環(huán)烷基醚化合物及其作為bace抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及環(huán)烷基醚化合物、它們治療學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、此類化合物用于治療Aβ相關(guān)的病理的治療用途和含此類化合物的藥物組合物，所述Aβ相關(guān)的病理例如唐氏綜合征、β-淀粉樣蛋白血管病、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病有關(guān)的注意力缺陷癥狀、與疾病例如阿爾茨海默病有關(guān)的神經(jīng)變性或癡呆(包括混合型血管和變性源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆和與帕金森病有關(guān)的癡呆)、進(jìn)行性核上麻痹或皮質(zhì)基底變性。式(I)，其中A為-O-或-CH2-，n為0或1。
【專利說明】環(huán)烷基醚化合物及其作為BACE抑制劑的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及環(huán)烷基醚及其治療學(xué)上可接受的鹽、它們的藥物組合物、制備它們的 方法及它們用作治療和/或預(yù)防多種疾病的藥物的用途。本發(fā)明具體涉及化合物，所述化 合物為分泌酶（0-secretase)的抑制劑且因此抑制淀粉樣蛋白0 (amyloid@，A3) 肽的形成并可用于治療和/或預(yù)防AP相關(guān)病理例如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease)、唐氏綜合征（Down，ssyndrome)和0 -淀粉樣蛋白血管病（0-amyloid angiopathy)例如但不限于腦淀粉樣蛋白血管?。╟erebralamyloidangiopathy)、遺傳 性腦出血（hereditarycerebralhemorrhage)、與認(rèn)知缺損（cognitiveimpairment)相 關(guān)的病癥例如但不限于MCI("輕度認(rèn)知缺損（mildcognitiveimpairment)"）、阿爾茨 海默病、記憶喪失（memoryloss)、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀（attention deficitsymptom)、與疾病例如阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性或癡呆（包括混合型血管和 變性源性癡呆（dementiaofmixedvascularanddegenerativeorigin)、早老性癡呆 (pre-seniledementia)、老年性癡呆（seniledementia)和與帕金森病相關(guān)的癡呆）、進(jìn) 行性核上性麻搏（progressivesupranuclearpalsy)或皮質(zhì)基底變性（corticalbasal degeneration)〇

【背景技術(shù)】
[0002] 區(qū)分阿爾茨海默?。ˋD)的主要神經(jīng)病理學(xué)事件為具有40-42個(gè)殘基的淀粉樣蛋 白肽（AP)在腦實(shí)質(zhì)和大腦血管中的沉積。大量遺傳學(xué)、生物化學(xué)和體內(nèi)數(shù)據(jù)支持了 A3在最終導(dǎo)致AD的病理學(xué)級聯(lián)中的關(guān)鍵作用?；颊咄ǔＴ谄?0或70歲時(shí)出現(xiàn)早期癥狀 (通常為記憶喪失）。疾病隨癡呆加重和AP沉積增加而進(jìn)展。另外，微管相關(guān)蛋白t的 高磷酸化形式積聚在神經(jīng)元中，這對神經(jīng)元的功能造成很大的有害影響。盛行的關(guān)于A3 和t蛋白病理之間的時(shí)間關(guān)系的工作假設(shè)認(rèn)為在人類和動物疾病模型中AP沉積在t蛋 白聚集前發(fā)生。在該背景下值得注意的是，AP介導(dǎo)該病理學(xué)功能的確切分子性質(zhì)目前為 集中研究的問題。最有可能的是，存在一系列毒性物質(zhì)，其范圍為低階A0低聚物至超分子 裝配物例如A0纖絲。
[0003]AP肽為I型蛋白APP(AP淀粉樣蛋白前體蛋白）的整合片段，而I型蛋白APP 是一種在人類組織中普遍表達(dá)的蛋白質(zhì)。因?yàn)榭稍谘獫{和腦脊液（CSF)及培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng) 基中發(fā)現(xiàn)可溶性AP，所以APP必然經(jīng)歷蛋白水解。存在三種主要的與AD病理生物學(xué)相關(guān) 的APP裂解即所謂的a-、P-和裂解。a-裂解大致在APP的AP域的中間進(jìn)行且通 過金屬蛋白酶ADAM10或ADAM17 (后者也稱為TACE)來實(shí)現(xiàn)。0 -裂解在A0的N-末端發(fā) 生且通過跨膜天冬氨?；鞍酌?位點(diǎn)APP裂解酶l(BACEl)來進(jìn)行。裂解在A3的 C-末端進(jìn)行且隨后釋放肽且通過稱為Y_分泌酶的多重亞單位天冬氨?；鞍酌竵韺?shí)現(xiàn)。 ADAM10/17裂解及隨后的Y-分泌酶裂解引起可溶性p3肽的釋放，而可溶性p3肽為不能在 人類中形成淀粉樣蛋白沉積物的N-末端截短型AP片段。該蛋白水解途徑通常稱為非淀 粉樣蛋白生成途徑。BACE1和分泌酶所引起的連續(xù)裂解可產(chǎn)生完整的AP肽，因此該加 工過程稱為淀粉樣蛋白生成途徑。在該現(xiàn)有認(rèn)識下有可能設(shè)想出兩種可能減少A3產(chǎn)生的 途徑：刺激非淀粉樣蛋白生成加工或抑制或調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白生成加工。本申請關(guān)注于后一 種策略即抑制或調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白生成加工。
[0004] 淀粉樣蛋白生成斑塊和血管性淀粉樣蛋白血管病也是以下患者的腦部特征， 所述患者患有第21對染色體三體癥（Trisomy21)(唐氏綜合征）、具有荷蘭型淀粉樣 變性的遺傳性腦出血（HCHWA-D)和其它神經(jīng)變性障礙。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也出現(xiàn)在其它 神經(jīng)變性障礙（包括引起癡呆的障礙）中（Varghese，J.等人，JournalofMedicinal Chemistry，2003, 46, 4625-4630)。淀粉樣蛋白沉積物主要為AP肽的聚集物，而A3肽 為淀粉樣蛋白前體蛋白（APP)的蛋白水解產(chǎn)物。更具體地，作為淀粉樣蛋白生成途徑 的一部分，A0肽如下產(chǎn)生：APP在C-末端通過一種或多種Y_分泌酶來裂解且在N-末端 通過0 -分泌酶（BACE)[也稱為天冬氨?；鞍酌富駻sp2或0位點(diǎn)APP裂解酶（BACE)] 來裂解。
[0005]BACE的活性與由APP產(chǎn)生AP肽直接相關(guān)（Sinha等 人，Nature, 1999, 402, 537-540)且越來越多的研究表明對BACE的抑制可抑制AP肽的產(chǎn) 生（Roberds,S.L.等人，HumanMolecularGenetics, 2001，10, 1317-1324)。BACE為膜結(jié) 合1型蛋白，其被合成為具有部分活性的酶原且在腦組織中大量表達(dá)。其被認(rèn)為代表了主 要的分泌酶活性且被認(rèn)為是產(chǎn)生淀粉樣0肽（AP)的限速步驟。
[0006] 因此，降低或阻斷BACE活性的藥物應(yīng)該在腦中或在A0或其片段沉積的其它處降 低AP水平和AP片段水平并由此減緩淀粉樣蛋白斑塊的形成和AD或其它涉及AP或其 片段沉積的疾病的進(jìn)展。因此，BACE就開發(fā)用于治療和/或預(yù)防AP相關(guān)病理的藥物而言 是重要的候選物，所述AP相關(guān)病理為例如唐氏綜合征、0淀粉樣蛋白血管病例如但不限 于腦淀粉樣蛋白血管病或遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的病癥例如但不限于MCI( "輕度 認(rèn)知缺損"）、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與疾病例 如阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性或癡呆（包括混合型血管和變性源性癡呆、早老性癡呆、 老年性癡呆和與帕金森病相關(guān)的癡呆）、進(jìn)行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底變性。
[0007] 因此，通過用抑制劑例如本申請?zhí)峁┑幕衔镆种艬ACE來抑制A@及其部分的沉 積是有用的。
[0008] 抑制A0沉積的治療潛力已促使多個(gè)團(tuán)隊(duì)分離和表征分泌酶且鑒定它們的潛在 抑制劑。

【具體實(shí)施方式】
[0009] 本發(fā)明涉及式（I)化合物或其藥用鹽，所述式（I)化合物為游離堿：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 式I化合物 其中
A為-〇-或-CH2-; n為O或1 ; R1為CH烷基或CH鹵代烷基； R2為CH烷基或CH鹵代烷基；其中所述CH烷基或CH鹵代烷基取代有一個(gè)至三個(gè)獨(dú) 立地選自以下的基團(tuán)：C3_6環(huán)燒基或C3_6齒代環(huán)燒基； R5和R6獨(dú)立地為氫、雜環(huán)基、C3_6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或CH烷基，其中所述雜環(huán)基、C3_6環(huán)燒基、芳基、雜芳基或Ci_6燒基任選地取代有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基： 齒素、Cp6燒基、Ci_6齒代燒基、氛基或OR9; 或者R5和R6與它們所連接的碳一起形成環(huán)B，其為3-14元環(huán)烷基或雜環(huán)基單環(huán)，或 9-14元二環(huán)環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；并且其中環(huán)B任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代 基所取代：氧代、齒素、Cp6燒基、Ci_6齒代燒基、氛基或OR7; R7獨(dú)立地為氫、CH烷基、CH鹵代烷基或C%烷基C3_6環(huán)烷基； R8為氫、鹵素或甲基， 所述化合物為游離堿形式或其藥用鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自： (11'，41〇-4-甲氧基-5"-甲基-6'-[(1-甲基環(huán)丙基）甲氧基]-3'11-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (Ir, 4r)-6'-[(3, 3-二氟環(huán)丁基）甲氧基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (lr，4r)-6' -(環(huán)丙基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (lr，1'R，4R)-6' -(環(huán)丙基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (lr，1'S，4S)-6' -(環(huán)丙基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (Ir, 4r)-6'-[(2, 2-二氟環(huán)丙基）甲氧基]-4-甲氧基-5"-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (Ir, 4r)-6' -(環(huán)丁基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚 _1'，2"-咪唑]-4"-胺； (Ir, 1'R，4R)-6' -(環(huán)丁基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷-1，2'_ 茚-l'，2"-咪唑]-4"-胺； (Ir, 1'S，4S)-6' -(環(huán)丁基甲氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚-1'，2"-咪唑]-4"-胺；和 (lr，4r)-6' -(2-環(huán)丙基乙氧基）-4-甲氧基-5 "-甲基-3'H-二螺[環(huán)己 烷 _1，2'_ 茚-1'，2"-咪唑]-4"-胺。
3. -種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或 其藥用鹽及至少一種藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
4. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其用作藥物。
5. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理。
6. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其用于治療或預(yù)防AP相關(guān)病理，其中所述 A3相關(guān)病理為唐氏綜合征、￠-淀粉樣蛋白血管病、腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、 與認(rèn)知缺損相關(guān)的病癥、MCI( "輕度認(rèn)知缺損")、阿爾茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病 相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管源性癡呆、變性源性 癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底變 性。
7. 權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，其用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病。
8. 在有此需要的患者中治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的方法,其包括向所述患者給藥治療 有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽。
9. 權(quán)利要求7的方法，其中所述AP相關(guān)病理為唐氏綜合征、￠-淀粉樣蛋白血管病、 腦淀粉樣蛋白血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知缺損相關(guān)的病癥、MCI( "輕度認(rèn)知缺損")、阿爾 茨海默病、記憶喪失、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意力缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng) 變性、混合型血管源性癡呆、變性源性癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森病相關(guān)的癡 呆、進(jìn)行性核上性麻痹或皮質(zhì)基底變性。
10. 在有此需要的患者中治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，其包括向所述患者給藥治 療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽。
11. 在有此需要的患者中治療或預(yù)防AP相關(guān)病理的方法,其包括向所述患者給藥治 療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽及至少一種認(rèn)知增強(qiáng)劑、記憶增強(qiáng)劑或膽 堿酯酶抑制劑。
【文檔編號】A61P25/28GK104507915SQ201380033005
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月20日
【發(fā)明者】S·卡爾斯特羅姆, P·索德曼, B-M·斯萬, L·雷科斯, L·奧伯格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司