新穎的作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的被苯并咪唑取代的1,3-二氫-2h-苯并咪唑-2-酮 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的具有化學(xué)式(I)的被苯并咪唑取代的1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物、其立體異構(gòu)形式、及其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物；其中R4、R5、Z和Het具有在權(quán)利要求中所定義的含義。根據(jù)本發(fā)明的這些化合物作為針對(duì)呼吸道合胞病毒(RSV)復(fù)制的抑制劑是有用的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及此類新穎化合物、包括這些化合物的組合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用的這些化合物的制備。
【專利說(shuō)明】新穎的作為呼吸道合胞病毒抗病毒劑的被苯并咪唑取代的 1,3-二氫-2H-苯并咪哩-2-酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的具有抗病毒活性特別是對(duì)呼吸道合胞病毒（RSV)的復(fù)制具有 抑制活性的被苯并咪唑取代的1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及 此類新穎化合物、包括這些化合物的組合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治療中使 用的這些化合物的制備。
[0002] 背景
[0003] 人RSV或呼吸道合胞病毒是一種大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒 科肺病毒亞科的成員。人類RSV是造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原 因。它是嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒的一半以上在他們出生后第 一年遭遇RSV，并且?guī)缀跛袐雰涸谒麄兂錾箢^兩年內(nèi)遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引 起持續(xù)多年的肺損害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病（慢性氣喘、哮喘）。大齡 兒童和成人在RSV感染時(shí)經(jīng)?；加校ㄖ兀┢胀ǜ忻?。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牽 連了老年人中許多肺炎的爆發(fā)，導(dǎo)致顯著的死亡率。
[0004] 被來(lái)自給定亞群的病毒感染并不會(huì)在下一個(gè)冬季中保護(hù)免于隨后被從相同亞群 分離的RSV所感染。因此盡管僅存在兩種亞型（A和B)，但是再次感染RSV是常見(jiàn)的。
[0005] 當(dāng)今僅有三種藥被批準(zhǔn)用于對(duì)抗RSV感染。第一種是病毒唑（一種核苷類似物）， 它提供一種用于住院兒童嚴(yán)重RSV感染的氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性（致畸性 風(fēng)險(xiǎn)）、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，RespiGam? (RSV-IG)和 Synagis? (帕利珠單抗），多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預(yù)防性方式使用。兩 者均很昂貴，并且需要腸胃外給予。
[0006] 迄今為止開(kāi)發(fā)安全并有效的RSV疫苗的其他嘗試均遭遇失敗。滅活疫苗不能針對(duì) 疾病以及事實(shí)上在一些情況中在后續(xù)感染期間增強(qiáng)的疾病而保護(hù)。已經(jīng)嘗試減毒活疫苗， 獲得受限制的成功。清楚地，存在一種針對(duì)RSV復(fù)制有效無(wú)毒并且易于給藥的需求。特別 優(yōu)選的是提供對(duì)抗RSV復(fù)制的、可以經(jīng)口服給予的藥物。
[0007] 關(guān)于苯并咪唑抗病毒劑的參考文件是WO 01/95910。在此化合物呈現(xiàn)為具有抗 病毒活性，然而具有跨越從〇. 001 Um至如50 yM那么高的寬范圍的EC5tl值（沒(méi)有正常地 表示所希望的生物學(xué)活性）。另一個(gè)涉及處于相同活性范圍內(nèi)的經(jīng)取代的2-甲基-苯并 咪唑RSV抗病毒劑的參考文件是W003/053344。另一個(gè)關(guān)于相同活性范圍內(nèi)的化合物的 相關(guān)背景參考文件是WO 02/26228,涉及苯并咪唑酮抗病毒劑。關(guān)于就5-取代的苯并咪 唑化合物的RSV抑制而言結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)性的參考文件是Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué)快報(bào)》）17(2007)895-901，并且 X.A. Wang 等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (《生物有機(jī)和醫(yī)藥化學(xué) 快報(bào)》）17 (2007) 4592-4598。
[0008] 均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公開(kāi)的W0-2012/080446、 TO-2012/080447、W0-2012/080449、W0-2012/080450 以及 W0-2012/080481 披露了具有針對(duì) 呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
[0009] 希望的是提供具有抗病毒活性的新藥。特別希望的是提供具有RSV復(fù)制抑制活性 的新型藥物。另外，將希望的是找回這樣一些化合物結(jié)構(gòu)：這些化合物結(jié)構(gòu)允許獲得在現(xiàn)有 技術(shù)的較強(qiáng)范圍中的數(shù)量級(jí)的抗病毒生物學(xué)活性（即在以上所述的高達(dá)50 UM的范圍的底 部），并且優(yōu)選在最有活性的周圍的水平，更優(yōu)選與本領(lǐng)域中披露的化合物相比甚至更強(qiáng)的 活性。另外希望的是發(fā)現(xiàn)具有口服抗病毒活性的化合物。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 為了更好地解決前述希望中的一種或多種，在一方面，本發(fā)明呈現(xiàn)了由化學(xué)式（I) 代表的抗病毒化合物、
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種具有化學(xué)式（I)的化合物，
或其一種立體異構(gòu)形式，其中 Het是一種具有化學(xué)式（a)的雜環(huán) 儼是Br或Cl;
1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7環(huán)烷基；或R8IPR9a-起形成一種4至6元脂肪族環(huán)；其中該4至6元脂肪族環(huán)可任選地包含一個(gè)或 多個(gè)選自由N、S和O組成的組的雜原子； 1^選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7環(huán)烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 順8$02(：3-(：7環(huán)烷基、CN、NR8aR9a、COOH、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一種 4 至 6 元脂肪族環(huán)以及一種 5 至 6元芳香族環(huán)；其中該脂肪族環(huán)或芳香族環(huán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自由N、S和0組成 的組的雜原子； Rn選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C^C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及鹵素； n是具有從1到6的數(shù)值的一個(gè)整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：叔丁基、CH(CH3) (CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一個(gè) 或多個(gè)選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-(：7環(huán)烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自 獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一種單環(huán)的包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4至6元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各 自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子 的7至11元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：0、S和 N;所述Het1可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由 以下各項(xiàng)組成：鹵素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4燒基以及被一個(gè)羥基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一種單環(huán)的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的5至6元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自 獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的 8至12元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：0、S和N;所 述Het2可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下 各項(xiàng)組成：鹵素、C1-Cjjl氧基、OH、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及鹵素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7環(huán)烷基；各自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú) 立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇&、013、0013、(^3以及鹵素 ； Z是C或N;在Z是C時(shí)，R5是存在的，由此R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、CF3 以及齒素；在Z是N時(shí)，R5是不存在的； 或其一種藥學(xué)上可接受的加成鹽或一種溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Het是一種具有化學(xué)式（a)的雜環(huán) 儼是Br或Cl; 1^是-(CR8aR9a)n-R10a; R85PR9a各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、C^Cltl烷基和C3-(：7環(huán)烷基；或R8IPR9a-起形成一種4至6元脂肪族環(huán)；其中該4至6元脂肪族環(huán)可任選地包含一個(gè)或 多個(gè)選自由N、S和0組成的組的雜原子； 1^選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、C1-C6烷基、R11、0H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、 502(：3-(：7環(huán)烷基、NR8aS02R8a、SO2NR8aR' 順8$02(：3-(：7環(huán)烷基、CN、NR8aR9a、C00H、C00R8a、 CONR8aR9aWCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9aXONR8aSO2NR8aR9a、一種 4 至 6 元脂肪族環(huán)以及一種 5 至 6元芳香族環(huán)；其中該脂肪族環(huán)或芳香族環(huán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自由N、S和0組成 的組的雜原子； Rn選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C^C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、苯基、吡啶基以及吡唑 基；各自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組 成：CF3、CH3、0CH3、OCF3 以及鹵素； n是具有從1到6的數(shù)值的一個(gè)整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基、Het^Het2以及被一個(gè)或多個(gè)選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-Cr^烷基； 芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自 獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、C1 _(；烷氧基、0Η、CN、CF2H、CF3、CONR8aR' COOR8a,CON(R8a)SO2R9a,CON(R8a)SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a, S02R8a、0C0NR8aR9a、0C0NR8aRllb、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb 以及C!-C4烷基； Het1代表一種單環(huán)的包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子的4至6元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各 自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個(gè)或兩個(gè)雜原子 的7至11元非芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：0、S和N;所述Het1可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由 以下各項(xiàng)組成：鹵素、C1-CJ^氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C^C4烷氧基羰基、CO(芳基）、 COHet2、吡啶基、CF^SC^WQ-C；烷基）^SO2MKC1-C4烷基）、NH(C= 0)(C卜4烷基）、（C= 0) 順((：1_4烷基）、化=5)順((：1_4烷基）、(： 1-(：4燒基以及被一個(gè)羥基取代的(：1-(；烷基； Het2代表一種單環(huán)的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的5至6元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自 獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇、S和N;或一種二環(huán)的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的 8至12元芳香族雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：0、S和N;所 述Het2可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下 各項(xiàng)組成：鹵素、C1-Cjjl氧基、0H、CN、CF2H、CF3、C0NR8aR9a、C00R8a、CON(R8a)S02R9a、CON(R8a) SO2N(R8aR9a),NR8aR9a,NR8aCOOR9a,OCOR8a,NR8aSO2R9a,SO2NR8aR9a,SO2R8a,OCONR8aR9a,OCONR8aRllb, N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COORllb以及C「C4烷基； 尺1113選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：CF3、CH3、0CH3、 OCF3以及鹵素； 或1?1113是C^C6烷基或C3-(：7環(huán)烷基；各自被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基各自獨(dú) 立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇&、013、0013、(^3以及鹵素 ； Z是C或N;在Z是C時(shí)，R5是存在的，由此R5選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、CF3 以及齒素；在Z是N時(shí)，R5是不存在的； 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽以及溶劑化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R8a和R9a各自是H; 1^選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：〇H、CF3、CHF2、F、Cl、S02CH3、SO2C3-C^烷基、CN、OCOC1-C6 烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R&和R9a各自獨(dú)立地選自下組，該組由以下各 項(xiàng)組成：H、C1-Cltl燒基以及C3-(：7環(huán)烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：芳基和 Het20
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：Het1以及被 一個(gè)或多個(gè)選自由鹵素和C1-C4烷基組成的組的取代基取代的C3-(：7環(huán)烷基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R13是Cl。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 RlCl; R8a和R9a各自是H; Riq^自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：F和SO2CH3;n是具有從3到4的數(shù)值的一個(gè)整數(shù)； R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：叔丁基、芳基、Het\Het2以及被甲基取代的環(huán)丙 基； 芳基代表被一個(gè)取代基取代的苯基，該取代基選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素和 甲氧基； Het1代表被一個(gè)叔丁氧基羰基取代的氮雜環(huán)丁烷基； Het2代表喹啉基、吡啶基或噻唑基； 所述Het2可任選地被一個(gè)氟取代基取代； Z是C或N;在Z是C時(shí)，R5是存在的，由此R5是氫；在Z是N時(shí)，R5是不存在的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成

及其立體異構(gòu)形式， 以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物，用于用做一種藥物。
13. -種藥物組合物，該藥物組合物包含一種藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分 的治療有效量的如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所定義的化合物。
14. 如在權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所要求的化合物，用于在治療呼吸道合胞病毒感染 中使用。
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK104470916SQ201380031119
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月15日
【發(fā)明者】塔里 A., H. M. 喬克斯 T., J-M. B.拉博伊斯森 P., M. H. 維德維勒 S., P. 庫(kù)曼斯 L., D. 德明 S. 申請(qǐng)人:愛(ài)爾蘭詹森研發(fā)公司