基吡啶)通過增加乙酰膽堿系統(tǒng)的功能，改善神經(jīng)癥狀；神經(jīng)肽能夠提高老年人認(rèn)識、記憶能力，減輕抑郁和無力癥狀；③對癥治療，常用甲硫達(dá)嗪、氟奮 乃靜、氟呱丁醇等控制血管性癡呆患者急躁和過激行為；常用利他林、氯酯酰改善血管性癡呆患者抑郁癥狀；常用安定改善血管性癡呆患者焦慮癥狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，而提供一種質(zhì)控穩(wěn)定，安全有效，天然無毒和且適于長期服用的預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分A2，益母草苷A和無羈萜-3 β -醇。
[0007]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~100份、枸杞多糖組分VI 10~100份、黃芪多糖組分Α210~100份，益母草苷AlO~100份和無羈萜-3 β -醇7~100份。
[0008]—種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~80份、枸杞多糖組分VI 10~80份、黃芪多糖組分Α210~80份，益母草苷AlO~80份和無羈職-3 β -醇7~80份。
[0009]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~50份、枸杞多糖組分VI 10~50份、黃芪多糖組分Α210~50份，益母草苷AlO~50份和無羈職-3 β -醇7~50份。
[0010]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分1120份、枸杞多糖組分/120份、黃芪多糖組分4220份，益母草苷八15份和無羈職-3 β -醇7份。
[0011]本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備預(yù)防血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明所述的枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分Α2、益母草苷A和無羈萜-3 β -醇可以直接通過市售得到，也可以通過植物提取得到。
[0013]本發(fā)明將上述原料按重量份數(shù)分別粉碎過篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。
[0014]本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的服用方法，其服用量以該組合物計:成人，30~40mg /次,3次/日；兒童，15~20mg / kg.次,3次/日，即可達(dá)到預(yù)防血管性癡呆臨床癥狀的效果，特別指出，孕婦等特殊人群服用時需遵醫(yī)囑，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特殊不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的預(yù)防意為發(fā)病前的干預(yù)，不代表發(fā)病后的治療。
[0015]本發(fā)明中的益母草苷A,提取于唇形科植物益母草[Leonurus japonicus Houtt.]的嫩莖葉。分子式=C15H24O9,分子量:348.35，CAS登錄號:52949_83_4。
[0016]黃芪是我國傳統(tǒng)中藥材，《本草綱目》中記載黃芪具有“益氣補虛之功效”的功效?，F(xiàn)在藥理學(xué)研究證明，黃芪多糖有增強機(jī)體免疫功能，抗氧化、預(yù)防動脈粥樣硬化，延緩衰老等作用。
[0017]黃苗多糖組分A2,提取于豆科植物黃苗[Astragalus membranceus (Ficch.)Bunge.]的根莖。
[0018]枸杞多糖組分II,提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實。
[0019]枸杞多糖組分VL提取于爺科植物寧夏枸杞[Lycium barbarum L.]及中華枸杞[Lycium chinense Mill.]的果實。
[0020]無羈職_3 β -醇，提取于衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛[Euonymus alatus (Thunb.) Sieb.]及冬青衛(wèi)矛[Euonymus japonicus Thunb.]的葉；菊科植物澤蘭[Eupatorium japonicumThunb.]的葉、莖；大戟科植物金剛綦[Euphorbia anti quorum L.]及重陽木[Bischofiapolycarpa (Lev1.) Airy Shaw]的莖、葉。分子式:C3(lH520,分子量:428.73。
[0021]據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分A2、益母草苷A、無羈萜-3 β_醇組成的復(fù)方可以有效抑制大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變，提高大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力，預(yù)防效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
[0022]本發(fā)明經(jīng)大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗證明了本發(fā)明提供的藥物組合物可以有效提高大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶能力，預(yù)防效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
[0023]本發(fā)明通過對光鏡觀察，證明了本發(fā)明提供的藥物組合物能夠明顯抑制大鼠海馬CAl區(qū)三層錐體細(xì)胞排列紊亂、錐體細(xì)胞腫脹、炎細(xì)胞浸潤、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、部分錐體細(xì)胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周圍有紅細(xì)胞滲出等形態(tài)學(xué)改變。
[0024]本發(fā)明通過對電鏡的觀察，證明了本發(fā)明提供的藥物組合物能夠明顯抑制大鼠海馬CAl區(qū)錐體細(xì)胞胞核固縮、染色質(zhì)聚集、異染色質(zhì)增多、核周高電子密度團(tuán)塊出現(xiàn)、線粒體嵴融合等形態(tài)學(xué)改變。
[0025]本發(fā)明具有對預(yù)防血管性癡呆治療效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定且適于患者長期服用的優(yōu)點。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1為本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗潛伏期的影響(i±S)(與血管性癡呆模型組比較，*P〈0.05 ;與高劑量藥物組合組比較，#<0.05)示意圖。
[0027]圖2為本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗錯誤次數(shù)的影響(i±S)(與血管性癡呆模型組比較，*P〈0.05 ;與高劑量藥物組合組比較，#<0.05)示意圖。
[0028]圖3為本發(fā)明對血管性癡呆大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡
0.8KX)示意圖。
[0029]圖4為本發(fā)明對大鼠海馬CAl區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(電鏡12KX)示意圖。
【具體實施方式】
[0030]本發(fā)明為預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物及其應(yīng)用，現(xiàn)結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。具體的實施方式如下:
[0031]實施例一
[0032]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO份、枸杞多糖組分VI10份、黃芪多糖組分A210份，益母草苷AlO份和無羈職-3 β -醇7份。
[0033]實施例二
[0034]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分1155份、枸杞多糖組分VI 55份、黃芪多糖組分Α255份，益母草苷Α55份和無羈職-3 β -醇53.5份。
[0035]實施例三
[0036]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分Π80份、枸杞多糖組分VI80份、黃芪多糖組分Α280份，益母草苷Α80份和無羈職-3 β -醇80份。
[0037]實施例四
[0038]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分Π45份、枸杞多糖組分VI45份、黃芪多糖組分Α245份，益母草苷Α45份和無羈職-3 β -醇43.5份。
[0039]實施例五
[0040]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分1150份、枸杞多糖組分VI 50份、黃芪多糖組分Α250份，益母草苷Α50份和無羈職-3 β -醇50份。
[0041]實施例六
[0042]一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分1130份、枸杞多糖組分VI 30份、黃芪多糖組分Α230份，益母草苷Α30份和無羈職-3 β -醇28.5份。
[0043]實施例七
[0044]—種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分1120份、枸杞多糖組分VI 20份、黃芪多糖組分Α220份，益母草苷Α15份和無羈職-3 β -醇7份。
[0045]實施例八
[0046]—種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlOO份、枸杞多糖組分VI100份、黃芪多糖組分Α2100份，益母草苷AlOO份和無羈萜-3 β -醇100份。
[0047]上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普遍技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護(hù)范圍之中。
[0048]本發(fā)明可通過枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分Α2，益母草苷A和無羈萜-3 β-醇制備成各種不同形式的藥劑，如:水溶劑，散劑和合劑等形式；當(dāng)需要制備水溶劑時按照以下重量稱取藥物:枸杞多糖組分II200mg、g枸杞多糖組分VI 200m、黃芪多糖組分A2200mg、益母草苷A150mg、無羈萜-3 β -醇70mg，混合、溶于三蒸水，分裝即可。當(dāng)需要制備散劑時按照以下重量稱取藥物:枸杞多糖組分II20g、枸杞多糖組分VI 20g、黃芪多糖組分A220g、益母草苷A15g、無羈職-3 β -醇7g,混合、分裝即可。當(dāng)需要制備合劑時按照以下重量稱取藥物:枸杞多糖組分II20g、枸杞多糖組分VI 20g、黃芪多糖組分A220g、益母草苷A15g、無羈萜-3β-醇7g，混合、分裝、灌裝膠囊。
[0049]實驗例1
[0050]檢測本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗的影響。
[0051]1、藥物:枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分A2，益母草苷A和無羈萜-3 β -醇上述原料均由上?？婆d商貿(mào)有限公司購置、氫化麥角堿由上海華太藥業(yè)股份有限公司購置、胞二磷膽堿由蘇州天馬精細(xì)化學(xué)品股份有限公司購置、高泛酸鈣由上海佳倫生物科技有限公司購置、金剛烷胺由石家莊市三和藥業(yè)有限公司購置、卵磷脂由廣州邦利生物科技有限公司購置；采用實施例1的藥物，命名為藥物組合I ;實施例2的藥物，命名為藥物組合2。
[0052]2、儀器:大鼠跳臺記錄系統(tǒng)由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置。[0053]3、動物:Sprague-Dawley (SD)大鼠，6周齡、雄性、180~220g、清潔級由河南省實驗動物中心提供。
[0054]4、實驗分組及給藥:共設(shè)9組:(I)空白對照組:健康SD大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃(灌胃容量為IOml / kg)，連續(xù)灌胃8周；(2)血管性癡呆模型組:2V0法制備血管性癡呆大鼠模型20只；(3)藥物組合I組:大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合I組溶液灌胃(灌胃濃度30mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(4)藥物組合2組:大鼠20只，每天清晨空腹藥物組合2溶液灌胃(灌胃濃度30mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(5)氫化麥角堿組:大鼠20只，每天清晨空腹氫化麥角堿溶液灌胃(灌胃濃度2.0mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(6)胞二磷膽堿組:大鼠20只，每天清晨空腹胞二磷膽堿溶液灌胃(灌胃濃度1.0mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(7)高泛酸鈣組:大鼠20只，每天清晨空腹高泛酸鈣溶液灌胃(灌胃濃度2mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(8)金剛烷胺組:大鼠20只，每天清晨空腹金剛烷胺溶液灌胃(灌胃濃度0.5mg / kg，灌胃容量為IOml /kg)給藥，連續(xù)灌胃8周；(9)卵磷脂組:大鼠20只，每天清晨空腹卵磷脂溶液灌胃(灌胃濃度0.2mg / kg，灌胃容量為IOml / kg)給藥，連續(xù)灌胃8周。
[0055]5、實驗內(nèi)容:大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗。
[0056]6、統(tǒng)計學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差土s)表示。組間差異比較用ANOVA及Newman-Student多重比較；t檢驗分析，由SPSS13.0統(tǒng)計軟件完成，雙側(cè)P〈0.05認(rèn)為差異有顯著性。
[0057]7、結(jié)果
[0058]7.1本發(fā)明對大鼠跳臺試驗的影響:試驗結(jié)果顯示，藥物組合1、藥物組合2明顯提高大鼠跳臺試驗潛伏期、減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、`卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(P〈0.05)。(結(jié)果見表1)
[0059]表1本發(fā)明對大鼠跳臺試驗的影響(&±S)
[0060]
【權(quán)利要求】
1.一種預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料配制而成:枸杞多糖組分I1、枸杞多糖組分V1、黃芪多糖組分A2，益母草苷A和無羈萜-3β-醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~100份、枸杞多糖組分VI10~100份、黃芪多糖組分Α210~100份，益母草苷AlO~100份和無羈萜-3 β -醇7~100份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~80份、枸杞多糖組分VI 10~80份、黃芪多糖組分Α210~80份，益母草苷AlO~80份和無羈萜-3 β -醇7~80份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分IIlO~50份、枸杞多糖組分VI 10~50份、黃芪多糖組分Α210~50份，益母草苷AlO~50份和無羈萜-3 β -醇7~50份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的預(yù)防血管性癡呆的藥物組合物，其特征在于:該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成:枸杞多糖組分Π20份、枸杞多糖組分VI 20份、黃芪多糖組分Α220份，益母草苷Α15份和無羈萜-3 β -醇7份。
6.如權(quán)利要求1-5所 述的藥物組合物在制備預(yù)防血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/715GK103751204SQ201410033097
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】尹雅玲, 包東武, 魏林郁, 袁國艷, 高利潔, 郭偉, 郭志剛, 黃中麟, 朱茉莉, 趙繁榮 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院