干止血組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種干組合物，其一在加入水性介質(zhì)后就形成適合用于止血程序中的基本上均勻的糊劑。所述糊劑一在加入所述液體后就自發(fā)地形成，因此形成所述糊劑不需要機(jī)械混合。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述干組合物的方法、從所述干組合物制得的糊劑和所述糊劑用于醫(yī)學(xué)和外科目的的用途。
【專利說明】干止血組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種適合用于止血和/或傷口愈合中的干組合物，其中所述干組合物 一在加入水性介質(zhì)后就自發(fā)地形成糊劑，并且涉及制備所述干組合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一 步涉及所述組合物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 例如膠原蛋白和明膠等基于蛋白質(zhì)的止血材料可以固體海綿和松散或未包裝的 粉末形式從市面購得，用于外科程序中。取決于混合條件和材料的相對比率，將松散或未包 裝的粉末與例如鹽水或凝血酶等流體混合可以形成糊劑或漿料，所述糊劑或漿料可以作為 止血組合物在彌漫性出血的情況下，尤其在從不平坦表面或難以到達(dá)的區(qū)域彌漫性出血的 情況下使用。
[0003] 常規(guī)的止血糊劑在使用時(shí)通過機(jī)械攪動(dòng)和混合松散粉末與液體以提供組合物的 均勻性來制備。粉末與流體的混合可以在例如燒杯等容器中進(jìn)行。所述混合需要將粉末從 其原始容器轉(zhuǎn)移到燒杯中，將流體加入到裝有粉末的燒杯中，然后揉捏所述混合物以形成 糊劑。只有在如此形成糊劑之后，才可以將糊劑置于遞送構(gòu)件或涂料器（例如注射器）中 并且施用到傷口上。
[0004] WO 03/055531涉及一種包括固定量的粉末形式的止血?jiǎng)ɡ缑髂z粉末）的容 器。一在加入適量的液體后，就通過蓋上蓋并且振蕩容器來進(jìn)行容器內(nèi)的機(jī)械混合。然后 可以從容器中移出得到的膩?zhàn)訝钪寡齽┎⑵涫┯媒o患者以促進(jìn)止血。
[0005] 或者，已經(jīng)嘗試對一個(gè)注射器（注射器I)預(yù)加載松散的明膠粉末，并且對另一注 射器（注射器II)預(yù)加載液體。當(dāng)制備糊劑時(shí)，經(jīng)由魯爾鎖（luer lock)連接注射器I和注 射器II并且將注射器II中的溶液推入注射器I中。通過嘗試使溶液和粉末在注射器I與 注射器II之間反復(fù)地來回傳遞，可能形成或者可能不形成均勻糊劑。通常在外科情形下無 法獲得具有最佳粉末：液體比的止血糊劑，因?yàn)榉勰┖鸵后w在注射器中的混合不充分。即 使所述混合方法成功形成糊劑，形成所述糊劑所必需的時(shí)間和機(jī)械力也是不合需要的或甚 至不可接受的。此外，所述混合可以影響糊劑的最終密度（太強(qiáng)烈的混合可能導(dǎo)致較低密 度的糊劑），并且因此時(shí)常影響糊劑的不一致的稠度。
[0006] Floseal Haemostatic Matrix(Baxter)是一種用于制造止血明膠糊劑的試劑盒。 明膠糊劑通過以下方式制造：首先制備凝血酶溶液并且然后在兩個(gè)連接的注射器之間來回 地轉(zhuǎn)移明膠基質(zhì)-凝血酶溶液混合物持續(xù)共計(jì)至少20輪。所述糊劑然后可以從注射器直 接施用給患者以促進(jìn)止血。
[0007] 同樣，SurgifUw::1 Haemostatic Matrix (Ethicon)是一種用于制造包含凝血酶的 止血明膠糊劑的試劑盒，所述止血明膠糊劑通過在兩個(gè)連接的注射器之間來回地轉(zhuǎn)移明膠 基質(zhì)-凝血酶溶液混合物持續(xù)共計(jì)至少6輪來制備。
[0008] US 2005/0284809涉及一種用于制備止血糊劑的方法，所述止血糊劑較容易 吸收水性液體，使得需要較小的機(jī)械力和較短的時(shí)間來形成可流動(dòng)的止血糊劑。US 2005/0284809的糊劑是從壓縮的止血粉末粒子制備的，并且為了制備所述糊劑，所述止血 粉末粒子必須在連接的注射器之間來回地轉(zhuǎn)移持續(xù)共計(jì)至少5輪。
[0009] WO 2011/151400涉及一種用于制備包含例如凝血酶等凝血誘導(dǎo)劑和例如明膠等 生物相容性聚合物的干止血組合物的方法?；旌夏T導(dǎo)劑和生物相容性聚合物以形成糊 劑并且對糊劑進(jìn)行凍干。得到的干組合物通過如先前所描述的在兩個(gè)連接的注射器之間來 回地轉(zhuǎn)移組合物和稀釋劑持續(xù)共計(jì)至少20輪來進(jìn)行復(fù)水。
[0010] 所述混合程序和操作是耗時(shí)的并且可能會(huì)損害止血糊劑的無菌性。如果可以提供 將會(huì)消除對于所述不合需要的混合要求的需要的止血組合物，那么將是合乎需要的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及一種干組合物，其一在加入適量的水性介質(zhì)后就形成適合用于止血程 序中的基本上均勻的糊劑。糊劑一在加入液體后就自發(fā)地形成，即形成所述糊劑不需要機(jī) 械混合。
[0012] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備所述干組合物的方法，其包括以下步驟：
[0013] a.提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇和水性介質(zhì)，
[0014] b.混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇和所述水性介質(zhì)以獲得糊 劑，和
[0015] C?干燥所述糊劑。
[0016] 生物相容性聚合物優(yōu)選地適合用于止血和/或傷口愈合中。
[0017] 本發(fā)明同樣涵蓋從干組合物形成的糊劑的用途。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0018] 圖1.水的相圖。所述相圖顯示在壓力-溫度空間中固相、液相和氣相這三個(gè)相之 間的平衡線或相界。
[0019] 圖2.實(shí)施例6的包含不同多元醇的被冷凍干燥的明膠糊劑的平均復(fù)水時(shí)間 +/-標(biāo)準(zhǔn)差。

【具體實(shí)施方式】
[0020] 定義
[0021] "生物活性劑"是提供可以在體內(nèi)或體外被證實(shí)的一定藥理學(xué)（通常是有利的）作 用的任何試劑、藥物、化合物、物質(zhì)的組合物（composition of matter)或混合物。因此，如 果試劑與人體或動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞組織具有相互作用或?qū)λ黾?xì)胞組織具有作用，那么將所 述試劑視為生物活性的。如本文所用，這個(gè)術(shù)語還包括在個(gè)體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身作用的任 何生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。生物活性劑可以是蛋白質(zhì)，例如酶。生物活性劑的其它實(shí)例 包括但不限于包含以下各項(xiàng)的試劑或由以下各項(xiàng)組成的試劑：寡糖、多糖、任選地被糖基化 的肽、任選地被糖基化的多肽、寡核苷酸、聚核苷酸、脂質(zhì)、脂肪酸、脂肪酸酯和次級代謝物。 所述生物活性劑可在預(yù)防上或在治療上結(jié)合例如人或任何其它動(dòng)物等個(gè)體的治療使用。
[0022] "生物相容性"是指材料執(zhí)行其預(yù)期功能而不會(huì)在宿主中引起任何不合需要的局 部或全身作用的能力。
[0023] "生物可吸收性"是在本上下文中用于描述制備所述粉末的材料可以在體內(nèi)降解 成更小分子的術(shù)語，所述更小分子的大小允許它們被輸送到血流中。通過所述降解和吸收， 所述粉末材料將逐漸從施用部位去除。舉例來說，明膠可以通過蛋白水解組織酶降解成可 吸收的更小分子，由此明膠在施用于組織中時(shí)通常在約4-6周內(nèi)被吸收，并且當(dāng)施用于出 血表面和粘膜上時(shí)通常在3-5天內(nèi)被吸收。
[0024] "凝膠"是可以具有柔軟和脆弱到堅(jiān)硬和強(qiáng)韌范圍內(nèi)的性質(zhì)的固體膠狀材料。凝 膠被定義為在穩(wěn)態(tài)下不展現(xiàn)流動(dòng)的基本上稀薄的交聯(lián)體系。以重量計(jì)，凝膠主要是液體，但 是它們因?yàn)橐后w內(nèi)的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)而表現(xiàn)得像固體。正是流體內(nèi)的交聯(lián)賦予了凝膠其結(jié)構(gòu) (硬度）并且促成了粘度（粘性）。這樣，凝膠是液體分子在固體內(nèi)的分散體，其中固體是 連續(xù)相并且液體是不連續(xù)相。凝膠不是糊劑或漿料。
[0025] "止血"是一個(gè)使出血減少或停止的過程。止血在血液存在于身體或血管外部時(shí)發(fā) 生并且是身體停止出血和失血的本能反應(yīng)。在止血期間，以快速次序發(fā)生三個(gè)步驟。血管 痙攣是第一個(gè)反應(yīng)，此時(shí)血管發(fā)生收縮從而允許損失較少的血液。在第二個(gè)步驟--血小 板栓形成中，血小板粘附在一起以形成暫時(shí)性密封物，從而覆蓋血管壁中的破裂處。第三個(gè) 并且也是最后一個(gè)步驟被稱為凝血或血液凝結(jié)。凝血利用充當(dāng)"分子膠"的纖維蛋白絲強(qiáng) 化血小板栓。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的"止血?jiǎng)?是生物可吸收性材料。合適的生物可吸收性材料的實(shí)例 包括但不限于明膠、膠原蛋白、幾丁質(zhì)、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素、聚乙醇酸、聚乙酸和其混 合物。
[0027] "國際單位（IU) "。在藥理學(xué)中，國際單位是基于生物活性或作用的針對物質(zhì)的量 的測量單位。其縮寫成iu、n或ie。其用于定量維生素、激素、一些藥物、疫苗、血液制品 和類似的生物活性物質(zhì)。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的"糊劑"具有可塑的類似膩?zhàn)拥某矶?，例如牙膏。糊劑是粉碎固體/ 粉末狀固體與液體的濃稠流體混合物。糊劑是如下的物質(zhì)：其表現(xiàn)為固體，直到施加足夠大 的負(fù)荷或應(yīng)力，此時(shí)其像流體一樣流動(dòng)，即糊劑是可流動(dòng)的。糊劑通常由粒狀材料在背景流 體中的懸浮物組成。單個(gè)的顆粒像沙灘上的沙子一樣擠在一起，從而形成了無序的、玻璃狀 或無定形結(jié)構(gòu)，并且賦予了糊劑其類似固體的特性。正是這"擠在一起"賦予了糊劑其最不 尋常的性質(zhì)中的一些；這使糊劑表現(xiàn)易碎物的性質(zhì)。糊劑不是凝膠/膠狀物。"漿料"是粉 末狀/粉碎固體與液體（通常是水）的流體混合物。漿料在某些方面表現(xiàn)得像濃稠流體， 在重力下流動(dòng)并且在不太濃稠的情況下能夠泵送。漿料可以被視為稀糊，即漿料一般比糊 劑含有更多的水。
[0029] "百分比"。如果沒有其它指示，那么百分比是重量/重量（w/w)。
[0030] "自發(fā)"。術(shù)語"自發(fā)"用于描述由內(nèi)力或內(nèi)因引起的現(xiàn)象，所述現(xiàn)象與外部介質(zhì)或 刺激無關(guān)并且在短時(shí)期內(nèi)發(fā)生，即優(yōu)選在少于約30秒內(nèi)、更優(yōu)選在少于約20秒內(nèi)、甚至更 優(yōu)選在少于約10秒內(nèi)或在少于約5秒內(nèi)發(fā)生。

【具體實(shí)施方式】 [0031]
[0032] 本發(fā)明涉及一種干組合物，其一在加入適量的水性介質(zhì)后就形成適合用于止血程 序中的基本上均勻的糊劑。糊劑一在加入液體組分后就自發(fā)地形成，即形成所述糊劑不需 要機(jī)械混合。
[0033] 所述干組合物可以通過包括以下連續(xù)步驟的方法制備：
[0034] a.提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇和水性介質(zhì)，
[0035] b.混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇和所述水性介質(zhì)以獲得糊 劑，和
[0036] c.干燥所述糊劑。
[0037] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種適合用于止血和/或傷口愈合程序中的糊劑，所述糊劑通 過將水性介質(zhì)加入到干組合物中來制備，并且涉及所述糊劑用于促進(jìn)止血和/或傷口愈合 的用途。
[0038] 本發(fā)明的優(yōu)勢有很多并且包括：
[0039] 籲制備糊劑所花的時(shí)間較少，例如出血可以更快地止住。
[0040] ?在制備期間損害糊劑的無菌性的風(fēng)險(xiǎn)降低，因?yàn)樘幹貌襟E較少。
[0041] ?在制備期間出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)降低，因?yàn)楹齽┑闹苽涞玫胶喕?br> [0042] ?每次獲得的糊劑的稠度都是最佳的。
[0043] ?在溶液中不穩(wěn)定的生物活性劑可以在干燥前加入到糊劑中并且因此將存在于 本發(fā)明的干組合物中。舉例來說，凝血酶可以在干燥前加入到糊劑中，從而避免耗時(shí)且易于 出錯(cuò)的凝血酶稀釋步驟。
[0044] 所有以上因素都導(dǎo)致患者安全性的提高。
[0045] 牛物相容件聚合物
[0046] 本發(fā)明涉及一種粉末形式的生物相容性試劑，其用于產(chǎn)生糊劑。然后干燥糊劑以 獲得適合用于止血和傷口愈合程序中的干組合物。
[0047] 本發(fā)明的生物相容性聚合物可以是生物聚合物或非生物聚合物。合適的生物聚合 物包括蛋白質(zhì)，例如明膠、可溶性膠原蛋白、白蛋白、血紅蛋白、酪蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋 白、纖維粘連蛋白（fibronectin)、彈性蛋白、角蛋白和層粘連蛋白（laminin)或其衍生物或 組合。尤其優(yōu)選使用明膠或可溶性非纖維狀膠原蛋白，更優(yōu)選使用明膠。其它合適的生物聚 合物包括多糖，例如糖胺聚糖、淀粉衍生物、木聚糖、纖維素衍生物、半纖維素衍生物、瓊脂 糖、海藻酸鹽和殼聚糖；或其衍生物或組合。合適的非生物聚合物將被選定為可通過以下兩 種機(jī)制中的任一種降解，即（1)聚合物骨架的瓦解，或（2)產(chǎn)生水溶性的側(cè)鏈的降解。示例 性非生物聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯樹脂、 聚丙交酯-乙交酯、聚已酸內(nèi)酯和聚氧乙烯；或其衍生物或組合。不同種類的聚合物的組合 也是可能的。
[0048] 本發(fā)明的糊劑可以包含單一生物相容性聚合物或兩種或更多種生物相容性聚合 物的混合物。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方案中，生物相容性聚合物是生物可吸收的。合適的生物可吸收性材 料的實(shí)例包括明膠、膠原蛋白、幾丁質(zhì)、殼聚糖、海藻酸鹽、纖維素、氧化纖維素、聚乙醇酸、 聚乙酸和其組合。應(yīng)了解本發(fā)明還涵蓋其各種形式，例如線性或交聯(lián)形式、鹽、酯等。
[0050] 在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，生物可吸收性材料是明膠。明膠是優(yōu)選的，因?yàn)槊?膠具有高生物可吸收性。此外，明膠具有高生物相容性，意味著當(dāng)/如果進(jìn)入血流或與人組 織長期接觸時(shí)，明膠對動(dòng)物例如人無毒。
[0051] 明膠通常來源于豬來源，但也可以來源于其它動(dòng)物來源，例如來自于?；螋~來源。 明膠還可以合成制得，即通過重組方式制得。
[0052] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物是交聯(lián)的。
[0053] 可以使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何合適的交聯(lián)方法，包括化學(xué)和物理交聯(lián)方 法。
[0054] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)通過物理方法（例如通過干熱）使聚合物交聯(lián)。 干熱處理通常在l〇〇°C到250°C (例如約IKTC到約200°C)的溫度下進(jìn)行。具體來說，溫 度范圍可以是 110-160°C，例如 110_140°C，或 120-180°C，或 130-170°C，或 130-160°C，或 120-150°C。交聯(lián)的時(shí)間段可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員優(yōu)化并且通常是如下的時(shí)間段：約10 分鐘到約12小時(shí)，例如約1小時(shí)到約10小時(shí)，例如約2小時(shí)到約10小時(shí)，例如約4小時(shí)到 約8小時(shí)，例如約5小時(shí)到約7小時(shí)，例如約6小時(shí)。
[0055] 合適的化學(xué)交聯(lián)劑的實(shí)例包括但不限于醛類（尤其是戊二醛和甲醛）、?；B氮、 碳化二亞胺、六亞甲基二異氰酸酯、聚醚氧化物、1，4-丁二醇二縮水甘油醚、鞣酸、醛糖（例 如D-果糖）、京尼平（genipin)和染料介導(dǎo)的光氧化。具體化合物包括但不限于1-(3-二 甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)、二硫代雙（丙酸二酰肼）（DTP)、1-乙 基-3-(3-二甲基氨基-丙基）-碳化二亞胺（EDAC)。
[0056] 生物相容性聚合物可以從明膠或膠原蛋白的交聯(lián)海綿、尤其明膠的交聯(lián)海綿（例 如市售的Spongostan?海綿和Surgifoam?海綿）獲得。交聯(lián)海綿通過所屬領(lǐng)域中已知的 方法微粉化以獲得粉末形式的交聯(lián)生物相容性聚合物，例如通過旋轉(zhuǎn)床、擠壓、?；驮趶?qiáng) 力混合器中處理，或研磨（例如通過使用錘式磨機(jī)或離心式磨機(jī)）來微粉化。
[0057] 從Ethicon購得的SpongostanD/Surgifoam?是基于明膠的交聯(lián)可吸收性止血 海綿。其每克吸收>35g血液并且其在4-6周內(nèi)被完全吸收于人體內(nèi)。
[0058] 在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)粉末粒子的大小小于大約1000微米，即使得它們能夠通 過I X Imm篩子。
[0059] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的糊劑包含約10%到約60%的生物相容性聚合物，例 如約10 %到約50 %的生物相容性聚合物，例如約10 %到約40 %的生物相容性聚合物，例如 約10 %到約30 %的生物相容性聚合物，例如約12 %到約25 %的生物相容性聚合物，例如 約14%到約25%的生物相容性聚合物，例如約15%到約25%的生物相容性聚合物，例如 約16%到約20%的生物相容性聚合物，例如約17%到約20%的生物相容性聚合物，例如約 18 %到約20%的生物相容性聚合物。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的糊劑包含超過10 %的生物相容性聚合物，例如超過 15%的生物相容性聚合物，例如超過16%的生物相容性聚合物，例如超過17%的生物相容 性聚合物，例如超過18 %的生物相容性聚合物，例如超過19 %的生物相容性聚合物，例如 超過20%的生物相容性聚合物。
[0061] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的糊劑包含少于40 %的生物相容性聚合物，例如少于 30 %的生物相容性聚合物，例如少于25 %的生物相容性聚合物，例如少于20 %的生物相容 性聚合物。
[0062] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的糊劑包含約10%到約30%的生物相容性聚合物， 更優(yōu)選約15%到約25%的生物相容性聚合物，例如約20%的生物相容性聚合物。
[0063] 干燥之后，組合物包含約40 %到80 %的生物相容性聚合物，例如約45 %到80 %的 生物相容性聚合物，例如約50 %到80 %的生物相容性聚合物，例如約55 %到80 %的生物相 容性聚合物。
[0064] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥之后的組合物包含約40 %到80 %的生物相容性聚合物， 例如約45%到75%的生物相容性聚合物，例如約50%到70%的生物相容性聚合物。
[0065] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的干組合物包含超過約30 %的生物相容性聚合物，例 如超過約40%的生物相容性聚合物，例如超過約45 %的生物相容性聚合物，例如超過約 50 %的生物相容性聚合物，例如超過約55 %的生物相容性聚合物，例如超過約60 %的生物 相容性聚合物，例如超過約65%的生物相容性聚合物，例如超過約70%的生物相容性聚合 物，例如超過約75%的生物相容性聚合物，例如超過約80%的生物相容性聚合物。
[0066] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的干組合物包含少于約80 %的生物相容性聚合物，例 如少于約70%的生物相容性聚合物，例如少于約65%的生物相容性聚合物，例如少于約 60%的生物相容性聚合物，例如少于約55%的生物相容性聚合物，例如少于約50%的生物 相容性聚合物。
[0067] 水件介質(zhì)
[0068] 本發(fā)明的水性介質(zhì)可以是適合用于制備適合于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的止血用 途的糊劑的任何水性介質(zhì)，例如水、鹽水、氯化鈣溶液或緩沖水性介質(zhì)。水可以是WFI (注射 用水）。重要的是對水性介質(zhì)進(jìn)行選擇，使得復(fù)水的糊劑產(chǎn)物當(dāng)打算用于人或動(dòng)物受試者時(shí) 是等滲的。
[0069] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性介質(zhì)是鹽水溶液。
[0070] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的水性介質(zhì)是氯化鈣溶液。
[0071] 在其它實(shí)施方案中，水性介質(zhì)是水。
[0072] 水性介質(zhì)還可以是適用于止血糊劑中的緩沖水性介質(zhì)?？梢允褂盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人 員已知的任何合適的緩沖劑，例如一種或多種選自由以下各項(xiàng)組成的組的緩沖劑：檸檬酸 鈉；檸檬酸、檸檬酸鈉；乙酸、乙酸鈉；K2HP04、KH2P04 ;Na2HP04、NaH2P04 ;CHES ;硼砂、氫氧 化鈉；TAPS ;N, N-二輕乙基甘氨酸（Bicine) ;Tris ;三（輕甲基）甲基甘氨酸（Tricine); TAPSO ;HEPES ;TES ;M0PS ;PIPES ;甲次砷酸鹽（Cacodylate) ;SSC ;MES 或其它。緩沖水性 介質(zhì)的pH應(yīng)當(dāng)適合于產(chǎn)生打算用于人類用途的止血糊劑并且可以由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員確 定。
[0073] 水性介質(zhì)的量必須根據(jù)用于形成具有合適稠度的止血糊劑的生物相容性聚合物 的量來仔細(xì)地調(diào)節(jié)。
[0074] 本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約50%到約90%的水，例如約55%到約85%的水，例 如約60%到約80%的水，例如約70%的水。
[0075] 優(yōu)選地，本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約60%到約80%的水，更優(yōu)選約70%到約 75 %的水。
[0076] 在干燥后，干組合物包含少于約5%的水，例如少于約3%的水，優(yōu)選少于約2%的 水，更優(yōu)選少于約1. 5%的水，甚至更優(yōu)選少于約1 %的水或甚至更少。因此，在一個(gè)實(shí)施方 案中，干組合物包含約〇. 1%到約5%的水，例如約0. 1%到約2%的水。
[0077] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物中的殘余水含量是約0. 5 %或更少。例如用工業(yè)冷凍 干燥裝置可以實(shí)現(xiàn)所述低殘余水含量。
[0078] 干燥之后組合物中的低殘余水含量是合乎需要的，因?yàn)槠浣档土烁山M合物中微生 物生長的風(fēng)險(xiǎn)。此外，如果組合物包含在水性條件下不穩(wěn)定的生物活性劑，例如凝血酶，那 么低殘余水含量是必需的。如果本發(fā)明的組合物中存在凝血酶，那么被干燥組合物中的殘 余水含量優(yōu)選少于約3%水，更優(yōu)選少于約2%水。
[0079] 多元醇
[0080] 根據(jù)本發(fā)明，在干燥組合物之前將一種或多種多元醇加入到組合物中。一種或多 種多元醇在獲得干組合物中起作用，所述干組合物一在加入水性介質(zhì)形式的液體例如水時(shí) 后就自發(fā)地復(fù)水，以形成具有用于止血目的的最佳稠度的糊劑，而無需使用任何類型的機(jī) 械混合或攪拌。
[0081] 如本文所定義的多元醇是具有多個(gè)羥基官能團(tuán)的化合物。如本文所定義的多元醇 包括糖（單糖、二糖和多糖）和糖醇和其衍生物。
[0082] 單糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、木糖和核糖。
[0083] 二糖包括但不限于鹿糖（sucrose/saccharose)、乳果糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖和 纖維二糖。
[0084] 多糖包括但不限于淀粉、糖原、纖維素和幾丁質(zhì)。
[0085] 糖醇也被稱為多元醇，是碳水化合物的氫化形式，其羰基（醛或酮、還原糖）已被 還原成伯羥基或仲羥基（因此是醇）。糖醇具有通式H (HCHO) n+1H，而糖具有H (HCHO) nHC0。 可用于本發(fā)明方法中的一些常見的糖醇包括但不限于：乙二醇（2-碳）、甘油（3-碳）、赤蘚 糖醇（4-碳）、蘇糖醇（4-碳）、阿拉伯糖醇（5-碳）、木糖醇（5-碳）、核糖醇（5-碳）、甘露 糖醇（6-碳）、山梨糖醇（6-碳）、半乳糖醇（6-碳）、巖藻糖醇（6-碳）、艾杜糖醇（6-碳）、 肌醇（6-碳；一種環(huán)狀糖醇）、庚七醇（7-碳）、異麥芽酮糖醇（isomalt，12-碳）、麥芽糖醇 (12-碳）、乳糖醇（12-碳）、聚多輕基糖醇（Polyglycitol)。
[0086] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含單一多元醇。
[0087] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種以上多元醇，例如兩種、三種、四種、 五種、六種或甚至更多種不同的多元醇。
[0088] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含兩種多元醇，例如甘露糖醇與甘油或海 藻糖與乙二醇。
[0089] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種糖醇，例如一種或多種選自 由以下各項(xiàng)組成的組的糖醇：乙二醇、甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖 醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽 糖醇、乳糖醇和聚多羥基糖醇。
[0090] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種糖醇和一種或多種糖，例如一種糖醇 和一種糖。
[0091] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含一種糖醇和任選的一種或多種額外的多元醇，所 述多元醇可以是糖醇或糖。
[0092] 在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物不包含糖作為唯一的多元醇。
[0093] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甘露糖醇。
[0094] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含山梨糖醇。
[0095] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含甘油。
[0096] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含海藻糖。
[0097] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含二醇，例如丙二醇。
[0098] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含木糖醇。
[0099] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含麥芽糖醇。
[0100] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含山梨糖醇。
[0101] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約1%到約40%的一種或多 種多元醇，例如約1 %到約30%的一種或多種多元醇，例如約1 %到約25%的一種或多種多 元醇，例如約1 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約15 %的一種或多種多元 醇，例如約1 %到約14 %的一種或多種多元醇，例如約1 %到約13 %的一種或多種多元醇， 例如約1 %到約12%的一種或多種多元醇，例如約1 %到約11 %的一種或多種多元醇，例如 約1 %到約10%的一種或多種多元醇。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約2%到約40%的一種或多 種多元醇，例如約2%到約30%的一種或多種多元醇，例如約2%到約25%的一種或多種多 元醇，例如約2 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約18 %的一種或多種多元 醇，例如約2%到約17%的一種或多種多元醇，例如約2%到約16%的一種或多種多元醇， 例如約2 %到約15 %的一種或多種多元醇，例如約2 %到約14 %的一種或多種多元醇，例如 約2%到約13%的一種或多種多元醇，例如約2%到約12%的一種或多種多元醇，例如約 2%到約11 %的一種或多種多元醇，例如約2%到約10%的一種或多種多元醇。
[0103] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約3%到約40%的一種或多 種多元醇，例如約3%到約30%的一種或多種多元醇，例如約3%到約25%的一種或多種多 元醇，例如約3 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約18 %的一種或多種多元 醇，例如約3 %到約17%的一種或多種多元醇，例如約3 %到約16%的一種或多種多元醇， 例如約3%到約15%的一種或多種多元醇，例如約3%到約14%的一種或多種多元醇，例如 約3%到約13%的一種或多種多元醇，例如約3 %到約12%的一種或多種多元醇，例如約 3%到約11 %的一種或多種多元醇，例如約3%到約10%的一種或多種多元醇。
[0104] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含超過約5%的一種或多種多 元醇，因此在一個(gè)實(shí)施方案中根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約5%到約40%的一種或多 種多元醇，例如約5%到約30%的一種或多種多元醇，例如約5%到約25%的一種或多種多 元醇，例如約5 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約5 %到約18 %的一種或多種多元 醇，例如約5%到約17%的一種或多種多元醇，例如約5%到約16%的一種或多種多元醇， 例如約5%到約15%的一種或多種多元醇，例如約5%到約14%的一種或多種多元醇，例 如約5%到約13%的一種或多種多元醇，例如約5%到約12%的一種或多種多元醇，例如約 5%到約11 %的一種或多種多元醇，例如約5%到約10%的一種或多種多元醇。
[0105] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約6%到約40%的一種或多 種多元醇，例如約6 %到約30 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約25 %的一種或多種多 元醇，例如約6 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約18 %的一種或多種多元 醇，例如約6%到約17%的一種或多種多元醇，例如約6%到約16%的一種或多種多元醇， 例如約6 %到約15 %的一種或多種多元醇，例如約6 %到約14 %的一種或多種多元醇，例如 約6%到約13%的一種或多種多元醇，例如約6%到約12%的一種或多種多元醇，例如約 6%到約11 %的一種或多種多元醇，例如約6%到約10%的一種或多種多元醇。
[0106] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含約10%到約40%的一種或 多種多元醇,例如約10%到約30%的一種或多種多元醇，例如約10%到約25%的一種或多 種多元醇，例如約10%到約20%的一種或多種多元醇，例如約10%到約18%的一種或多種 多元醇，例如約10 %到約17 %的一種或多種多元醇，例如約10 %到約16 %的一種或多種多 元醇，例如約10%到約15%的一種或多種多元醇。
[0107] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含超過約1 %的一種或多種多 元醇，例如超過約2%的一種或多種多元醇，例如超過約3%的一種或多種多元醇，例如超 過約4%的一種或多種多元醇，例如超過約5 %的一種或多種多元醇，例如超過約6 %的一 種或多種多元醇，例如超過約7 %的一種或多種多元醇，例如超過約8 %的一種或多種多元 醇，例如超過約9%的一種或多種多元醇，例如超過約10%的一種或多種多元醇。
[0108] 在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的糊劑在干燥前包含少于約20%的一種或多種多 元醇，例如少于約18 %的一種或多種多元醇，例如少于約17 %的一種或多種多元醇，例如 少于約16%的一種或多種多元醇，例如少于約15%的一種或多種多元醇，例如少于約14% 的一種或多種多元醇，例如少于約13%的一種或多種多元醇，例如少于約12%的一種或多 種多元醇，例如少于約11 %的一種或多種多元醇，例如少于約10%的一種或多種多元醇。
[0109] 在干燥后，干組合物包含約10%到約60%的一種或多種多元醇，例如約20%到約 50%的一種或多種多元醇，例如約20%到約50%、例如約20%到約45%的一種或多種多 元醇，例如約20%到約40%、例如約20%到約35%的一種或多種多元醇，例如約20%到約 30%的一種或多種多元醇。
[0110] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約20%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 20 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約20 %到約50 %、例如約20 %到約45 %的一種或 多種多元醇,例如約20%到約40%、例如約20%到約30%的一種或多種多元醇。
[0111] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約25%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 2 5 %到約5 0 %的一種或多種多元醇，例如約2 5 %到約4 5 %的一種或多種多元醇，例如約 25 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約25 %到約35 %的一種或多種多元醇，例如約 25%到約30%的一種或多種多元醇。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約27%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 2 7 %到約5 0 %的一種或多種多元醇，例如約2 7 %到約4 5 %的一種或多種多元醇，例如約 27 %到約40 %的一種或多種多元醇，例如約27 %到約35 %的一種或多種多元醇，例如約 27%到約30%的一種或多種多元醇。
[0113] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含約30%到約60%的一種或多種多元醇，例如約 30 %到約50 %的一種或多種多元醇，例如約30 %到約45 %的一種或多種多元醇，例如約 30%到約40%的一種或多種多元醇，例如約30%到約35%的一種或多種多元醇。
[0114] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含比生物相容性聚合物少的多元醇，即多元醇： 生物相容性聚合物的比率小于1:1，例如小于或約〇. 9:1，例如小于或約0. 8:1，例如小于或 約0. 7:1，例如小于或約0. 6:1，例如小于或約0. 5:1，例如小于或約0. 4:1，例如小于或約 0. 3:1，例如小于或約0. 2:1，例如小于或約0. 1:1。多元醇：生物相容性聚合物的比率在干 燥前的糊劑中是相同的。
[0115] 在一個(gè)實(shí)施方案中，多元醇：生物相容性聚合物的比率為約0. 1:1到1:1，例如約 0. 2:1到1:1，例如約0. 3:1到1:1，例如約0. 4:1到1:1。
[0116] 在一優(yōu)選實(shí)施方案中，多元醇：生物相容性聚合物的比率為約0. 2:1到0. 8:1，例 如約0. 2:1到0. 7:1，例如約0. 2:1到0. 6:1，例如約0. 2:1到0. 5:1。甚至更優(yōu)選地，多元 醇：生物相容性聚合物的比率為約0. 3:1到0. 8:1，例如約0. 3:1到0. 7:1，例如約0. 3:1 到 0? 6:1，例如約 0? 3:1 到 0? 5:1，例如約 0? 35:1 到 0? 5:1，例如約 0? 35:1 到 0? 45:1。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多元醇不是聚乙二醇。
[0118] 牛物活件劑
[0119] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種生物活性劑。必要的是生 物活性劑保留其生物活性，即在干組合物復(fù)水之后，生物活性劑在糊劑中具有生物活性。許 多生物活性劑在溶液中不穩(wěn)定，尤其是當(dāng)存在水時(shí)可能降解或喪失二級結(jié)構(gòu)的酶和其它蛋 白質(zhì)。
[0120] 在一個(gè)實(shí)施方案中，生物活性劑刺激傷口愈合和/或止血，例如凝血酶。
[0121] 常規(guī)地，在需要止血糊劑時(shí)，將凝血酶溶液加入到明膠粉末中以直接在手術(shù)部位 制備止血糊劑，例如通過使用市售的止血試劑盒（例如Floseal和SlirgMo?)進(jìn)行。凝血 酶溶液必須正好在制備糊劑之前制備，因?yàn)槿芤褐械哪阜浅２环€(wěn)定并且將快速地自身 降解。在手術(shù)部位制備凝血酶溶液是耗時(shí)的并且就正確稀釋凝血酶來說存在出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0122] 本發(fā)明允許在干燥前將凝血酶加入到糊劑中，從而產(chǎn)生包含凝血酶的干組合物， 所述干組合物一在用合適水性介質(zhì)例如水復(fù)水后就將包含所需量的凝血酶，而無需耗時(shí)且 易于出錯(cuò)的凝血酶稀釋步驟和在手術(shù)部位加入。凝血酶可以包含在本發(fā)明的干組合物中， 因此構(gòu)成優(yōu)于制備止血糊劑的常規(guī)方法的明顯優(yōu)勢。
[0123] 發(fā)明人已經(jīng)顯示凝血酶可以包含在糊劑中并且根據(jù)本發(fā)明通過冷凍干燥進(jìn)行干 燥，同時(shí)在復(fù)水后的糊劑中測量的凝血酶活性基本上沒有損失。
[0124] 可以在干燥前以約100IU/ml糊劑到約500IU/ml糊劑（例如約150IU/ml糊劑到 約450IU/ml糊劑，例如約200IU/ml糊劑到約400IU/ml糊劑，例如約250IU/ml糊劑到約 350IU/ml糊劑）范圍內(nèi)的濃度將凝血酶加入到本發(fā)明的糊劑中。
[0125] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種生物活性劑可以是例如凝血酶或凝血酶與纖 維蛋白原的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原與因子XIII的組合，或者凝血酶和纖維蛋白原 和因子XIII與氨甲環(huán)酸的組合。
[0126] 凝血酶是在人類中由F2基因編碼的"胰蛋白酶類"絲氨酸蛋白酶蛋白。凝血酶原 (凝血因子II)在凝血級聯(lián)中經(jīng)過蛋白水解裂解以形成凝血酶，最終遏制血液損失。凝血酶 進(jìn)而充當(dāng)將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白鏈并且催化許多其它凝血相關(guān)反 應(yīng)的絲氨酸蛋白酶。在血液凝固途徑中，凝血酶用于將因子XI轉(zhuǎn)化為XIa，將VIII轉(zhuǎn)化為 Villa，將V轉(zhuǎn)化為Va并且將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。
[0127] -種根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選生物活性劑是凝血酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，凝血酶作為凝 血酶原加入。
[0128] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種刺激骨頭和/或肌腱愈合的生物活 性劑，例如一種或多種選自由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)、胰島素類生長因子I (IGF-I)、血小板 源性生長因子（PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF)和轉(zhuǎn)化 生長因子P (TGF-P)組成的組的生長因子。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種骨形態(tài)生成蛋白（BMP)。骨形態(tài)生成 蛋白（BMP)是TGF-P超家族的子群。骨形態(tài)生成蛋白（BMP)是一組也被稱為細(xì)胞因子和 代謝物原（metabologen)的生長因子。最初通過誘導(dǎo)骨頭和軟骨形成的能力發(fā)現(xiàn)的BMP現(xiàn) 在被認(rèn)為構(gòu)成了一組關(guān)鍵的形態(tài)生成信號(hào)，從而精心安排整個(gè)體內(nèi)的組織架構(gòu)。
[0130] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干組合物包含一種或多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)。MMP是依賴 于鋅的肽鏈內(nèi)切酶。MMP在損傷之后的愈合過程期間在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的降解和重塑中 具有非常重要的作用。包括MMP-1、MMP-2、MMP-8、MMP-13和MMP-14在內(nèi)的某些MMP具有 膠原酶活性，意味著不同于許多其它酶，所述MMP能夠降解膠原蛋白I原纖維。
[0131] 這些生長因子在愈合過程期間都具有不同的作用。IGF-I在炎癥的第一階段期 間增加膠原蛋白和蛋白聚糖的產(chǎn)生，并且TOGF也存在于損傷后的早期階段期間并促進(jìn)其 它生長因子的合成以及DNA的合成和細(xì)胞的增殖。已知TGF-P的三種同種型（TGF-3 1、 TGF-P2、TGF-0 3)在傷口愈合和瘢痕形成中起作用。眾所周知VEGF可以促進(jìn)血管生成并 且誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的干組合物包含細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)薄片或粒子。ECM是 動(dòng)物組織的細(xì)胞外部分，其通常對動(dòng)物細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐，此外還執(zhí)行各種其它重要功能。 已顯示ECM在愈合中具有非常有利的作用，因?yàn)槠浯龠M(jìn)功能組織再生。
[0133] 可結(jié)合本發(fā)明的糊劑使用的生物制劑的種類是龐大的。一般來說，可通過本發(fā)明 的組合物施用的生物制劑包括但不限于：抗感染劑，例如抗生素和抗病毒劑；止痛藥和止 痛藥組合；驅(qū)蟲藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺劑；消炎藥；抗偏頭痛制劑； 抗腫瘤藥；抗帕金森病藥（antiparkinsonism drug);抗精神病藥；退燒藥、鎮(zhèn)痙藥；抗膽 堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和3 -阻滯劑，例 如吲哚洛爾（pindolol)和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管舒張藥，包括全身冠 狀動(dòng)脈、外周和腦；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；激素，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固 醇；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)阻斷藥；精神興奮劑；天然衍生或遺傳改造的蛋 白質(zhì)、多糖、糖蛋白或脂蛋白；寡核苷酸、抗體、抗原、膽堿能藥、化療藥、放射性試劑、骨誘 導(dǎo)劑、細(xì)胞抑制齊IJ、肝素中和齊IJ、促凝血?jiǎng)┖椭寡獎(jiǎng)?，例如凝血酶原、凝血酶、纖維蛋白原、纖 維蛋白、纖維粘連蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子Vlll/VIIIa、因子IX/IXa、 因子XI/XIa、因子XII/XIIa、因子Xlll/XIIIa、組織因子、巴曲酶（batroxobin)、安克洛酶 (ancrod)、蛇靜脈酶（ecarin)、血管性血友病因子（von Willebrand Factor)、膠原蛋白、彈 性蛋白、白蛋白、明膠、血小板表面糖蛋白、加壓素、加壓素類似物、腎上腺素、選擇素、促凝 血毒液、血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑、血小板活化劑和具有止血活性的合成肽。
[0134] 其它化合物
[0135] 本發(fā)明的干組合物還可以包含一種或多種以下物質(zhì)：DMSO(二甲亞砜）、2_甲 基-2, 4-戊二醇（MPD)和/或下表中所提到的一種或多種化合物。
[0136]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備干組合物的方法，其包括以下連續(xù)步驟： a. 提供粉末形式的生物相容性聚合物、一種或多種多元醇、和水性介質(zhì)， b. 混合所述生物相容性聚合物、所述一種或多種多元醇、和所述水性介質(zhì)，以獲得糊 劑，和 c. 干燥所述糊劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中干燥之前的所述糊劑包含約3%到約40%的一種 或多種多元醇，例如約3%到約30%的一種或多種多元醇，例如約3%到約25%的一種或多 種多元醇，例如約3 %到約20 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約18 %的一種或多種多 元醇，例如約3 %到約17 %的一種或多種多元醇，例如約3 %到約16 %的一種或多種多元 醇，例如約3%到約15%的一種或多種多元醇。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是明 膠。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是交聯(lián) 的。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干燥是冷凍干燥。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中干燥之前的所述糊劑包含： a. 約3%到約40%的一種或多種多元醇， b. 約10%到約60%的生物相容性聚合物，和 c. 約50 %到約90 %的水。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中干燥之前的所述糊劑包含： a. 約5%到約20%的一種或多種多元醇， b. 約15%到約25%的生物相容性聚合物，和 c. 約60 %到約80 %的水。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中干燥之后的所述組合物包含少 于約5 %的水，優(yōu)選少于約3 %的水，更優(yōu)選少于約2 %的水，例如少于約1 %的水。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一種或多種多元醇選自糖 醇、糖、和/或它們的衍生物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述一種或多種糖醇選自由乙二醇、甘油、赤蘚 糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、巖藻糖醇、艾杜 糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和聚多羥基糖醇組成的組。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一種或多種多元醇是甘 露糖醇和任選的一種或多種其它多元醇。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物進(jìn)一步包含一 種或多種刺激止血或傷口、骨頭、肌腱和/或組織愈合的生物活性劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述生物活性劑是凝血酶。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述水性介質(zhì)選自由水、鹽 水、氯化鈣溶液和緩沖水性介質(zhì)組成的組。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括將所述干組合 物置于外包裝例如鋁箔包裝中的另一步驟。
16. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法包括對所述干組合 物進(jìn)行滅菌的另一步驟。
17. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述干組合物在少于約30秒 內(nèi)、優(yōu)選在少于約20秒內(nèi)、更優(yōu)選在少于約10秒內(nèi)、甚至更優(yōu)選在少于約5秒內(nèi)、在無機(jī)械 混合的情況下復(fù)水以形成糊劑。
18. -種干組合物，其包含生物相容性聚合物和一種或多種多元醇。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的干組合物，其中所述組合物包含： a. 約10%到約60%的一種或多種多元醇， b. 約40 %到約80 %的生物相容性聚合物，和 c. 約0. 1 %到約5 %的水。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18到19中任一權(quán)利要求所述的干組合物，其中所述干組合物呈薄片 形式。
21. -種糊劑，其通過包括將水性介質(zhì)加入到通過權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所 述的方法獲得的干組合物中或加入到權(quán)利要求18到20中任一權(quán)利要求所述的干組合物中 的方法來制備，其中制備所述糊劑無需機(jī)械混合。
22. -種根據(jù)權(quán)利要求21所述的糊劑用于在有需要的個(gè)體中促進(jìn)止血和/或傷口、骨 頭、肌腱和/或組織愈合的用途。
23. -種止血試劑盒，其包括： a. 容納有通過權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的方法獲得的干組合物或根據(jù)權(quán) 利要求18到20中任一權(quán)利要求所述的干組合物的容器， b. 容納有水性介質(zhì)的容器，和 c. 任選的外包裝。
【文檔編號(hào)】A61L26/00GK104349797SQ201380030067
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月12日
【發(fā)明者】克里斯蒂安·拉森 申請人:弗羅桑醫(yī)療設(shè)備公司