ω-3脂肪酸酯組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】在此描述的是包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的組合物；其中這些組合物在與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)形成膠束。還提供了向受試者給予包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的組合物的方法，其中該至少一種ω-3脂肪酸酯在與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)形成膠束，并且該至少一種ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上不受食物效應(yīng)的影響。所述組合物對(duì)于治療受試者中的心血管病癥或失調(diào)以及對(duì)于減少與攝入ω-3脂肪酸酯相關(guān)聯(lián)的副作用是有用的。還描述了用于給予所述組合物的不同劑型以及所述組合物在功能食品中的用途。在此還提供了帶有關(guān)于怎樣給予所述組合物的說(shuō)明書(shū)的藥盒。
【專(zhuān)利說(shuō)明】ω-3脂肪酸酯組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年3月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/618, 161的優(yōu)先 權(quán)益。

【背景技術(shù)】
[0003] 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)關(guān)于心血管疾?。–VD)的簡(jiǎn)報(bào)所知，CVD是全球的頭號(hào) 死因。（簡(jiǎn)報(bào)號(hào) 317, 2012 年 9 月訪(fǎng)問(wèn)（http://www. who. int/mediacentre/factsheets/ fs317/en/index. html，2013年1月31日）。據(jù)WHO估計(jì)，在2008年估計(jì)有1730萬(wàn)人死 于CVD，占全球所有死亡的30%。在這些死亡中，估計(jì)有730萬(wàn)是由于冠心病（CHD)所致， 并且620萬(wàn)是由于中風(fēng)所致。WHO還估計(jì)，到2030年，幾乎2500萬(wàn)人將死于CVD，主要死 于心臟病和中風(fēng)。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究（The Global Burden of Disease Study)估計(jì)， 在1990年，在620萬(wàn)CHD全球死亡人數(shù)中，發(fā)展中國(guó)家占350萬(wàn)。（穆雷（Murray) CJL和 洛佩斯（Lopez)AD. "全球疾病負(fù)擔(dān)，在1990年并預(yù)計(jì)到2020年，源于疾病、損傷和風(fēng)險(xiǎn) 因子的死亡率和殘疾的綜合評(píng)估"（The Global Burden of Disease A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Disease, Injuries and Risk Factors in 1990and Projected to 2020)，波士頓（Boston)，麻省劍橋：哈佛大學(xué)出版社（Ma Harvard University Press) ;1996)。這些預(yù)測(cè)估計(jì)，在2020年由于CHD所致的1110萬(wàn) 死亡人數(shù)中，這些國(guó)家將占據(jù)780萬(wàn)。發(fā)達(dá)國(guó)家也并非可免于CHD。例如，在美國(guó)和歐洲， CHD仍然是首要的死亡與殘疾的單原因。2005年，在美國(guó)大約每5人中就有1人的死亡由 CHD 引起。（赫倫（Heron)MP 等人，"死亡：2006 年的初步數(shù)據(jù)"(Deaths preliminary data for 2006)，美國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)報(bào)告（Natl. Vital. Stat. R印.）2008 ;56:1-52)。根據(jù)美國(guó)疾病控 制與預(yù)防中心的報(bào)告，它是美國(guó)的首要死亡原因。在特定的一年中發(fā)生冠心病事件的人大 約37%將死于該事件。雖然在歐洲已經(jīng)實(shí)現(xiàn)CVD有關(guān)死亡率的大幅下降，CVD仍然占了所 有女性死亡人數(shù)的54%，以及所有男性死亡人數(shù)的43%。
[0004] CVD與許多風(fēng)險(xiǎn)因子有關(guān)。在這些風(fēng)險(xiǎn)因子中，高脂血癥（例如，高甘油三酯血癥） 和高膽固醇血癥是CVD的重要指標(biāo)。正因?yàn)檫@樣，當(dāng)前使用含有ω-3脂肪酸酯例如EPA和 DHA的乙酯的膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)保健品、和處方藥來(lái)治療CVD，并且尤其是用于降低已升高 的甘油三酯。
[0005] 然而，含有ω-3脂肪酸酯的膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)保健品、和處方藥的給予存在重大 挑戰(zhàn)。例如，當(dāng)口服給予時(shí)，當(dāng)前的含有ω-3脂肪酸酯的膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)保健品、和處方 藥具有可變的吸收和效力。具體而言，當(dāng)前的組合物具有顯著的"食物效應(yīng)"，當(dāng)在禁食的時(shí) 候或者與低脂肪餐一起服用時(shí)，具有不良的吸收。當(dāng)與油脂食物一起服用時(shí)，ω-3脂肪酸 酯的吸收部分地由于釋放在胃中的膽鹽的存在而得以改進(jìn)，這些膽鹽有助于ω-3脂肪酸 酯的吸收。
[0006] 為了克服低吸收，可以用具有較大量ω-3脂肪酸酯的組合物給予患者，但是，由 于與這樣的組合物普遍相關(guān)的副作用，對(duì)于這種方法存在著實(shí)際限制。隨著時(shí)間過(guò)去發(fā)生 的ω-3脂肪酸酯的氧化降解可以導(dǎo)致在給藥之后的令人不愉快的余味，尤其是在大量消 費(fèi)時(shí)。噯氣和胃不適是另外的令人不愉快的副作用，這些副作用與ω-3脂肪酸酯的消費(fèi)相 關(guān)。在消費(fèi)之后，ω-3脂肪酸酯傾向于漂浮在胃中的液體內(nèi)容物上，形成一個(gè)阻止小氣泡 通過(guò)的層。當(dāng)足夠的氣體以已經(jīng)積累到克服該油層的表面張力時(shí)，人就會(huì)打嗝。打出的嗝 常常含有魚(yú)腥味和臭味。
[0007] 相應(yīng)地已知的是，與給予當(dāng)前的包含ω -3脂肪酸酯的組合物相關(guān)聯(lián)的副作用（例 如，易受到食物效應(yīng)的影響、達(dá)到效果需要大劑量、以及因而發(fā)生的余味、令人不愉快的氣 味、和噯氣）顯著降低了患者的依從性。
[0008] 雖然實(shí)行健康的生活方式可以降低CVD的發(fā)病率，控制CVD的新治療途徑是正當(dāng) 的。這些新的途徑可包括新藥的發(fā)現(xiàn)或改進(jìn)用于治療CVD的當(dāng)前藥物。然而，發(fā)現(xiàn)新藥的成 本高，并且最終成功是不確定的。相應(yīng)地，應(yīng)當(dāng)開(kāi)發(fā)以證實(shí)的安全與有效狀況遞送當(dāng)前藥物 的新的或更有效的方式。因而，對(duì)于改進(jìn)的包含ω-3脂肪酸酯例如EPA和DHA的乙酯的組 合物存在著需要，這些組合物較少受到食物效應(yīng)影響并且以更低的劑量達(dá)到高效力。在理 想的情況下，這種改進(jìn)的組合物在患者中將令人不愉快的氣味和/或令人不愉快的余味、 和/或噯氣降低到最低限度或?qū)⑵湎?。具有副作用減少的這種改進(jìn)的組合物將提高患者 的依從性并且更有效地對(duì)付與心血管疾病有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在此處提供的所有實(shí)施例中，所有組合物均不含ω-3游離脂肪酸。在某些實(shí)施 例中，在此提供的是包含與至少一種表面活性劑組合的EPA酯和DHA酯的組合物。在某些 實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大于2:1到不大于3. 4:1。某些實(shí)施例提供從大約 2:1到大約3. 4:1的EPA酯與DHA酯的比率。在某些實(shí)施例中，在此提供的是包含至少一 種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的組合物。在某些實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯選 自下組，該組的組成為：十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳 五烯酸、二i^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六 烯酸、或它們的組合。某些實(shí)施例提供包含所述ω-3脂肪酸酯的乙酯衍生物的組合物，任 選地與至少一種表面活性劑、至少一種萜、至少一種抗氧化劑、或它們的組合相組合。某些 實(shí)施例還提供具有從大約2:1到大約3. 4:1比率的不同ω-3脂肪酸酯的組合。其他實(shí)施 例要求大于2:1但不大于3.4:1的比率。典型地，該比率是大約2.4:1。某些實(shí)施例提供 用于治療可以通過(guò)給予所述ω-3脂肪酸酯治療的多種病癥或失調(diào)的方法，這些ω-3脂肪 酸酯具有在此描述的組成，包含所描述的比率，任選地具有至少一種表面活性劑、至少一種 萜、至少一種抗氧化劑、或它們的組合。在此描述的這些組合物將發(fā)現(xiàn)于目前市場(chǎng)上的含有 ω-3脂肪酸酯的組合物的若干副作用降低到最低限度，這些ω-3脂肪酸酯可阻止人類(lèi)受 試者依從于給藥方案，該給藥方案是用于治療通過(guò)給予ω-3脂肪酸酯可治療的病癥或失 調(diào)必需的。在某些實(shí)施例中，在與或不與食物一起給予的情況下，當(dāng)向需要這種給予的人類(lèi) 受試者給予作為在此描述的某些組合物時(shí)，所述ω-3脂肪酸酯的生物利用度是基本上相 同的，g卩，基本上不依賴(lài)于食物效應(yīng)。
[0010] 因而，某些實(shí)施例要求包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的藥 用組合物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物。
[0011] 某些實(shí)施例要求包含第一 ω-3脂肪酸酯和第二ω-3脂肪酸酯的藥用組合物，該 第一 ω-3脂肪酸酯選自下組，該組的組成為：十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、 二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四 碳五烯酸、二十四碳六烯酸，該第二ω-3脂肪酸酯選自下組，該組的組成為：十六碳三烯 酸、α -亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五 烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，使得選定的第一和第二ω-3脂 肪酸酯彼此不相同，并且第一和第二ω -3脂肪酸酯的比率為大于2:1到不大于3. 4:1的比 率（第一 ω-3脂肪酸酯：第二ω-3脂肪酸酯）；其中組合的第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu) 成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且其中所述組合物基本上不含除了所述ω-3脂肪 酸酯以外的活性成分。
[0012] 某些實(shí)施例要求使用至少一種ω-3脂肪酸酯。典型地，該ω-3脂肪酸酯是一種 乙酯。
[0013] 某些實(shí)施例要求包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種萜的藥用組合物；其中 所述至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物并且基本上不含除 了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些實(shí)施例中，該至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成大約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%。該萜典型地但不必需地是d-檸檬烯。在某 些其他實(shí)施例中，這樣的組合物包含天然橙油。
[0014] 某些實(shí)施例提供包含EPA乙酯和DHA乙酯以及至少一種萜的組合物，其中EPA = DHA 的比率是大約2. 4:1，并且其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt) 至IJ大約95% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大 約40% (wt/wt)的所述組合物。該廠(chǎng)典型地但不必需地是d-朽1檬烯。在某些其他實(shí)施例 中，這樣的組合物包含天然橙油。
[0015] 在包含基本上純的d-檸檬烯的實(shí)施例中，該d-檸檬烯是從大約95%到大約98% 純的。在某些實(shí)施例中，該基本上純的d-檸檬烯是至少95 %、96 %、97 %或98 %純的。
[0016] 在某些實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯選自下組，該組的組成為：至少一種EPA酯、至 少一種DHA酯或它們的組合，并且包含至少一種表面活性劑。在某些實(shí)施例中，該至少一 種EPA酯和至少一種DHA酯是基本上純的。某些實(shí)施例還提供包含處于從大約2:1到大約 3. 4:1的比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯的組合物，其基本上不含除了 ω-3脂肪 酸酯以外的活性成分。還描述了包含其他比率的組合物。某些組合物也可以不含天然橙油 或d-檸檬烯。在某些實(shí)施例中，這些ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少40%的該組合物。典型地，這 些ω-3ΕΡΑ酯和DHA酯是乙酯。在此描述的某些組合物在一種水性介質(zhì)中形成膠束并且沒(méi) 有食物效應(yīng)。當(dāng)某些組合物與食物一起給予或不與食物一起給予時(shí)，都基本上沒(méi)有食物效 應(yīng)。在此還提供了使用描述的這些組合物治療心血管病癥或失調(diào)的方法。當(dāng)與給予現(xiàn)有技 術(shù)的組合物比較時(shí)，在此描述的這些組合物將副作用降低到最低限度或?qū)⑵湎?。還提供 了包裝的ω-3脂肪酸酯的組合物或藥盒，其包含一種或多種單位劑型連同有關(guān)使用這些 組合物的說(shuō)明書(shū)。
[0017] 相應(yīng)地，在至少一個(gè)實(shí)施例中提供了包含處于大于約2:1到不大于約 3. 4:1 (EPA = DHA)的重量與重量比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯以及至少一種表 面活性劑的藥用組合物，其中所述組合的EPA酯和DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40%到大約 85%的該組合物。在某些這樣的實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/ wt)的所述組合物。
[0018] 在至少一個(gè)其他實(shí)施例中提供了包含處于從大于約2:1到大約3. 4:1(EPA = DHA) 的重量與重量比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯以及至少一種表面活性劑的藥用組 合物，其中所述組合的EPA酯和DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40%到大約85%的該組合物。 在某些這樣的實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/wt)的所述組合物。
[0019] 在至少一個(gè)其他實(shí)施例中提供了包含處于大于2:1到不大于3. 4:1(EPA = DHA)的 重量與重量比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯以及至少一種表面活性劑的藥用組合 物，其中所述組合的EPA酯和DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40%到大約85%的該組合物。在 某些這樣的實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/wt)的所述組合物。
[0020] 在至少一個(gè)其他實(shí)施例中提供了包含處于大于2:1到不大于3. 4:1(EPA = DHA)的 重量與重量比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯以及至少一種表面活性劑的藥用組合 物，其中所述組合的EPA酯和DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40 %到大約85%的該組合物，并 且其中當(dāng)該組合物與食物一起給予或不與食物一起給予至需要這種給予的人類(lèi)受試者時(shí)， 都基本上沒(méi)有食物效應(yīng)。在某些這樣的實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50 % (wt/wt)的所述組合物。
[0021] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含基本上純的至少一種EPA酯和 /或至少一種DHA酯。
[0022] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，在此描述的這些組合物主要由至少一種EPA酯和/或至少 一種DHA酯組成。
[0023] 在某些實(shí)施例中，構(gòu)成該組合物的該EPA酯和DHA酯的任一者或每一者是乙酯。
[0024] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含基本上純的EPA乙酯和/或基本上 純的DHA乙酯。
[0025] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物主要由基本上純的EPA乙酯和/或基本 上純的DHA乙酯組成。
[0026] 在某些實(shí)施例中，構(gòu)成該組合物的該EPA酯和該DHA酯的比率是大約2. 4:1 (EPA 酯：DHA酯）。
[0027] 某些實(shí)施例要求也包含天然橙油的組合物，該天然橙油占所述組合物的從大約 0. 1%到大約5% (wt/wt)。在包含天然橙油的實(shí)施例中，該天然橙油以該組合物的大約 1. 6% (wt/wt)存在。某些其他實(shí)施例包含從大約0. 1 %到大約5%的基本上純的d-檸檬 烯。在包含基本上純的d-檸檬烯的實(shí)施例中，該d-檸檬烯以該組合物的大約I. 5% (wt/ wt)存在。
[0028] 在某些實(shí)施例中，在給予至受試者之時(shí)，在此描述的這些組合物的藥理效應(yīng)基本 上不受食物效應(yīng)的影響。
[0029] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種藥用混合脂肪酸組合物，其中，a)按重 量計(jì)至少80 %的該組合物是由處于從1:2到2:1的EPA: DHA重量比的（全順式 ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全順式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 六烯酸（DHA)的組合組成的；b)(全順式ω-3)-6, 9, 12, 15, 18-二i^一碳五烯酸是以按重 量計(jì)至少百分之一的量存在；并且c)提供了至少一種表面活性劑。這些組合物可任選地進(jìn) 一步包含所述組合物的從大約0. I %到大約5% (wt/wt)的天然橙油或從大約0. I %到大約 5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。該天然橙油典型地以所述組合物的大約1.6% (wt/ wt)存在并且d-檸檬烯典型地以該組合物的大約I. 5% (wt/wt)存在。
[0030] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種用于治療或預(yù)防多種CVD風(fēng)險(xiǎn)因子的至少 一種的混合脂肪酸組合物，其中a)按重量計(jì)至少80%的該組合物是由ω-3脂肪酸 組成的；b)按重量計(jì)該組合物的至少80%的總脂肪酸含量是由處于從1:2到2:1的 EPA = DHA重量比的（全順式ω -3) -5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全順式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（DHA)的組合組成的，c)除了 EPA和DHA以外的 ω-3脂肪酸以總脂肪酸的按重量計(jì)1. 5%的量存在；并且c)提供了至少一種表面活性劑。 這些組合物可任選地進(jìn)一步包含所述組合物的從大約〇. 1 %到大約5% (wt/wt)的天然橙 油或從大約0.1%到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。該天然橙油典型地以所述 組合物的大約1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以該組合物的大約1.5% (wt/wt) 存在。
[0031] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種藥用混合脂肪酸組合物，其中，a)按重量 計(jì)至少80 %的該組合物是由是由處于從1:2到2:1的EPA: DHA重量比的（全順式 ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十碳五烯酸（EPA)和（全順式 ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳 六烯酸（DHA)的組合組成的，b)按重量計(jì)至少3%的該組合物是由除了 EPA和DHA以外具 有18、20、21、或22個(gè)碳原子的《-3脂肪酸組成的，并且(：）提供了至少一種表面活性劑。 這些組合物可任選地進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0. 1 %到大約5% (wt/wt)的天然橙 油或從大約0.1%到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。該天然橙油典型地以所述 組合物的大約1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以該組合物的大約1.5% (wt/wt) 存在。
[0032] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種藥用混合脂肪酸組合物，其中，a)按重量計(jì)至 少90%的該組合物是由長(zhǎng)鏈多不飽和ω-3脂肪酸組成的；b)按重量計(jì)至少80%的該組合 物是由是由處于從1:1到2:1的EPA = DHA重量比的（全順式ω-3)-5, 8, 11，14, 17-二十 碳五烯酸（EPA)和（全順式ω-3)-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸（DHA)的組合組成 的，其中EPA構(gòu)成按重量計(jì)40 %到60 %的該組合物，并且DHA構(gòu)成按重量計(jì)25 %到45% 的該組合物；c)按重量計(jì)至少4. 5%的該組合物是由除了 EPA和DHA以外具有18、20、21、 或22個(gè)碳原子的ω-3脂肪酸組成的；d)按重量計(jì)從1%到4%的該組合物是由（全順式 ω-3)-6, 9, 12, 15, 18-二十一碳五烯酸組成的；e)至少一種表面活性劑；和f)該組合物呈 口服劑型形式并且包括包括有效量的藥學(xué)上可接受的抗氧化劑。這些組合物可任選地進(jìn)一 步包含所述組合物的從大約〇. 1%到大約5% (wt/wt)的天然橙油或從大約0. 1%到大約 5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。該天然橙油典型地以所述組合物的大約1.6% (wt/ wt)存在并且d-檸檬烯典型地以該組合物的大約1.5% (wt/wt)存在。
[0033] 應(yīng)當(dāng)注意的是，在所有包含在此描述的組合物的這些實(shí)施例中，構(gòu)成該組合物的 所有成分的總和不超過(guò)1〇〇%。
[0034] 在某些實(shí)施例中提供了一種包含處于大約3. 5:1到大約5:1的重量與重量比率的 EPA和DHA和至少一種表面活性劑的藥用或藥物組合物，并且其中該組合物含有按重量計(jì) 大于84 %的組合的EPA和DHA。這些組合物可任選地進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0. 1 % 到大約5% (wt/wt)的天然橙油或從大約0. 1%到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬 烯。該天然橙油典型地以所述組合物的大約1.6% (wt/wt)存在并且d-檸檬烯典型地以該 組合物的大約I. 5% (wt/wt)存在。
[0035] 某些實(shí)施例提供包含按重量計(jì)至少大約96%的二十碳五烯酸乙酯（乙基-EPA)、 至少一種表面活性劑、基本上沒(méi)有二十二碳六烯酸（DHA)或其酯的某些組合物。這些組合 物可任選地進(jìn)一步包含所述組合物的從大約〇. 1%到大約5% (wt/wt)的天然橙油或從大 約0.1 %到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。該天然橙油典型地以所述組合物的 大約1.6% (wt/wt)存在并且d-朽1檬烯典型地以該組合物的大約1.5% (wt/wt)存在。
[0036] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療以下失調(diào)的方法：代謝綜合征、黃斑變性、 ω-3缺乏、認(rèn)知損害，包括作為結(jié)果的手術(shù)或外傷性腦損傷（例如像，由于腦震蕩）、重性抑 郁、自殺、產(chǎn)后抑郁、炎癥、原發(fā)性硬化性膽管炎、女性邊緣型人格障礙、乳腺癌、非酒精性脂 肪酸肝病，以及用于改善兒童的認(rèn)知和行為?？梢酝ㄟ^(guò)向需要這種給藥的受試者（典型地， 人類(lèi)）給予在此描述的這些組合物治療來(lái)這些病癥或失調(diào)。
[0037] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療在需要這樣的治療的受試者中的至少一種 心血管病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括向受試者給予在此描述的包含治療有效量的ω-3 脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的至少一種組合物。
[0038] 在至少一個(gè)實(shí)施例中提供了用于治療至少一種心血管病癥或失調(diào)的方法，例如但 不限于心臟和血管的失調(diào)，包括例如高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、短 暫性腦缺血發(fā)作、收縮功能障礙、舒張功能障礙、動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心肌缺血、急性心肌 梗死（AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心 絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛（UA)、穩(wěn)定型心絞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、擴(kuò)張性充血 性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心臟病、心律失常、瓣膜性心臟病、心內(nèi)膜 炎、肺栓塞、靜脈血栓形成、周?chē)芗膊?、和外周?dòng)脈疾病。該方法包括向需要治療的受試 者給予治療有效量的在此描述的組合物。
[0039] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療高血壓和/或高脂血癥的方法。
[0040] 在至少一個(gè)其他實(shí)施例中，提供了用于治療高甘油三酯血癥的方法。
[0041] 在某些實(shí)施例中，在給予在此描述的這些組合物的某些實(shí)施例之后大約30天之 內(nèi)，在給藥方案的開(kāi)始時(shí)具有> 150mg TG/dL的血清的人類(lèi)受試者的血液中的甘油三酯類(lèi) (TG)的總量被降低至少20%。
[0042] 在至少一個(gè)其他的實(shí)施例中，提供了一種用于治療具有彡150mg TG/dL的血清的 人類(lèi)受試者的方法，所述方法包括向該人類(lèi)受試者給予至少一個(gè)實(shí)施例的包含治療有效量 的ω-3脂肪酸酯的在此描述的組合物。
[0043] 還提供了其中在此描述的這些組合物被包裝在一起作為一個(gè)藥盒的實(shí)施例，該藥 盒帶有關(guān)于怎樣使用這些組合物治療心血管病癥或失調(diào)的說(shuō)明書(shū)。
[0044] 在某些實(shí)施例中，該表面活性劑選自下組，該組的組成為：至少一種非離子型表面 活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、或它們的組合。
[0045] 在某些實(shí)施例中，該表面活性劑選自下組，該組的組成為：至少一種陰離子表面活 性劑、至少一種非離子型表面活性劑，和它們的組合。
[0046] 在包含至少一種表面活性劑的某些實(shí)施例中，該至少一種表面活性劑具有大約 8. O的親水-親油平衡值（HLB)。
[0047] 在包含至少一種表面活性劑的某些實(shí)施例中，該表面活性劑可以是選自下組的非 離子型表面活性劑，該組的組成為：至少一種聚山梨酯、至少一種泊洛沙姆、和它們的組合。
[0048] 在某些實(shí)施例中，該至少一種表面活性劑包括以該組合物的從大約15% wt/wt到 大約31% wt/wt存在的聚山梨酯。在某些實(shí)施例中，該聚山梨酯是聚山梨酯80。
[0049] 在某些其他實(shí)施例中，該至少一種表面活性劑包括以該組合物的從大約0. 1 % wt/wt到大約5% wt/wt存在的泊洛沙姆。
[0050] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含聚山梨酯80和泊洛沙姆普朗尼克F 87 [ (HO (C2H4O) 64 (C3H6O) 37 (C2H4O) 64H]的組合。
[0051] 在某些實(shí)施例中，該組合物進(jìn)一步包括至少一種抗氧化劑。在這樣的實(shí)施例中，該 至少一種抗氧化劑選自下組，該組的組成為：一種生育酚、一種生育三烯酚、或它們的組合。 在這樣的實(shí)施例中，該生育酚、生育三烯酚或它們的組合以這些組合物的按重量計(jì)從大約 0. 01%到大約5%存在。在某些這樣的實(shí)施例中，這些生育酚、生育三烯酚或它們的組合可 以大約按重量計(jì)這些組合物的 〇. 〇l%、〇. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%、0. 4%、0. 5%、0. 6%、 0· 7%、0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或5%存在。在某些這樣 的實(shí)施例中，這些生育酚、生育三烯酚或它們的組合可以這些組合物的按重量計(jì)大約〇. 4% 存在。在某些實(shí)施例中，該生育酚、生育三烯酚或它們的組合以該組合物的按重量計(jì)大約 0. 4%存在。在進(jìn)一步包括至少一種抗氧化劑的某些實(shí)施例中，該抗氧化劑是該組合物的按 重量計(jì)大約〇. 4%的生育酚。
[0052] 在某些實(shí)施例中，該組合物在一種水性介質(zhì)中自膠束化（self-micellize)。在某 些其他實(shí)施例中，該水性介質(zhì)是水。在某些其他實(shí)施例中，該水性介質(zhì)具有酸性pH。在某些 其他實(shí)施例中，該水性介質(zhì)是0. IN HCl。
[0053] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物在一種水性介質(zhì)中自膠束化，其中這些 膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直徑。在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物在一 種具有酸性pH的水性介質(zhì)中自膠束化，其中這些膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。在某些其他實(shí)施例中，在此描述的這些組合物在0. IN HCL中自膠束化，其中這些膠束 具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直徑。在某些實(shí)施例中，這些膠束具有大約1、2、3、4、5、6、 7、8、9、或10 μ m的平均直徑。
[0054] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物可以與食物一起或不與食物一起給予至 需要這樣的給予的人類(lèi)受試者，其中構(gòu)成這些組合物的這些ω-3脂肪酸酯的生物利用度 基本上不受食物效應(yīng)的影響。
[0055] 當(dāng)與給予基本上不含表面活性劑的包含ω-3脂肪酸酯的組合物相比較時(shí)，某些 實(shí)施例提供將由于給予本披露的組合物所致的至少一種副作用降低至最低限度或?qū)⑵湎?除的組合物。在其他實(shí)施例中，這些副作用的非限制性實(shí)例包括反流、頻繁噯氣、胃食管反 流?。℅ERD)、胃氣脹、腸積氣增加、魚(yú)腥味道（fish taste)、魚(yú)腥呼吸（fishy breath)、魚(yú)腥氣 味（fish smell)、惡心、腹瀉，或它們的組合。
[0056] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含d-檸檬烯或天然橙油。當(dāng)與給予基 本上不含d-檸檬烯或天然橙油的包含ω-3脂肪酸酯的組合物相比較時(shí)，這樣的組合物可 以將由于給予本披露的組合物所致的至少一種副作用降低至最低限度或?qū)⑵湎?。在其?實(shí)施例中，這些副作用的非限制性實(shí)例包括反流、頻繁噯氣、胃食管反流?。℅ERD)、胃氣脹、 腸積氣增加、魚(yú)腥味道（fish taste)、魚(yú)腥呼吸（fishy breath)、魚(yú)腥氣味（fish smell)、惡 心、腹瀉，或它們的組合。
[0057] 在某些實(shí)施例中，當(dāng)與給予至選自具有從大約155到大約199mg TG/dL的血清、從 大約200到大約499mg TG/dL的血清以及從大約500mg或更高的TG/dL的血清的個(gè)體組成 的組的人類(lèi)受試者時(shí)，在此描述的這些組合物將所述受試者的血清TG水平降低至少大約 20%。
[0058] 可以向需要這樣的給予的人類(lèi)受試者給予在此描述的這些組合物的某些實(shí)施例， 其中非-ω-3脂肪酸酯降脂劑選自下組，該組的組成為：膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑 /樹(shù)脂、他汀類(lèi)藥物、煙酸與衍生物、MTP抑制劑、貝特類(lèi)（fibrates)和CETP抑制劑。
[0059] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物在給予所述組合物之后大約30天之內(nèi) 可以降低在正針對(duì)高甘油三酯血癥進(jìn)行治療的人類(lèi)受試者的血清中的TG的總量的至少大 約20%，其中該人類(lèi)受試者在給藥方案開(kāi)始時(shí)的血液測(cè)量值> 150mg TG/dL血清。
[0060] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，在此描述的這些組合物可以按適當(dāng)?shù)膭┬鸵钥诜蚰c胃外 方式給予。當(dāng)以口服方式給予時(shí)，在此描述的這些組合物可以典型地但不必需地呈凝膠或 液體膠囊的形式。
[0061] 在某些其他實(shí)施例中，提供了用于給予至少大約0. 5g/天的某些實(shí)施例的在此描 述的這些組合物的方法，這些組合物包含所述組合物的按重量計(jì)從大約40%到大約85% 的處于大于2:1到不大于3. 4:1的比率的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯以及至少一種 表面活性劑。典型地但不必需地，該酯為一種乙酯，并且該至少一種表面活性劑是聚山梨酯 80、普朗尼克F87或它們的組合。在某些這樣的實(shí)施例中，組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成 大約50% (wt/wt)的所述組合物。任選地，該組合物可以進(jìn)一步包含基本上純的d-朽1檬烯 或天然橙油。
[0062] 在某些其他實(shí)施例中，提供了用于給予至少大約4g/天的某些實(shí)施例的在此描述 的這些組合物的方法,這些組合物包含二十碳五烯酸乙酯（乙基EPA)、至少一種表面活性 齊U，并且基本上沒(méi)有二十二碳六烯酸（DHA)，其中乙基EPA構(gòu)成按重量計(jì)至少大約96 %的該 組合物中的總ω-3脂肪酸酯。在某些實(shí)施例中，這樣的組合物可以進(jìn)一步包含天然橙油或 基本上純的d-檸檬烯。
[0063] 某些實(shí)施例提供在此描述的這些組合物在用于治療心血管疾病或失調(diào)的藥劑的 制造中的用途。在某些實(shí)施例中，該心血管疾病或失調(diào)是高脂血癥。在某些其他實(shí)施例中， 該心血管疾病或失調(diào)是高膽固醇血癥。在某些實(shí)施例中，該心血管疾病或失調(diào)是高甘油三 酯血癥。
[0064] 某些實(shí)施例提供在此描述的這些組合物在用于治療心血管疾病或失調(diào)的藥劑的 制造中的用途。在某些實(shí)施例中，該心血管疾病或失調(diào)是高脂血癥。在某些其他實(shí)施例中， 該心血管疾病或失調(diào)是高膽固醇血癥。在某些實(shí)施例中，該心血管疾病或失調(diào)是高甘油三 酯血癥。
[0065] 在某些實(shí)施例中，在給予某些實(shí)施例之后大約四小時(shí)之內(nèi)，給予在此描述的這些 組合物提供在人類(lèi)受試者中的血清濃度為至少大約20nmol/mL的組合的至少一種EPA酯和 至少一種DHA酯。
[0066] 還提供了包含作為一種或多種單位劑型的這些ω-3脂肪酸酯的組合物連同有關(guān) 使用這些劑型的說(shuō)明書(shū)的藥盒。在某些實(shí)施例中，在此描述的這些劑型可以與關(guān)于使用這 些劑型的說(shuō)明書(shū)一起包裝為泡罩包裝或包裝在瓶子中。例如，這些說(shuō)明書(shū)可以提供為一種 包裝說(shuō)明書(shū)或者直接地為附著到該泡罩包裝、瓶子或二級(jí)包裝上的標(biāo)簽，在該二級(jí)包裝中 具有提供給人類(lèi)受試者的泡罩包裝或瓶子。這些說(shuō)明書(shū)可以包括，例如給藥頻率、劑型與食 物一起或不與食物一起給予、構(gòu)成這些劑型的活性成分、以及將受益于給予這些劑型的心 血管病癥或失調(diào)。
[0067] 在某些實(shí)施例中提供了這樣的藥盒，其中包含在此描述的這些組合物的某些劑型 可以與其他非-ω-3脂肪酸酯降脂劑一起包裝。這種或這些藥盒包含某些實(shí)施例的在此描 述的這些組合物的一種或多種單位劑型，連同包含非-ω-3脂肪酸酯降脂劑的一種或多種 單位劑型，以及關(guān)于使用這些劑型的說(shuō)明書(shū)。
[0068] 某些實(shí)施例提供用于治療和/或預(yù)防CVD的包含在此描述的這些組合物的一種或 多種功能食品。
[0069] 某些實(shí)施例提供了通過(guò)給予包含在此描述的這些組合物的功能食品用于治療CVD 的方法。
[0070] 某些實(shí)施例提供了包含在此描述的這些組合物的一種或多種功能食品，以及治療 人類(lèi)受試者中的高甘油三脂血癥的方法。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0071] 圖1描繪了一個(gè)實(shí)施例的顯微照片。制備了如在此所述的包含膠束的組合 物，將其加在載玻片和蓋玻片之間，用尼康型三目頭Spot RT3數(shù)字相機(jī)（Nikon Model Trinocular Head and a Spot RT3digital camera)在40X放大倍數(shù)下觀察，并測(cè)量若干代 表性膠束的直徑。
[0072] 圖2顯示了用于制造在此描述的這些組合物的一個(gè)實(shí)施例的過(guò)程的示意流程圖。
[0073] 圖3顯示了用于制造凝膠塊的過(guò)程的示意流程圖，該凝膠塊用于包封在此描述的 這些組合物的一個(gè)實(shí)施例。
[0074] 圖4顯示了用于制造一種劑型的包封過(guò)程的示意流程圖，該劑型包含在此描述的 這些組合物的一個(gè)實(shí)施例。

【具體實(shí)施方式】
[0075] 在此以不同水平的詳情描述了本發(fā)明的某些方面、方式、實(shí)施例、變化和特征，以 便提供有關(guān)包含ω-3脂肪酸酯的組合物的實(shí)施例、以及有關(guān)使用這樣的含有高濃度ω-3 脂肪酸酯的組合物的方法的進(jìn)一步理解。在某些實(shí)施例中，EPA酯和DHA酯是以特定重量 比和相對(duì)量存在的。如所提及的，這些組合物對(duì)CVD的某些風(fēng)險(xiǎn)因子具有有益作用，包括血 清甘油三酯和血清膽固醇的降低。
[0076] 定義
[0077] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"組合物"或"制劑"包括包括治療性組合物和膳食組合物，包 括但不限于，膳食補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)保健品制劑、或藥物制劑。此外，術(shù)語(yǔ)組合物、膳食補(bǔ)充劑、營(yíng) 養(yǎng)保健品制劑、和藥物制劑在此可互換地使用。
[0078] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"EPA"在內(nèi)地是指（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)_二十 碳-5, 8, 11，14, 17-戊烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
[0079] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"DHA"在內(nèi)地是指（4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z) -二十二 碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸或其衍生物，包括烷基酯，例如像乙酯。
[0080] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"膠束"（多個(gè)膠束、膠?；蚍肿訄F(tuán)）是指已經(jīng)被裝配成大致球 形的核/殼結(jié)構(gòu)并且懸浮在水相中的分子聚集體。在水溶液中的典型膠束形成具有親水性 "頭"區(qū)的聚集體，這些親水性"頭"區(qū)域與周?chē)娜軇┙佑|和/或與一種或多種表面活性劑 的極性區(qū)接觸，從而將疏水區(qū)隔離在膠束的中心。膠束在形狀上大致呈球形。
[0081] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"自膠束化"是指其中在水性介質(zhì)中形成膠束而不需要引入能 量（包括攪拌或剪切）的過(guò)程。
[0082] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"水性介質(zhì)"是指包含水的任何溶液或懸浮液，例如包括但不 限于，水本身；磷酸鹽緩沖鹽水（PH7. 4)、雪碧（Sprite)、蘋(píng)果汁、G-2水果混合飲料、和巧克 力奶。在某些實(shí)施例中，水性介質(zhì)包括具有酸性pH的至少一種流體。在某些其他實(shí)施例 中，水性介質(zhì)包括生物流體，例如像，但不限于胃酸。在其他實(shí)施例中，該水性介質(zhì)包括含有 0. IN HCl的模擬胃酸。
[0083] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"游離脂肪酸"是指已經(jīng)被修飾或沒(méi)有附接任何其他基團(tuán)的一 種或多種多不飽和脂肪酸。
[0084] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"酯"是指在多不飽和脂肪酸分子的羧酸基團(tuán)中的氫被另一 個(gè)取代基置換。典型的酯對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的，其論述由希古契（Higuchi) T等人，"作為遞送系統(tǒng)的藥物前體"（Pro-drugs as Novel Delivery Systems),第 14卷，A. C.S.學(xué)術(shù)討論會(huì)叢刊（Symposium Series)，"藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載 體"（Bioreversible Carriers in Drug Design)，編輯愛(ài)德華（Edward)B.羅氏（Roche), "美國(guó)藥學(xué)會(huì)"(Amer. Pharma. Assoc·)，帕加蒙出版社（Pergamon Press) (1987)，和"有機(jī)化 學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)"(Protective Groups in Organic Chemistry)，麥歐米（McOmie)編輯，普 萊南出版公司（Plenum Press)，紐約（1973)提供，各自通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。普通 的醋的實(shí)例包括甲基醋、乙基醋、二氣乙基醋、丙基醋、丁基醋、戊基醋、叔丁基醋、節(jié)基醋、 硝基芐基酯、甲氧芐基酯、二苯甲基酯、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯。
[0085] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"甘油單酯"是指通過(guò)酯鍵與甘油分子共價(jià)鍵合的脂肪酸鏈， 例如DHA或EPA分子。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"甘油二酯"是指通過(guò)酯鍵與甘油分子共價(jià)鍵合 的脂肪酸鏈，例如DHA或EPA，其中該甘油分子進(jìn)一步通過(guò)一個(gè)另外的酯鍵與一個(gè)另外的脂 肪酸鏈鍵合，該脂肪酸鏈可以是或可以不是DHA或EPA。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"甘油三酯"是 指通過(guò)酯鍵與甘油分子共價(jià)鍵合的脂肪酸鏈，例如DHA或EPA，其中該甘油分子進(jìn)一步通過(guò) 兩個(gè)另外的酯鍵與兩個(gè)另外的脂肪酸鏈鍵合，這兩個(gè)脂肪酸鏈的任一者或兩者可以是或可 以不是DHA或EPA。
[0086] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"萜"是指由許多種植物尤其是針葉樹(shù)產(chǎn)生的大類(lèi)型且多樣的 有機(jī)化合物。當(dāng)萜被化學(xué)修飾時(shí)，例如通過(guò)氧化或碳骨架的重排，產(chǎn)生的化合物通常被稱(chēng)為 "萜類(lèi)化合物"（例如，香芹酮）。萜和萜類(lèi)化合物是許多類(lèi)型植物和花卉的精油的主要成 分。
[0087] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)" α -生育酚"、"生育酚"和"維生素 E"各自是指一組生育酚 和生育三烯酚，為具有抗氧化特性的脂溶性維生素。
[0088] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"抗氧化劑"是指能夠抑制其他分子氧化的分子。氧化是從一 種物質(zhì)傳輸電子或氫到一種氧化劑上的化學(xué)反應(yīng)。氧化反應(yīng)可以產(chǎn)生自由基。進(jìn)而，這些 自由基可以啟動(dòng)鏈反應(yīng)。當(dāng)鏈反應(yīng)在細(xì)胞中發(fā)生時(shí)，它可以引起細(xì)胞的損傷或死亡。抗氧 化劑通過(guò)去除自由基中間體而終止這些鏈反應(yīng)，并抑制其他氧化反應(yīng)。它們通過(guò)自身被氧 化而如此起作用，因此抗氧化劑常常是還原劑，例如硫醇、抗壞血酸、或多酚類(lèi)。示例性的抗 氧化劑包括迷迭香油、抗壞血酸（維生素 C)、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡蘿卜素類(lèi)、褪黑激 素、泛醇（輔酶Q)、α -生育酚（維生素 E)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基 甲苯、硫代甘油、和焦亞硫酸鉀。
[0089] 如在此使用的，藥學(xué)上可接受的"載體"是指任何適合作為用于將分子或組合物遞 送到適合的體內(nèi)吸收部位的媒介物的物質(zhì)。這樣的載體的實(shí)例包括但不限于，水、磷酸鹽緩 沖鹽水（PBS)、林格氏溶液、葡萄糖溶液、含血清的溶液、漢克斯溶液和其他含水的生理平衡 溶液。
[0090] 如在此使用的，藥學(xué)上可接受的"防腐劑"包括但不限于，山梨酸鉀、尼泊金甲酯、 尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯，醇類(lèi)例如乙醇、苯甲 醇，酚類(lèi)化合物例如苯酚，或者季銨化合物例如苯扎氯銨。
[0091] 如在此使用的，"著色劑"對(duì)組合物或劑型提供了著色。這樣的著色劑包括食品級(jí) 染料。
[0092] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"受試者"是指哺乳動(dòng)物，包括但不限于狗、貓、馬、母牛、豬、 綿羊、山羊、雞、嚙齒動(dòng)物、靈長(zhǎng)類(lèi)或人類(lèi)。受試者包括動(dòng)物，例如家庭寵物（例如，狗、貓等 等）、農(nóng)業(yè)牲畜受試者（例如，母牛、馬、豬、雞等等）、實(shí)驗(yàn)室受試者（例如，小鼠、大鼠、兔等 等），但不限于此。人類(lèi)受試者可以是兒科受試者、成人受試者、或者老年受試者。人類(lèi)受試 者可以是任一性別。
[0093] 如在此使用的，術(shù)語(yǔ)"心血管疾病"和"心血管病癥"包括包括心臟和血管的失調(diào)， 例如包括高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、收縮功 能障礙、舒張功能障礙、動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心肌缺血、急性心肌梗死（AMI)、急性ST段抬 高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛 (UA)、穩(wěn)定型心絞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、擴(kuò)張性充血性心肌病、肥厚型心肌 病、限制型心肌病、肺原性心臟病、心律失常、瓣膜性心臟病、心內(nèi)膜炎、肺栓塞、靜脈血栓形 成、周?chē)芗膊?、和外周?dòng)脈疾病。
[0094] 例如，高甘油三酯血癥，是一種與心血管疾病有關(guān)的病癥，其中甘油三酯的空腹血 清濃度為> 150mg/dL。血液濃度可以從200mg/dL的中度高水平上升到500mg/dL，或者在 嚴(yán)重病例中上升到500mg/dL以上。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association)將甘油 三酯濃度分類(lèi)為"正常"（低于150mg/dL)、"升高"（150到199mg/dL)、"高"（200到499mg/ dL)、和"很高"（500mg/dL以上）。對(duì)于技術(shù)從業(yè)者明顯的是，高甘油三酯血癥的分類(lèi)可以 在國(guó)家與國(guó)家之間變化。例如，加拿大和歐洲指南推薦小于I. 7mmol/L的空腹血清甘油三 酯為"令人希望的"，從1. 7到2. 2mmol/L為"邊界高"，并且2. 3到5. 6mmol/L為"高"，且 5. 6mmol/L為"非常高"。技術(shù)從業(yè)者還將理解的是，構(gòu)成升高的血清甘油三酯水平可以基 于年齡和性別而變化。
[0095] 如在此使用的，如在一些在此的實(shí)施例中描述的"有效量"或"治療有效量"的組 合物可以是足以實(shí)現(xiàn)所希望的治療作用和/或預(yù)防作用的量，例如，產(chǎn)生與正在被治療的 疾病相關(guān)聯(lián)的癥狀的預(yù)防或減少。向受試者，尤其是需要該組合物的受試者給予的組合物 的量可取決于疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重性并取決于個(gè)體的特征（例如整體健康狀況、年齡、性別、 體重和對(duì)藥物的耐受性）而變化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)這些和其他因素確定適當(dāng)?shù)?劑型。典型地，有效量的在此描述的這些組合物可以足以實(shí)現(xiàn)治療效果或預(yù)防效果。
[0096] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"劑量單位"、"單位劑量"、和"劑量單元"是指含有有效量的適 合于單次給藥以提供或促成治療效果的活性成分的組合物的一部分。這樣的劑量單位可以 每天給予一次到多次（即，1到大約10,1到8,1到6,1到4或1到2次），或者引出治療反 應(yīng)所需要的多次。
[0097] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"食物效應(yīng)"是指，當(dāng)所述物質(zhì)或其組合物，例如片劑、膠囊劑或 液體以口服方式與食物同時(shí)或在進(jìn)食狀態(tài)下給予至受試者時(shí)，該活性物質(zhì)的AUC(曲線(xiàn)下 面積）、Cmax (最大血漿濃度）、和/或Tmax (達(dá)到最大濃度的時(shí)間）相比于在禁食狀態(tài)下給予 相同的組合物時(shí)的同一項(xiàng)值的相對(duì)差。該食物效應(yīng)，F(xiàn)，被計(jì)算為：
[0098] F = (Y進(jìn)食-Y禁食）/Y禁食
[0099] 其中Y進(jìn)食和Y禁食為分別在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)下的AUC、Cmax、或T max的發(fā)現(xiàn)值。通 常當(dāng)F>1時(shí)，建立食物效應(yīng)F。
[0100] -般而言，術(shù)語(yǔ)"AUC"或"血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積"與給予單劑量之后的體循 環(huán)中可測(cè)量的活性物質(zhì)的總量有關(guān)。AUC是在給定時(shí)期中在體循環(huán)中的活性物質(zhì)的聚集量 的數(shù)學(xué)和視覺(jué)表示。在AUC方面的變化不一定必然反映被吸收的活性物質(zhì)的總量的變化， 但是可以反映在分布、代謝和排泄動(dòng)力學(xué)方面的改變。相應(yīng)地，如在此使用的術(shù)語(yǔ)AUC是指 在此描述的這些組合物的單劑量給予之后在體循環(huán)中的可測(cè)量的ω-3脂肪酸的總量。
[0101] 術(shù)語(yǔ)"Tmax "或"峰濃度時(shí)間"是指在給予單劑量之后達(dá)到血漿峰濃度所需要的時(shí) 期。相應(yīng)地，如在此使用的術(shù)語(yǔ)Tmax是指給予單劑量的在此描述的任何這些組合物之后達(dá) 到ω-3脂肪酸酯的血漿峰濃度所需要的時(shí)期。
[0102] 術(shù)語(yǔ)"C_"或"峰濃度"是在血漿中達(dá)到的活性物質(zhì)的最高濃度。相應(yīng)地，如在此 使用的術(shù)語(yǔ)C max是指給予單劑量的在此描述的任何這些組合物之后ω-3脂肪酸酯的最大 濃度。
[0103] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"基本上不受食物效應(yīng)的影響"或"基本上沒(méi)有食物效應(yīng)"是指 在任何在此描述的這些組合物的口服給藥之后食物對(duì)吸收的影響基本消除（例如，F(xiàn)大約 為〇)。換言之，如通過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC所測(cè)量的這些ω-3脂肪酸酯的生物利用度基本上是 相同的，而不論在此描述的這些組合物是與食物一起給予還是不與食物一起給予。在某些 實(shí)施例中，給予在此描述的這些組合物的藥理效應(yīng)基本上不受食物效應(yīng)的影響。
[0104] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"降低的食物效應(yīng)"，如在此使用的，是指在口服給予所描述的 任何這些組合物之后食物對(duì)吸收的影響的顯著降低。在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組 合物具有降低的食物效應(yīng)。
[0105] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"與食物同時(shí)給予"或"在進(jìn)食狀態(tài)下給予"是指從大約餐前30 分鐘到大約餐后1小時(shí)給予。
[0106] 如在此描述的醫(yī)學(xué)病癥的治療或預(yù)防的各種方式旨在表示"基本的"或"基本上"， 包括總的治療或預(yù)防，但是次于總的治療或預(yù)防，并且，其中實(shí)現(xiàn)某種生物學(xué)或醫(yī)學(xué)上有關(guān) 的結(jié)果。需要治療的受試者，例如人類(lèi)受試者，是指需要治療所定義的疾病狀態(tài)或需要這種 疾病狀態(tài)的預(yù)防性治療（即，預(yù)防）的受試者。
[0107] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"大約"或"大致"表示由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定的特定值 在可接受的誤差范圍之內(nèi)，這將部分地取決于該值是怎樣測(cè)定或確定的，即，受到測(cè)量系統(tǒng) 的限制。在本申請(qǐng)和權(quán)利要求中描述特定值的情況下，除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"大約"表示該 特定值在可接受的誤差范圍之內(nèi)。
[0108] 術(shù)語(yǔ)"活性物質(zhì)"、"活性成分"、"活性劑"或"藥學(xué)活性成分"表示旨在供給藥理活 性或另外地在診斷、治愈、緩和、治療或預(yù)防疾病中具有直接作用，或者在恢復(fù)、矯正或改變 受試者的生理功能中具有直接作用的化學(xué)實(shí)體。
[0109] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"功能食品"表示用任何在此描述的這些組合物進(jìn)行強(qiáng)化或增 強(qiáng)的任何可食用的或可飲用的食品或膳食成分（例如，汁液、奶、酸奶、奶油、人造黃油、烘 焙產(chǎn)品）。功能食品可以是，例如固體、液體、半固體，或它們的組合。術(shù)語(yǔ)"功能食品"還涵 蓋可食用和可飲用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。
[0110] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"親水-親油平衡"或"HLB"是指一種物質(zhì)或組合物對(duì)于水相 和油相的相對(duì)親和力。HLB值可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法和方程式進(jìn)行計(jì) 算，例如在美國(guó)專(zhuān)利5, 585, 192中描述的那些。物質(zhì)或組合物通常具有大約6到大約20的 平均HLB?？梢栽谔峁┑脑S多種公式或?qū)嶒?yàn)方法中（例如在美國(guó)專(zhuān)利5, 585, 192中）確定 親水-親油平衡值。
[0111] 如在此使用的術(shù)語(yǔ)"基本上純的"表示至少90%純的。
[0112] 藥用組合物
[0113] 在至少一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種組合物，其中該組合物包含至少一種ω-3脂肪 酸酯、至少一種表面活性劑，并且其中當(dāng)與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)，該組合物自膠束化。在某 些實(shí)施例中，所述至少一種ω -3脂肪酸酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt) 的該組合物。在某些實(shí)施例中，該至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成大約40%、45%、50%、55%、 60%、65%、70%、75%、80%或 85% (wt/wt)的該組合物。
[0114] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物在0. IN HCl中自膠束化。人們公認(rèn)0. IN HCl (模擬胃液）用作胃內(nèi)容物酸度的代用品。相應(yīng)地，不受理論的限制，人們認(rèn)為在此描述 的這些組合物可以在胃或小腸中原位自膠束化。在某些實(shí)施例中，當(dāng)與食物一起給予或不 與食物一起給予時(shí)，在此描述的這些組合物通過(guò)腸道更高效且有效地遞送ω-3脂肪酸酯。
[0115] 某些實(shí)施例要求使用ω-3脂肪酸酯。相應(yīng)地，在一個(gè)方面，提供了一種組合物，該 組合物包含至少一種（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯；或 至少一種（4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)酯；或其 組合，其中該組合物具有大于2. 0:1. 0到不大于3. 4:1. 0的EPA酯和DHA酯比率并且基本 上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中的這些 ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸乙酯。在某些實(shí)施例中，EPA酯和DHA酯構(gòu)成從至少大約 40%到大約95% (wt/wt)的該組合物中的這些總ω-3脂肪酸酯。在某些實(shí)施例中，EPA酯 和 DHA 酯構(gòu)成大約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或 95% (wt/wt)的該組合物中的這些總ω-3脂肪酸酯。
[0116] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含具有大于2. 0:1.0到不大于3. 4:1.0的比率的 烷基（52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯酸酯與烷基 (4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸酯（EPA = DHA)的 ω-3 月旨 肪酸酯的組合物對(duì)于降低血清中的TG濃度是有效的。在某些實(shí)施例中，EPA酯和DHA酯 構(gòu)成至少40 %的該組合物中的這些總ω -3脂肪酸酯。在某些實(shí)施例中，EPA酯和DHA酯 構(gòu)成大約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%的該組 合物中的這些總ω-3脂肪酸酯。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有包括比率大于大約2. 0:1.0到不大于 3.4:1.0(EPA:DHA酯）的ω-3脂肪酸酯的組合物可以被與一種或多種表面活性劑一起配 制，以產(chǎn)生在水性介質(zhì)中自膠束化的組合物。這些膠束通常呈均勻的球形并且是穩(wěn)定的， 保證這些ω-3脂肪酸酯的吸收基本上沒(méi)有任何食物效應(yīng)。根據(jù)在此描述的這些組合物在 0. IN HCl中自膠束化的觀察，人們認(rèn)為在此描述的這些組合物也將在胃或小腸中自膠束 化。在某些實(shí)施例中，這樣的組合物為ω-3脂肪酸酯提供了有益的藥物遞送分布圖。
[0117] 在某些實(shí)施例中，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的這些組合物消除了許多 常常與給予ω-3脂肪酸酯相關(guān)聯(lián)的副作用。因而，在此描述的包含EPA酯和DHA酯的 這些組合物沒(méi)有不良?xì)馕叮?或產(chǎn)生令人不愉快的余味，和/或在患者中引起噯氣。 在另一方面，提供了一種組合物，該組合物包含至少一種（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十 碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯；或至少一種（4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二 碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)酯；或其組合，其中該組合物具有大于大約2.0:1.0 到不大于大約3. 4:1. 0的EPA酯和DHA酯的比率，以及至少一種表面活性劑；其中所述EPA 酯、DHA酯、或其組合構(gòu)成所述組合物中的ω-3脂肪酸酯的總量的至少40%。在某些實(shí)施 例中，在所述組合物中的這些ω-3脂肪酸酯包括ω-3脂肪酸酯。在某些實(shí)施例中，EPA酯 和DHA酯構(gòu)成至少?gòu)拇蠹s40 %到大約95 %的該組合物中的總ω -3脂肪酸酯。相應(yīng)地，在某 些實(shí)施例中，EPA 酯和 DHA 酯構(gòu)成大約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、 85 %、90 %、或95 %的該組合物中的這些總ω -3脂肪酸酯。
[0118] 在某些實(shí)施例中，EPA脂肪酸酯與DHA酯的比率是從大于2. 0:1. 0到不大于 3. 4:1. 0。在某些實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 0:1到大約3. 4:1. 0。在其他 實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 0:1. 0到大約3. 0:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA 酯與DHA酯的比率是從大約2. 0:1. 0到大約2. 7:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的 比率是從大約2. 0:1. 0到大約2. 5:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約 2. 0:1. 0到大約2. 4:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. I: I. 0到大 約2. 3:1.0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 1:1.0到大約2. 2:1.0。 在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是大約2. 4:1. 0。
[0119] 在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2.0:1.0。在 某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 1:1.0。在某些實(shí)施例 中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 15:1.0。在某些實(shí)施例中，在所 述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 2:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物 中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 3:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與 DHA酯的所述比率是大約2. 4:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所 述比率是大約2. 5:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大 約2. 6:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 7:1. 0。 在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 8:1. 0。在某些實(shí)施 例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約2. 9:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所 述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約3. 0:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物 中EPA酯與DHA酯的所述比率是大約3. 1:1.0.在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與 DHA酯的所述比率是大約3. 2:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所 述比率是大約3. 3:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組合物中EPA酯與DHA酯的所述比率是大 約 3. 4: L 0。
[0120] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含選自下述項(xiàng)的至少之一的ω-3 脂肪酸酯：十六碳三烯酸（"ΗΤΑ"或16 :3(η-3)，或全順式-7, 10, 13-十六碳三烯 酸）、a-亞麻酸（"ALA"或18:3(η-3)，或全順式-9, 12, 15-十八碳三烯酸）、十八碳 四烯酸（"SDA"或18:4(η-3)或全順式_6,9，12，15_十八碳四烯酸）、二十碳三烯酸 ("ETE"或20 :3(n-3)或全順式-ll，14，17-二十碳三烯酸）、二十碳四烯酸（"ETA" 或20:4(η-3)、或全順式-8, 11，14, 17-二十碳四烯酸）、二十碳五烯酸（"ΕΡΑ"或 20:5〇1-3)或全順式-5,8，11，14，17-二十碳五烯酸）、二十一碳五烯酸（"即4"或 21:5 (η-3)或全順式-6, 9, 12, 15, 18-二十一碳五烯酸）、二十二碳五烯酸（"DPA"， 或魚(yú)酸或22:5(η-3)或全順式-7, 10, 13, 16, 19-二十二碳五烯酸）；二十二碳六烯酸 ("DHA"或22:6 (η-3)或全順式-4, 7, 10, 13, 16, 19-二十二碳六烯酸）、二十四碳五烯 酸（24:5〇1-3)或全順式-9，12，15，18,21-二十四碳五烯酸）、二十四碳六烯酸（尼生酸 或24 :6(η-3)或全順式-6, 9, 12, 15, 18, 21-二十四碳六烯酸。在此處提供的某些實(shí)施 例中，這些酯包括（5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳_5,8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)的酯、 (4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4, 7, 10, 13, 16, 19-六烯酸（DHA)的酯，或它們的組 合。在某些實(shí)施例中，這些酯是乙酯。在某些實(shí)施例中，這些酯是單一的ω-3脂肪酸酯。在 某些實(shí)施例中，這些酯是不同的ω-3脂肪酸酯的組合，例如在此敘述的那些。在某些實(shí)施 例中，還可以存在其他脂肪酸或膳食油類(lèi)。
[0121] 在某些實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大約40% (wt/wt)的 所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大約45% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大約50% (wt/ wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大約55% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大約 60% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu)成大 約65% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種）構(gòu) 成大約70% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，所述ω-3脂肪酸酯（一種或多種） 構(gòu)成大約75% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯（一種或多種） 構(gòu)成大約80% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯（一種或多種） 構(gòu)成大約85% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯（一種或多種） 構(gòu)成大約90% (wt/wt)的所述組合物。在其他實(shí)施例中，該ω-3脂肪酸酯（一種或多種） 構(gòu)成大約95% (wt/wt)的所述組合物。
[0122] 在某些實(shí)施例中，這些組合物包括藥用組合物，該藥用組合物包含選自下組的第 一 ω-3脂肪酸酯，該組的組成為：十六碳三烯酸、α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯 酸、二十碳五烯酸、二^^一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、 二十四碳六烯酸的酯，或它們的組合；和選自下組的第二ω-3脂肪酸酯，該組的組成為： 十六碳三烯酸、α -亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、 二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸的酯，或它們的組合， 以及至少一種表面活性劑。有待選擇的第一和第二ω-3脂肪酸酯將是不同的。該第一和 第二ω-3脂肪酸酯的比率應(yīng)該是從大于2:1到不大于3.4:1(第一 ω-3脂肪酸酯：第二 ω-3脂肪酸酯）。典型地，該第一與第二ω-3脂肪酸酯的比率是大約2.4:1。組合的該第 一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成從大約40%到大約85% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施 例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物。在某 些實(shí)施例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約45% (wt/wt)的該組合物。 在某些實(shí)施例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約50% (wt/wt)的該組 合物。在某些實(shí)施例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約55% (wt/wt) 的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約60% (wt/ wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約65% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的該第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約 70% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大 約75% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至 少大約80% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，組合的第一和第二ω-3脂肪酸酯構(gòu) 成至少大約85% (wt/wt)的該組合物。在某些實(shí)施例中，這些混合ω-3脂肪酸酯組合物 基本上不含除了所述ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。這些混合ω-3脂肪酸酯組合物可以 進(jìn)一步包含至少一種萜和/或至少一種抗氧化劑。該萜典型地是基本上純的d-檸檬烯，并 且以所述組合物的從大約0.1%到大約5% (wt/wt)的量存在。任選地，該組合物還可以進(jìn) 一步包含所述組合物的從大約0.1%到大約5% (wt/wt)的天然橙油。該至少一種表面活 性劑可以是在此描述的這些表面活性劑的任何一種或多種，但是典型地是一種聚山梨酯和 /或一種泊洛沙姆，例如像，聚山梨酯80和普朗尼克F87。該表面活性劑以該組合物的從大 約15%到大約31% (wt/wt)的量存在。該抗氧化劑（一種或多種）適合用于在這些混合 的ω-3脂肪酸酯組合物中使用，包括但不限于生育酚類(lèi)和/或生育三烯酚類(lèi)，并且以該組 合物的從大約0.01%到大約5% (wt/wt)的量存在。在某些這樣的實(shí)施例中，這些生育酚 和/或生育三烯酚可以大約按重量計(jì)這些組合物的〇. 〇l%、〇. 05%、0. 1%、0. 2%、0. 3%、 0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或 5%存在。在某些這樣的實(shí)施例中，該抗氧化劑是一種以大約按重量計(jì)該組合物的0. 4%的 量存在的生育酚。
[0123] 在某些實(shí)施例中，這些組合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一種乙基酯，一種或多種 表面活性劑。在某些實(shí)施例中，所述表面活性劑選自下組，該組的組成為：非離子型表面活 性劑、陽(yáng)離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、或它們的組合。在一些 實(shí)施例中，這些組合物包括一種或多種非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑通常具 有疏水基團(tuán)和反應(yīng)性氫原子，例如脂肪醇類(lèi)、酸類(lèi)、酰胺類(lèi)和烷基酚類(lèi)，帶有環(huán)氧烷烴尤其 是單獨(dú)的環(huán)氧乙烷或者與環(huán)氧丙烷的組合。非離子型表面活性劑化合物的實(shí)例包括但不限 于聚乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、乙二醇脂肪酸酯、聚 (乙二醇）脂肪酸酯、脂肪酸丙二醇酯、聚（丙二醇）脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、三羥甲基 丙烷脂肪酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、葡萄糖苷衍生物、甘油烷基醚脂肪酸酯、三羥甲基丙烷 氧乙烯烷基醚、脂肪酸酰胺、烷醇胺、烷基胺氧化物、羊毛脂及其衍生物、蓖麻油衍生物、硬 化蓖麻油衍生物、留醇及其衍生物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基烯丙醚、聚氧乙烯烷基 胺、聚氧乙烯脂肪酰胺、聚氧乙烯烷基醇酰胺、聚氧乙烯二乙醇胺脂肪酸酯、聚氧乙烯三羥 甲基丙烷脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙 烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯多元醇醚、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂 肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯，或它們 的組合。
[0124] 在某些實(shí)施例中，這些表面活性劑包括聚乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯、聚乙二醇 和聚丙二醇的嵌段共聚物、或它們的組合。
[0125] 聚乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯的實(shí)例典型地是括聚山梨酯類(lèi)。聚山梨酯是一類(lèi)用 脂肪酸酯化衍生自聚乙二醇化脫水山梨糖醇（山梨糖醇的一種衍生物）的油性液體。聚 山梨酯的通用商品名包括吐溫?。例如，吐溫-20、吐溫-60和吐溫-80可獲自阿克蘇諾貝 爾（AkzoNobel)(斯特拉溫斯基蘭（Strawinskylaan) 2555 1077 ZZ，阿姆斯特丹，荷蘭）。 示例性的聚山梨酯包括聚山梨酯20(聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯）、聚山梨酯 40 (聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯）、聚山梨酯60 (聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇 單硬脂酸酯）、和聚山梨酯80(聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯）。
[0126] 聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物的實(shí)例包括泊洛沙姆。泊洛沙姆是由中部疏水 的聚氧丙烯（多（丙烯氧化物））鏈側(cè)面連接兩個(gè)親水的聚氧乙烯（多（氧化乙烯））鏈構(gòu) 成的非離子型三嵌段共聚物。某些泊洛沙姆，例如在此列出的那些，還通過(guò)商品名普朗尼 克㊣為人所知，其可獲自供應(yīng)商例如巴斯夫公司（BASF AG(路德維希港（Ludwigshafen)， 德國(guó)）。由于聚合物嵌段的長(zhǎng)度可以定制，存在許多不同的具有稍微不同特性的泊洛沙姆。 其他示例性的普朗尼克泊洛沙姆包括但不限于：普朗尼克? 10R5、普朗尼克? 17R2、普朗 尼克? 17R4、普朗尼克? 25R2、普朗尼克? 25R4、普朗尼克? 31R1、普朗尼克? F 108澆 鑄固體表面活性劑（CastSolid Surfacta)、普朗尼克? F 108NF、普朗尼克? F 108錠劑 (Pastille)、普朗尼克? F 108普里爾（Prill)、普朗尼克? F 108NF普里爾（Prill)泊洛 沙姆338、普朗尼克? F 127、普朗尼克? F 127普里爾（Prill)、普朗尼克? F 127NF、普 朗尼克? F 127NF 500BHT普里爾（Prill)、普朗尼克? F 127NF普里爾（Prill)泊洛沙姆 407、普朗尼克? F 38、普朗尼*?F38錠劑（Pastille)、普朗尼克? F 68、普朗尼克? F 68 錠劑（Pastille)、普朗尼克? F 68LF錠劑（Pastille)、普朗尼克? F 68NF、普朗尼克? F 68NF普里爾（Prill)泊洛沙姆188、普朗尼克? F 68普里爾（Prill)、普朗尼克? F 68普 里爾（Prill)、普朗尼克? F 77、普朗尼克? F 77微錠劑（Micropastille)、普朗尼克? F 87、普朗尼*?F 87NF、普朗尼*?F 87NF普里爾（Prill)泊洛沙姆237、普朗尼*?F 87 普里爾（Prill)、普朗尼克? F 88、普朗尼*?F88錠劑（Pastille)、普朗尼克? F 88普里 爾（Prill)、普朗尼克? F 98、普朗尼克? F 88普里爾（Prill)、普朗尼克? F 98、普朗尼克 ? F 98普里爾（Prill)、普朗尼克? L 10、普朗尼克? L 101、普朗尼克? L 121、普朗尼克 ?L 31、普朗尼克? L 35、普朗尼克? L 43、普朗尼克? L 44、普朗尼克? L 61、普朗尼克 ?L 62、普朗尼*?L 62LF、普朗尼*?L 62D、普朗尼*?L 64、普朗尼*?L 81、普朗尼 克? L 92、普朗尼克? L44NF INH表面活性劑泊洛沙姆124、普朗尼克? N 3、普朗尼克? P 103、普朗尼克? P 104、普朗尼克? P 105、普朗尼*?P123表面活性劑、普朗尼克? P 65、 普朗尼克? P 84、普朗尼克? P 85、或它們的組合。
[0127] 在某些實(shí)施例中，該組合物包含從大約15% (wt/wt)到大約31% (wt/wt)的聚山 梨酯。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯是聚山梨酯80。在其他實(shí)施例中，該組合物包含從 大約0. 5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的泊洛沙姆。在某些實(shí)施例中，該聚山梨酯是聚山 梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80或其組合，并且該泊洛沙姆是普朗尼克F 87、普朗尼克 L61、普朗尼克F 127,或其組合。在一些實(shí)施例中，該組合物包含量為從大約50% (wt/wt) 到大約80% (wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；從大約15% (wt/wt)到大約99% (wt/ wt)的聚山梨酯；和從大約0.05% (wt/wt)到大約50% (wt/wt)的泊洛沙姆。在某些實(shí)施 例中，該至少一種表面活性劑是所述組合物的從大約15% (wt/wt)到大約31% (wt/wt)的 聚山梨酯例如像聚山梨酯80、以及所述組合物的從大約0.5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt) 的泊洛沙姆例如像普朗尼克F87的組合。
[0128] 在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約15% (wt/wt)到大約70% (wt/wt)的所 述組合物。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約15% (wt/wt)到大約50% (wt/wt)的 所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約15% (wt/wt)到大約31% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約15% (wt/wt)到大約25% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約15% (wt/wt)到大約20% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯構(gòu)成大約20% (wt/wt)到大約31% (wt/ wt)的所述組合物。
[0129] 在某些實(shí)施例中，該泊洛沙姆構(gòu)成從大約0. 5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的所 述組合物。在某些實(shí)施例中，該泊洛沙姆構(gòu)成從大約〇. 5% (wt/wt)到大約4% (wt/wt)的 所述組合物。在某些實(shí)施例中，該泊洛沙姆構(gòu)成從大約〇. 5% (wt/wt)到大約3% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，該泊洛沙姆構(gòu)成從大約0.5% (wt/wt)到大約2% (wt/wt) 的所述組合物。在某些實(shí)施例中，該泊洛沙姆構(gòu)成從大約0.5% (wt/wt)到大約1% (wt/ wt)的所述組合物。
[0130] 在一些實(shí)施例中，這些組合物包含一種或多種陰離子表面活性劑。示例性的"陰 離子表面活性劑"包括但不限于：N-酰基-L-谷氨酸二乙醇胺、N-?；?L-谷氨酸三乙 醇胺、N-酰基-L-谷氨酸鈉、烷基磺酸鈉、烷基（C12、C14、C16)硫酸銨、烷基（Cll、C13、 C15)硫酸三乙醇胺、烷基（Cll、C13、C15)硫酸三乙醇胺、烷基（C12到C14)硫酸三乙 醇胺、液體烷基硫酸三乙醇胺、烷基（C12、C13)硫酸鈉、液體烷基硫酸鈉、異乙二磺酸鈉 (sodiumisoethionate)、乳酸-異硬脂酸鈉 （sodium lacto-isostearate)、十一燒基烯醜 氨基乙基磺基琥珀酸二鈉、三乙醇胺磺基油酸鹽、磺基油酸鈉、油酰氨基磺基琥珀酸二鈉、 油酸鉀、油酸鈉、嗎啉油酸鹽、油酰肌氨酸、油酰甲基牛磺酸鈉鹽、含鉀皂基、用于鉀皂的液 基、鉀皂、羧基化聚氧乙烯三（十二烷基）醚、羧基化聚氧乙烯三（十二烷基）醚的鈉鹽（3 環(huán)氧乙烷"E. 0. "）、N-氫化牛油脂肪酸?；?L-谷氨酸三乙醇胺、N-氫化牛油脂肪酸酰 基-L-谷氨酸鈉、氫化椰子油脂肪酸甘油硫酸鈉、雙十一烷基烯酰氨基乙基磺基琥珀酸鈉、 十八烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、三乙醇胺硬脂酸酯、硬脂酸鈉、N-硬脂酰-L-谷氨酸鈉、硬脂 酰L-谷氨酸二鈉、硬脂酰甲基?；撬徕c鹽、磺基琥珀酸二辛酯鈉、液體磺基琥珀酸二辛酯 鈉、液體聚氧乙烯單油烯基氨基磺基琥珀酸二鈉（2E. 0.)、聚氧乙烯月桂?；掖减０坊腔?琥珀酸二鈉（5E. 0.)、月桂?；腔晁岫c、十六烷基硫酸二乙醇胺鹽、十六烷基硫酸 鈉、皂基、十六十八烷基硫酸鈉、十三烷基硫酸三乙醇胺、棕櫚酸鉀、棕櫚酸鈉、棕櫚酰甲基 ?；撬徕c鹽、液體蓖麻油脂肪酸鈉鹽（30% )、聚氧乙烯烷基醚硫酸銨鹽（3E. 0.)、液體聚氧 乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸二乙醇胺、液體聚氧乙烯烷基醚硫酸三乙醇胺（3E.0.)、聚氧乙 烯烷基（C11、C13、C15)醚硫酸三乙醇胺（1E.0.)、聚氧乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸三乙醇 胺（3E. 0.)、液體聚氧乙烯烷基醚硫酸鈉（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（Cll、C13、C15)醚硫酸鈉 (1E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C11到C15)醚硫酸鈉（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12、C13)醚硫酸鈉 (3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C14)醚硫酸鈉（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C15)醚硫酸 鈉（3E. 0.)、聚氧乙烯烷基（C12到C14)磺基琥珀酸二鈉（7E. 0.)、聚氧乙烯i^一烷基醚硫 酸鈉、液體聚氧乙烯辛基苯基醚硫酸鈉、聚氧乙烯油基醚硫酸銨、聚氧乙烯月桂基磺基琥珀 酸二鈉、聚氧乙烯壬基苯基醚硫酸鈉、聚氧乙烯十五基醚硫酸鈉、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸 三乙醇胺、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸鈉、聚氧乙烯肉豆蘧基醚硫酸鈉（3E. 0.)、液體聚氧乙 烯月桂基醚乙酸鈉（16E.0.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸銨（2E.0.)、聚氧乙烯月桂基醚硫酸 三乙醇胺、聚氧乙烯月桂基醚硫酸鈉、肉豆蘧基硫酸二乙醇胺、肉豆蘧基硫酸鈉、肉豆蘧基 硫酸鉀、N肉豆蘧酰-L-谷氨酸鈉、肉豆蘧酰甲基氨基乙酸鈉、液體肉豆蘧酰甲基-丙氨酸鈉 鹽、肉豆蘧酰甲基?；撬徕c鹽、藥用皂、椰油烷基硫酸鎂/三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-酰 基-L-谷氨酸三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸-?；?L-谷氨酸鈉、椰子油脂肪酸乙酯磺酸鈉、 椰子油脂肪酸鉀鹽、液體椰子油脂肪酸鉀鹽、N-椰子油脂肪酸/氫化脂肪酸-?；?L-谷氨 酸鈉、椰子油脂肪酸肌氨酸、椰子油脂肪酸肌氨酸三乙醇胺鹽、椰子油脂肪酸肌氨酸鈉鹽、 椰子油脂肪酸三乙醇胺鹽、液體椰子油脂肪酸三乙醇胺鹽、椰子油脂肪酸鈉鹽、椰子油脂肪 酸甲基丙氨酸鈉鹽、液體椰子油脂肪酸甲基丙氨酸鈉鹽、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸鉀鹽、椰 子油脂肪酸甲基牛磺酸鈉鹽、月桂基氨基二丙酸鈉、液體月桂基氨基二丙酸鈉（30% )、月 桂基磺基乙酸鈉；月桂基苯磺酸鈉、月桂基硫酸鹽、月桂基硫酸胺、月桂基硫酸鉀、月桂基硫 酸二乙醇胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸單乙醇胺、月 桂酸鉀、月桂酸三乙醇胺、液體月桂酸三乙醇胺、月桂酸鈉、月桂酸/月桂酸三乙醇胺、月桂 酰-L-谷氨酸三乙醇胺、N-月桂酰-L-谷氨酸鈉、月桂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸鉀、液體月 桂酰肌氨酸三乙醇胺鹽、月桂酰肌氨酸鈉、液體月桂酰甲基-β-丙氨酸鈉鹽、月桂酰甲基 ?；撬徕c鹽、液體月桂酰甲基?；撬徕c鹽、或它們的組合。
[0131] 在某些實(shí)施例中，所述陰離子表面活性劑（一種或多種）構(gòu)成大約0.05% (wt/ wt)到大約25% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述陰離子表面活性劑（一種 或多種）構(gòu)成大約0. 05% (wt/wt)到大約15% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中， 所述陰離子表面活性劑（一種或多種）構(gòu)成大約〇. 05% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的所 述組合物。在某些實(shí)施例中，所述陰離子表面活性劑（一種或多種）構(gòu)成大約0.5% (wt/ wt)到大約3% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述陰離子表面活性劑（一種或 多種）構(gòu)成大約0.7% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述陰離子表面活性劑 (一種或多種）包括月桂基硫酸鈉。
[0132] 在某些實(shí)施例中，這些組合物包含ω-3脂肪酸酯，例如一種乙酯，并且進(jìn)一步包 含一種或多種表面活性劑。在某些實(shí)施例中，所述表面活性劑選自下組，該組的組成為：一 種聚山梨酯或多種聚山梨酯的組合，以及一種陰離子表面活性劑或多種陰離子表面活性劑 的組合，或者所述聚山梨酯和所述陰離子表面活性劑的組合。在其他實(shí)施例中，該組合物包 含從大約15% (wt/wt)到大約31% (wt/wt)的聚山梨酯。在某些實(shí)施例中，所述聚山梨酯 是聚山梨酯80。在其他實(shí)施例中，該組合物包含從大約0.5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt) 的陰離子表面活性劑（一種或多種）。在某些實(shí)施例中，該聚山梨酯是聚山梨酯80、聚山梨 酯20,或它們的組合，并且該陰離子表面活性劑是月桂基硫酸鈉。在一些實(shí)施例中，該組合 物包含量為從大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt)的ω-3脂肪酸酯，例如乙酯；和從大 約15% (wt/wt)到大約99% (wt/wt)的聚山梨酯；和從大約0.05% (wt/wt)到大約50% (wt/wt)的陰離子表面活性劑（一種或多種）。在一些實(shí)施例中，該組合物包含量為從大約 50%^1:/\￥1:)到大約80%(￥1:/\￥1:)(90)的（〇-3脂肪酸酯，例如乙酯 ；和從大約15%(￥1:/ wt)到大約99% (wt/wt)的聚山梨酯；和從大約0.05% (wt/wt)到大約2% (wt/wt)的陰 離子表面活性劑（一種或多種），例如像月桂基硫酸鈉。在一些實(shí)施例中，該組合物包含大 約0. 7 % (wt/wt)的月桂基硫酸鈉。
[0133] 在某些實(shí)施例中，所述泊洛沙姆構(gòu)成大約0. 05% (wt/wt)到大約25% (wt/wt)的 所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述泊洛沙姆構(gòu)成大約0.05% (wt/wt)到大約15% (wt/ wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述泊洛沙姆構(gòu)成大約0.05% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的所述組合物。在某些實(shí)施例中，所述泊洛沙姆構(gòu)成大約0. 5% (wt/wt)到大約 3% (wt/wt)的所述組合物。
[0134] 在一些實(shí)施例中，這些組合物包含另外的表面活性劑,例如兩性離子表面活性劑 和陽(yáng)離子表面活性劑。這樣的表面活性劑的實(shí)例包括但不限于：膽汁酸（例如，膽酸、鵝 去氧膽酸、甘膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；悄懰帷⑴；蛆Z脫氧膽酸、?；鞘懰?、去氧膽酸、石 膽酸、和熊去氧膽酸或它們的鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽）、天然乳化劑（例如，阿拉伯膠、 瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、黃芪膠、角叉菜（chondrux)、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪 蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟、和卵磷脂）、長(zhǎng)鏈氨基酸衍生物、高分子量醇類(lèi)（例如硬脂醇、 鯨蠟醇、油醇、三醋精單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、和丙二醇單硬脂 酸酯、聚乙烯醇）、卡波姆（例如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物、和羧基乙烯基 聚合物）、羧基乙烯基聚合物、纖維素衍生物（例如羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、羥甲基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素）、聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯單 硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧化亞甲基硬脂酸酯 (polyoxymethylene stearate)、和聚乙二醇硬脂酸酯（Solutol)、鹿糖脂肪酸酯、聚乙二醇 脂肪酸酯（例如克列莫佛）、聚氧乙烯醚（例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚（乙烯吡 咯烷酮）、二乙二醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸 乙酯、月桂基硫酸鈉、西曲溴銨、西吡氯銨、苯扎氯銨、多庫(kù)酯鈉或它們的組合。
[0135] 如在此所述的適合于自膠束化的組合物通常具有從大約12到大約18的HLB。在 某些實(shí)施例中，所述組合物具有從大約12. 0到大約14. 0的HLB。在某些實(shí)施例中，所述組 合物具有從大約13. 0到大約14. 0的HLB。在某些實(shí)施例中，所述組合物具有從大約13. 5 到大約13. 8的HLB。在該組合物中使用的所有這些表面活性劑或表面活化劑的總HLB通 常是從大約12到大約18。在一些實(shí)施例中，在該組合物中使用的所有表面活性劑的總HLB 通常是從大約12到大約15。在一些實(shí)施例中，在該組合物中使用的所有表面活性劑或表面 活化劑的總HLB通常是從大約13到大約15。
[0136] 在某些實(shí)施例中，該至少一種表面活性劑或表面活化劑具有至少8. 0的HLB。在一 些實(shí)施例中，所述表面活性劑（一種或多種）或表面活化劑（一種或多種）具有在從大約 13到大約15的范圍內(nèi)的合并HLB。隨著表面活性劑（一種或多種）或表面活化劑（一種 或多種）的HLB值的增加，表面活性劑或表面活化劑的量需要被降低，使得HLB為17時(shí)，僅 僅可能需要大約25% (wt/wt)到大約42% (wt/wt)的表面活性劑（一種或多種）或表面 活化劑（一種或多種）。
[0137] 在某些實(shí)施例中，該組合物進(jìn)一步包含一種萜。在某些實(shí)施例中，該萜是d-檸檬 烯。在一個(gè)實(shí)施例中，該萜是一種環(huán)狀萜。在一個(gè)實(shí)施例中，該萜是d-檸檬烯（(+)-檸檬 烯），其為（R)-對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施例中，該萜是L-檸檬烯，其為（S)-對(duì)映體。在一個(gè)實(shí) 施例中，該萜是消旋檸檬烯，稱(chēng)為二戊烯。在另一個(gè)實(shí)施例中，該萜是一種萜類(lèi)化合物。在 另一個(gè)實(shí)施例中，該萜或萜類(lèi)衍生自一種天然油（例如，一種柑桔油，如橙油）?？紤]了其他 的萜類(lèi)，例如單萜類(lèi)（例如，萜品烯、萜品油烯、水芹烯、或薄荷腦），它們具有與d-檸檬烯相 似的結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施例中，這些組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)該組合物的從大約0. 1 %到大 約5 %的基本上純的d-檸檬烯。在某些其他實(shí)施例中，這些組合物進(jìn)一步包含按重量計(jì)該 組合物的從大約〇. 1 %到大約5 %的天然橙油。包含d-檸檬烯或橙油的組合物可以有助于 將來(lái)自口服給予ω-3脂肪酸酯的副作用消除和/或降低到最低限度。這樣的副作用包括 反流、頻繁噯氣、胃食管反流?。℅ERD)、胃氣脹、腸積氣增加、魚(yú)腥味道（fish taste)、魚(yú)腥呼 吸（fishy breath)、魚(yú)腥氣味（fish smell)、惡心、腹瀉，或它們的組合。
[0138] 在其他實(shí)施例中，該組合物進(jìn)一步包含一種抗氧化劑。在某些實(shí)施例中，該抗氧化 劑選自下組，該組的組成為：至少一種生育酚、至少一種生育三烯酚、或它們的組合。在其他 實(shí)施例中，在此描述的這些組合物可以包括一種或多種生育酚。在進(jìn)一步包含該至少一種 或多種抗氧化劑的實(shí)施例中，該抗氧化劑（一種或多種）可以按重量計(jì)這些組合物的從大 約0.01%到大約5%的量存在。在這樣的實(shí)施例中，該抗氧化劑（一種或多種）可以大約 按重量計(jì)這些組合物的 〇· 〇1%、〇· 05%、0· 1%、0· 2%、0· 3%、0· 4%、0· 5%、0· 6%、0· 7%、 0· 8%、0· 9%、1%、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%或 5%存在。在某些實(shí)施例中， 該抗氧化劑（一種或多種）可以大約按重量計(jì)這些組合物的〇. 4%的量存在。
[0139] 在至少一個(gè)另外的實(shí)施例中，提供了包含膠束的組合物，其中這些膠束是通過(guò)向 一種水性介質(zhì)中加入在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的組合物形成的，這是在將所述組合物給 予至需要治療的受試者之前進(jìn)行的?？商娲?，當(dāng)將這些組合物添加到一種水性介質(zhì)中時(shí) 也可以形成膠束。在某些實(shí)施例中，這些膠束具有高達(dá)大約IOym的直徑。在其他實(shí)施例 中，基本上所有這些膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的平均直徑。在某些實(shí)施例中，這 些膠束具有大約1、2、3、4、5、6、7、8、9或1〇11111的平均直徑。在某些實(shí)施例中，所述膠束在 室溫下是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施例中，該組合物在具有酸性PH的水性介質(zhì)中形成膠束。在某 些其他實(shí)施例中，這些組合物在〇. IN HCl中形成膠束。
[0140] 在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種組合物，其中所述組合物包含至少一 種（5Z，8Z，11Z，14Z，17Z) -二十碳-5, 8, 11，14, 17-五烯酸（EPA)酯和至少一種 (42,72，102，132，162，192)-二十二碳-4,7，10，13，16，19-六烯酸（0擬）酯；并且其中所 述組合物具有大于2. 0:1. O到不大于大約3. 4:1. O的EPA酯和DHA酯的比率，前提是所述 EPA酯、DHA酯、或其組合的濃度構(gòu)成按重量計(jì)所述組合物中的ω-3脂肪酸酯的總量的從 大約40%到大約85%。在某些實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 0:1. 0到大約 2. 5:1.0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 1:1.0到大約2. 4:1.0。在 其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 1:1.0到大約2. 3:1.0。在其他實(shí)施例 中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 1:1.0到大約2. 2:1.0。在某些實(shí)施例中，在所述組 合物中的EPA酯與DHA酯的所述比率是2. 4:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比 率是從大約2. 0:1.0到大約3. 3:1.0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約 2. 2:1. 0到大約3. 2:1. 0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 4:1. 0到大 約3. 1:1.0。在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 5:1.0到大約3. 0:1.0。 在其他實(shí)施例中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 6:1. 0到大約2. 9:1. 0。在其他實(shí)施例 中，EPA酯與DHA酯的比率是從大約2. 7:1. 0到大約2. 8:1. 0。在某些實(shí)施例中，在所述組 合物中EPA酯與DHA酯的所述比率大于2. 0:1. 0。
[0141] 在某些實(shí)施例中，在此使用的這些ω-3脂肪酸酯是基本上純的。在某些實(shí)施例 中，這些ω-3脂肪酸酯是從大約80%到大約99%純的。在某些實(shí)施例中，這些ω-3脂肪 酸酯是至少 80%、85%、90%、92%、94%、96%、98%或 99%純的。
[0142] 用于治療心血管病癥或失調(diào)的方法
[0143] 提供了治療在需要治療的受試者中的一種或多種心血管病癥或失調(diào)的方法，所述 方法包括向所述受試者給予治療有效量的在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的組合物、或者在此 提供的任何一個(gè)實(shí)施例的膠束。
[0144] 相應(yīng)地，在某些實(shí)施例中，該心血管病癥或失調(diào)是心臟和血管的病癥或失調(diào)，例如 包括高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作、收縮功能障 礙、舒張功能障礙、動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心肌缺血、急性心肌梗死（AMI)、急性ST段抬高型 心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛（UA)、 穩(wěn)定型心絞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、擴(kuò)張性充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制 型心肌病、肺原性心臟病、心律失常、瓣膜性心臟病、心內(nèi)膜炎、肺栓塞、靜脈血栓形成、周?chē)?血管疾病、和外周動(dòng)脈疾病。
[0145] 在特定的實(shí)施例中，該心血管病癥或失調(diào)是高血壓、高脂血癥、或它們的組合。在 其他實(shí)施例中，該心血管病癥或失調(diào)是1?甘油二酯血癥。
[0146] 在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于治療在需要治療的受試者中的中度到重度的高甘 油三酯血癥的方法，其中該方法包括提供具有大約200mg/dL到大約500mg/dL的空腹基線(xiàn) TG水平的受試者，并且向該受試者給予一種如在此描述的組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，可以從 大約0. 5g到大約lg，從大約Ig到大約2g，從大約2g到大約4g，從大約4g到大約6g，或者 從大約6g到大約IOg的每日量給予該組合物。
[0147] 在某些實(shí)施例中，在該給藥方案開(kāi)始時(shí)具有至少150mg/dL的空腹血清TG的受試 者中給予所述組合物或所述膠束的三十天之內(nèi)，在該受試者的血清中的總的空腹TG的量 降低了至少20 %。在其他實(shí)施例中，在給予所述組合物或所述膠束的三十天之內(nèi)，在所述受 試者的血清中的低密度脂蛋白（LDL)的總濃度基本上沒(méi)有增加。在某些實(shí)施例中，治療有 效量的所述組合物或所述膠束包含至少〇.5g/天的ω-3脂肪酸酯。在其他實(shí)施例中，在給 予所述組合物或所述膠束之后四小時(shí)之內(nèi)，所述受試者的血清具有濃度為至少20nmol/mL 的組合的EPA、DHA或它們的組合。
[0148] 在另外的實(shí)施例中，提供了向受試者給予包含至少一種ω-3脂肪酸酯的組合物 的方法，其中該受試者的血清中的高密度脂蛋白相對(duì)于LDL的比率是增加的。在某些實(shí)施 例中，該給予為口服給予。在某些實(shí)施例中，該受試者是人。
[0149] 一些實(shí)施例提供了向受試者給予包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活 性劑的組合物的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯在與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)自膠束 化，并且所述至少一種ω-3脂肪酸酯在口服給予時(shí)被所述受試者以基本上不受食物效應(yīng) 影響的速率吸收。在某些實(shí)施例中，食物效應(yīng)的降低可以產(chǎn)生F的至少30 %、至少40 %、至 少50 %、或至少75 %的降低。
[0150] 提供了一種向受試者給予包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的 組合物的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯在與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)自膠束化，并且 所述至少一種ω-3脂肪酸酯在口服給予時(shí)被所述受試者以基本上不受食物效應(yīng)影響的速 率吸收。在某些實(shí)施例中，所述組合物是在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的組合物。在其他實(shí) 施例中，向所述受試者給予至少〇. 5g/天的該ω-3脂肪酸酯。
[0151] 在另一個(gè)實(shí)施例中，如在此描述的該組合物是例如經(jīng)過(guò)大約1周到大約200周、大 約1周到大約100周、大約1周到大約80周、大約1周到大約50周、大約1周到大約40周、 大約1周到大約20周、大約1周到大約15周、大約1周到大約12周、大約1周到大約10 周、大約1周到大約5周、大約1周到大約2周或大約1周的時(shí)期給予的。在另一個(gè)實(shí)施例 中，如在此描述的該組合物以不受限制的時(shí)期給予至需要慢性治療的受試者。
[0152] 在其他實(shí)施例中，在給予所述組合物之后四小時(shí)之內(nèi)，所述受試者的血清具有濃 度為至少20nmol/mL的所述至少一種ω-3脂肪酸酯。在其他實(shí)施例中，在給予所述組合物 之后四小時(shí)之內(nèi)，所述受試者的血清具有濃度為至少50nmol/mL的所述至少一種ω-3脂肪 酸酯。在其他實(shí)施例中，在給予所述組合物之后四小時(shí)之內(nèi)，所述受試者的血清具有濃度為 至少lOOnmol/mL的所述至少一種ω-3脂肪酸酯。在其他實(shí)施例中，在所述受試者的血清 中的所述至少一種ω-3脂肪酸酯的濃度可以在給予增加劑量的所述組合物之后增加。
[0153] 在某些實(shí)施例中，提供了在一種表面活性劑的存在下將由于口服給予ω-3脂肪 酸酯所致的對(duì)需要治療的受試者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，該方法包括 給予在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的組合物或在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的膠束。在某些實(shí) 施例中，將副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些實(shí)施例中，這些副作 用的非限制性實(shí)例包括反流、頻繁噯氣、胃食管反流?。℅ERD)、胃氣脹、腸積氣增加、魚(yú)腥味 道（fish taste)、魚(yú)腥呼吸（fishy breath)、魚(yú)腥氣味（fish smell)、惡心、腹瀉，或它們的組 合。
[0154] 在某些實(shí)施例中，提供了在至少一種萜或天然橙油的存在下將由于口服給予ω-3 脂肪酸酯所致的對(duì)需要治療的受試者的副作用降低到最低限度和/或消除的方法，該方法 包括給予在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的組合物或在此提供的任何一個(gè)實(shí)施例的膠束。在某 些實(shí)施例中，該至少一種萜典型地但不必需地是至少為95%純的d-檸檬烯。在某些實(shí)施 例中，將副作用降低到最低限度的方法消除了副作用的起始。在一些實(shí)施例中，這些副作用 的非限制性實(shí)例包括反流、頻繁噯氣、胃食管反流?。℅ERD)、胃氣脹、腸積氣增加、魚(yú)腥味道 (fish taste)、魚(yú)腥呼吸（fishy breath)、魚(yú)腥氣味（fish smell)、惡心、腹瀉，或它們的組合。
[0155] -些實(shí)施例提供了降低需要治療的受試者中的食物效應(yīng)的方法，該方法包括向人 類(lèi)受試者給予治療有效量的任何一種在此描述的這些組合物。在某些實(shí)施例中，該食物效 應(yīng)基本上被消除。
[0156] 還提供了用于改進(jìn)在向需要治療的受試者口服給予ω-3脂肪酸酯期間的患者依 從性，該方法包括給予如在此描述的組合物。
[0157] 可以向需要這樣的給予的人類(lèi)受試者給予在此描述的這些組合物，其中非-ω-3 脂肪酸酯降脂劑或降膽固醇劑選自下組，該組的組成為：膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑 /樹(shù)脂、他汀類(lèi)藥物、煙酸與衍生物、MTP抑制劑、貝特類(lèi)（fibrates)和CETP抑制劑。這些 降脂劑或降膽固醇劑可以通過(guò)它們的作用機(jī)制而被分類(lèi)。例如，膽固醇吸收抑制劑抑制膳 食膽固醇的吸收并且抑制膽汁膽固醇的再吸收。膽固醇吸收抑制劑的實(shí)例包括但不限于 植物留醇類(lèi)、依澤替米貝、和（3R，4S)-1，4-雙（4-甲氧基苯基）-3-(3-苯基丙基）-2-氮 雜環(huán)丁酮（SCH 48461)。膽汁酸螯合劑/樹(shù)脂為聚合化合物并用作離子交換樹(shù)脂。膽汁酸 螯合劑交換陰離子，例如膽汁酸的氯離子。藉此，它們結(jié)合膽汁酸并將其從肝腸循環(huán)中螯 合。由于膽汁酸螯合劑是大的聚合物結(jié)構(gòu)，它們并不良好地從腸吸收進(jìn)入血流中。因而， 膽汁酸螯合劑，連同任何與藥物結(jié)合的膽汁酸在通過(guò)胃腸道之后經(jīng)由糞便排泄。膽汁酸螯 合劑/樹(shù)脂的實(shí)例包括但不限于考來(lái)烯胺、考來(lái)維侖、和考來(lái)替泊。他汀類(lèi)藥物是抑制酶 HMG-CoA還原酶的一類(lèi)化合物。他汀類(lèi)藥物的實(shí)例包括但不限于羅舒伐他汀、洛伐他汀、氟 伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、和阿托伐他汀。人們認(rèn)為煙酸及其衍生物通過(guò)刺激G蛋白偶 聯(lián)受體GPR109A起作用，其引起脂肪組織中脂肪分解的抑制。煙酸及其衍生物的實(shí)例包括 但不限于煙酸戊四醇酯、煙酸、尼可呋糖、煙酸鋁、煙醇、和阿昔莫司。MTP(微粒體甘油三酯 轉(zhuǎn)移蛋白）是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，其需要經(jīng)由肝臟的極低密度脂蛋白和經(jīng)由腸的乳糜微粒 的裝配和分泌。相應(yīng)地，MTP抑制劑降低血漿LDL-C的水平。MTP抑制劑的實(shí)例包括但不限 于，用于人類(lèi)使用的洛美他派和用于狗的獸醫(yī)用途的地洛他派和米托他派（mitrapatide)。 嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)研究表明，貝特類(lèi)經(jīng)由若干機(jī)制發(fā)揮它們的降血脂作用。貝特類(lèi)的實(shí)例包 括但不限于苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、和非諾貝特。CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋 白）抑制劑通過(guò)增加 HDL( "好的"含膽固醇顆粒）并減少LDL( "壞的"含膽固醇顆粒）而 改進(jìn)血楽脂質(zhì)譜。CETP抑制劑的實(shí)例包括但不限于安塞曲匹（anacetrapib)和依塞曲匹 (evacetrapib) 〇
[0158] 除了前述疾病狀態(tài)之外，若干其他病癥或失調(diào)也可以受益于用在此描述的 這些組合物治療，例如像，代謝綜合征；黃斑變性（AREDS2研究組等，年齡相關(guān)性眼病 2(AREDS2):研究設(shè)計(jì)和基線(xiàn)特征（AREDS2 報(bào)告編號(hào) I) (The Age-Related Eye Disease 2(AREDS2):study design and baseline characteristics(AREDS2report number 1)，《眼科學(xué)》（0pthalmology)，2012 年 11 月，119(ll):2282-9.doi 10.1016/j.optha 2012.05.027.電子版2012年7月26;圣喬凡尼（SanGiovanni) JP等人，"ω-3長(zhǎng)鏈多 不飽和脂肪酸攝取和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性和中央地圖樣萎縮的12年發(fā)病 率：AREDS報(bào)告30, 一項(xiàng)來(lái)自年齡相關(guān)性眼病研究的前瞻性群組研究"（c〇-31〇ng-chain polyunsaturated fatty acid intake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy:AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study),《美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng) 學(xué)雜志》(Am. J. Clin. Nutr.) 2009 ;90:1601-70.);由于手術(shù)或外傷性腦損傷例如像，由于腦 震蕩導(dǎo)致的認(rèn)知損害，（路易斯（Lewis)M.等人，ω-3脂肪酸在幾種頭損傷中的治療用途 (Therapeutic use of omega-3fatty acids in severe head trauma),〈〈美國(guó)急診醫(yī)學(xué)雜 志》（AmJEmergMed·)，2013年l月；31(l):273·e5-8·doi:10·1016/j·ajem·2012·05·014· 電子版2012年8月3日；米爾斯（Mills)JD.等人，"在外傷性腦損傷中的ω-3脂肪酸 二十二碳六烯酸膳食補(bǔ)充"（Dietary supplementation with the omega_3fatty acid docosahexaenoic acid in traumatic brain injury)，〈〈神經(jīng)夕卜科學(xué)〉〉（Neurosurgery) 2011 年2月；68(2):474-81;論述481.(1〇1:10.1227/冊(cè)。01301363181打69213.) ;重性抑郁、 自殺、產(chǎn)后抑郁（洛根（Logan)AC. ω-3脂肪酸和重性抑郁：精神衛(wèi)生職業(yè)的入門(mén)書(shū) (a primer for the mental health professional)，《月旨質(zhì)健康疾病》（Lipids Health Dis.)2004年11月，9 ;3:25 ;路易斯（Lewis)MD等人，"現(xiàn)役美國(guó)軍人的自殺死亡與ω-3 脂肪酸狀態(tài)：一項(xiàng)病例對(duì)照比較"（Suicide deaths of active-duty US military and omega_3fatty-acid status:a case-control comparison)，《臨床精神病學(xué)雜志》（J Clin Psychiatry)，2011 年 12 月；72 (12):1585-90. doi:10. 4088/JCP.llm06879.電子 版2011年8月23 ;馬基迪斯（Makrides) M.等人，"二十二碳六烯酸與產(chǎn)后抑郁-存在關(guān) 聯(lián)嗎？，'（Docosahexaenoic acid and post-partum depression-is there a link ?), 《亞太臨床營(yíng)養(yǎng)雜志》（Asia Pac J Clin Nutr. )2003年；12Suppl:S37·);炎癥（凱利 (Kelley)DS等人，"DHA補(bǔ)充降低高甘油三酯男性中的血清C反應(yīng)蛋白和其他的炎癥標(biāo)志 物，'（DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men)，〈〈營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志〉〉（J Nutr.) 2009 年 3 月；139 (3) :495-501. doi :10. 3945/jn. 108. 100354.電子版 2009 年 I 月 21.);原發(fā) 性硬化性膽管炎（馬?。∕artin)CR.等人，"二十二碳六烯酸口服補(bǔ)充用于治療原發(fā)性 硬化性膽管炎的安全性和有效性-一項(xiàng)初步研究"（The safety and efficacy of oral docosahexaenoic acid supplementation for the treatment of primary sclerosing cholangitis-a pilot study)，《消化藥理學(xué)和治療學(xué)》（Aliment Pharmacol Ther. )2012 年 I 月；35 (2) :255-65. doi :10. 1111/j. 1365-2036. 2011. 04926.x.電子版 2011 年 11 月 30.)，女性邊緣型人格障礙（扎納里尼（Zanarini)MC等人，"用ω-3脂肪酸治療患有邊緣 型人格障礙的女性：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的初步研究"(〇mega_3Fatty acid treatment of women with borderline personality disorder:a double-blind, placebo-controlled pilot study),《美國(guó)精神病學(xué)雜志》（AmJ Psychiatry), 2003 年 I 月；160(1):167-9.), 乳腺癌（布努（Bougnoux)P.等人，"通過(guò)二十二碳六烯酸改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療結(jié)果： 11 期臨床試驗(yàn)（Improving outcome of chemotherapy of metastatic breast cancer by docosahexaenoic acid:a phase II trial)，《英國(guó)癌癥雜志》（Br J Cancer)，2009 年 12 月 15;101(12):1978-85.doi:10.1038/sj.bjc.6605441.電子版 2009 年 11 月 17·)， 非酒精性脂肪酸肝病（帕克（rParkeiOHM.等人，" ω-3補(bǔ)充與非酒精性脂肪酸肝病：一 項(xiàng)系統(tǒng)綜述和苔萃分析（〇mega_3supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis)，《月干臟病學(xué)雜志》（J Hepatol.), 2012 年 4 月；56 (4) :944-51. doi :10. 1016/j.jh印.2011. 08. 018.電子版 2011 十月 21;諾比利（Nobili)V. "二十二碳六烯酸用于治療脂肪肝：在兒童中的隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn)，'(Docosahexaenoic acid for the treatment of fatty liver:Randomised controlled trial in children)，《營(yíng)養(yǎng)、代謝與心血管疾病》（Nutr Metab Cardiovasc Dis. ),2012 年 12 月 7 日· pii : S0939-4753 (12) 00256-6. doi : 10. 1016/j. numecd. 2012. 10. 010.[印刷前電 子版];克里斯多夫（Christopher)M. D.等人，"鯡油降低肥胖Ldlr-/-小鼠中的高脂肪膳 食誘導(dǎo)的肝損傷、脂肪變性、炎癥、和纖維化的標(biāo)志物"(Menhaden oil decreases high-fat diet-induced markers of hepatic damage, steatosis, inflammation, and fibrosis in obese Ldlr-/-mice)，《營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志》（J Nutr.)，2012 年 8 月；142(8):1495-503· doi : 10. 3945/jn. 112. 158865.電子版2012年1月27.)，以及改善兒童的認(rèn)知和行為（理 查森（Richardson)AJ.等人，"二十二碳六烯酸用于改善在7-9歲兒童中的閱讀、認(rèn)知和行 為：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，'（Docosahexaenoic acid for reading, cognition and behavior in children aged 7_9years:a randomized, controlled trial) (D0LAB石開(kāi)究），〈〈第一科學(xué) 公共圖書(shū)館》（PLoS One) 2012 年；7(9) :e43909. doi: 10. 1371/journal. pone. 0043909.電 子版2012年9月6日）?？梢酝ㄟ^(guò)向需要這種給藥的受試者（典型地，人類(lèi)）給予在此描 述的這些組合物治療來(lái)這些病癥或失調(diào)。
[0159] 藥盒
[0160] 在此包括包裝的藥用盒。這些藥盒包含在一個(gè)容器中的作為單位劑型的在此描述 的這些組合物和用于使用該劑型來(lái)治療受試者的說(shuō)明書(shū)，所述受試者患有響應(yīng)于通過(guò)給予 包含在此描述的這些組合物的劑型進(jìn)行治療的疾病或失調(diào)。
[0161] 對(duì)于例如包括但不限于受試者或醫(yī)療保健提供者，這些包裝的藥用盒提供了針對(duì) 劑型的處方信息、非處方藥醫(yī)學(xué)用途、和/或營(yíng)養(yǎng)信息，或提供為在包裝的藥用盒中的標(biāo) 簽。包括在該藥盒中的信息可以例如包括但不限于，有關(guān)ω-3脂肪酸劑型的功效、劑量和 給藥、禁忌癥和副反應(yīng)信息。劑量和給藥信息例如可以包括給藥頻率以及這些組合物與食 物一起或不與食物一起給予。
[0162] 在某些實(shí)施例中，包含在此提供的這些組合物的劑型處于液體或膠囊的形式，其 與非處方藥醫(yī)學(xué)用途信息和/或營(yíng)養(yǎng)信息一起提供為泡罩包裝的形式或提供在瓶子中。
[0163] 包裝的藥用盒可以包含作為僅有的活性成分的一種或多種在此描述的這些組合 物。在其他實(shí)施例中，一種或多種在此描述的這些組合物可以與一種或多種除了非ω3酯 以外的活性成分進(jìn)行組合包裝，例如像，但不限于選自下組的一種或多種其他降脂劑或降 膽固醇劑，該組的組成為：膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑/樹(shù)脂、他汀類(lèi)藥物、煙酸和衍 生物、MTP抑制劑、貝特類(lèi)和CETP抑制劑。
[0164] 劑型
[0165] 在此提供的包含至少一種ω-3脂肪酸酯的任何一種組合物可以被提供為藥用組 合物、營(yíng)養(yǎng)保健制劑、或膳食補(bǔ)充劑。
[0166] 在此描述的這些藥用組合物可以進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。 藥學(xué)上可接受的賦形劑包括但不限于載體、防腐劑、和/或著色劑。在藥用組合物的組成 和/或制造方面的一般考慮事項(xiàng)例如可見(jiàn)于，《雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實(shí)踐》（Remington The Science and Practice of Pharmacy),第21次出版，利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公 司（Lippincott Williams& Wilkins),2005。
[0167] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物可以被配制為用于口服給藥的液體。液 體組合物包括溶液、懸浮液和乳劑。液體藥用制劑的實(shí)例包括丙二醇溶液和含有用于口服 溶液的甜味劑的溶液、懸浮液和乳劑。當(dāng)液體組合物與一種水性介質(zhì)例如像具有酸性環(huán)境 的水性介質(zhì)接觸時(shí),該組合物形成膠束。
[0168] 在某些實(shí)施例中，該劑型包含在向需要這樣的給予的受試者給予之前預(yù)先形成的 膠束。這樣的預(yù)先形成的膠束在室溫下是穩(wěn)定的。
[0169] 在其他實(shí)施例中，在此描述的這些組合物可以被配制為用于軟膠囊的填充材料。 同樣，當(dāng)該軟膠囊的內(nèi)容物與一種水性介質(zhì)接觸時(shí)，該組合物在該膠囊崩解后形成膠束。
[0170] 可以例如通過(guò)將以上描述的這些組合物置于膠囊殼內(nèi)部來(lái)制備一種膠囊。膠囊 是一種以含有活性劑的特殊容器或外殼給予的劑型。在一些實(shí)施例中，在此描述的這些組 合物可以填充到軟膠囊中。膠囊殼可以由甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、或變 性明膠或淀粉或其他材料制成。硬殼膠囊典型地由具有較高凝膠強(qiáng)度的骨明膠和豬皮明膠 的混合物制成。在一些實(shí)施例中，該單位劑型是凝膠膠囊。在一些實(shí)施例中，該膠囊殼是甘 油膠囊殼，例如產(chǎn)品號(hào)GSU0051，其由瑞士軟膠囊公司（swisscaps)制造并且符合USP 25 要求（瑞士軟膠囊公司，美國(guó)14193SW 119大道，邁阿密/佛羅里達(dá)州（Miami/Fla.)，美國(guó) 33186)。在其他實(shí)施例中，該膠囊是一種牛明膠殼，例如瑞士軟膠囊公司（swisscaps)的 產(chǎn)品號(hào)GSU0708。其他適合的膠囊殼材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚氯 乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯類(lèi)、聚四氟乙烯、尼龍、聚甲醛、聚酯類(lèi)、乙酸纖維素、和硝酸纖維素。 膠囊殼自身可以含有小量的染料、遮光劑（opaquing agent)、增塑劑、和防腐劑。用于制備 其他固體劑型例如膠囊、栓劑等等的常規(guī)方法也是眾所周知的。明膠膠囊殼也可以由木薯 淀粉、草、蔬菜衍生的或者魚(yú)類(lèi)衍生的明膠制成。例如K-CAPS(凱普修林公司（Capsuline， Inc.)，龐帕諾比奇（Pompano Beach),佛羅里達(dá)）是一種合乎標(biāo)準(zhǔn)的蔬菜來(lái)源的按猶太教 規(guī)供應(yīng)的（Kosher)軟膠囊殼。其他素食來(lái)源的明膠膠囊可以由蔬菜來(lái)源的羥丙基甲基纖 維素（HPMC)制成。膠囊殼也可以含有改性的玉米淀粉、甘油、和角叉菜膠作為膠凝劑。
[0171] 在其他實(shí)施例中，膠囊具有包含限速膜材料的殼，包括包衣材料，并且填充有在此 描述的這些組合物。膠囊殼可以由多孔的或者PH敏感的聚合物經(jīng)由一個(gè)熱成形工藝制成。 在某些實(shí)施例中，膠囊殼處于非對(duì)稱(chēng)膜的形式；即，一種在一個(gè)表面上具有薄皮而其大部分 的厚度由高滲透性多孔材料構(gòu)成的膜。
[0172] 然而可以使用另一種有用的膠囊,一種"脹塞裝置"（"swelling plug device"）。 在此描述的這些組合物可以結(jié)合到該裝置的非溶性膠囊半部分中，該裝置可以在一端被水 凝膠塞密封。這種水凝膠塞在水性環(huán)境中溶脹，并且，在溶脹持續(xù)預(yù)定的時(shí)間之后退出該膠 囊，因而打開(kāi)一個(gè)活性劑可以從其離開(kāi)該膠囊并且被遞送到該水性環(huán)境中的孔口。優(yōu)選的 水凝膠塞膠囊為展現(xiàn)出基本上沒(méi)有活性劑從該劑型中釋放的膠囊，直到該劑型已經(jīng)離開(kāi)胃 并已留在小腸中持續(xù)大約15分鐘或更久（優(yōu)選地大約30分鐘或更久）時(shí)為止，從而保證 最少的ω-3脂肪酸酯被釋放到胃或小腸中。這種類(lèi)型的水凝膠塞膠囊已經(jīng)描述于專(zhuān)利申 請(qǐng) TO 90/19168 中。
[0173] 這些劑型可以含有增塑劑，尤其是在膠囊殼中。適合的增塑劑包括，例如，聚乙二 醇類(lèi)，如 PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、和 PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油 酸、三乙基纖維素、三醋精、甘油、山梨醇、脫水山梨糖醇或它們的組合。
[0174] 在另外的實(shí)施例中，這些組合物可以被配制為用于腸胃外給藥的液體。
[0175] 組合物可以被配制為一個(gè)或多個(gè)劑量單位。在一些實(shí)施例中，可有利的是配制處 于劑量單位形式的口服組合物，以便易于給藥并且劑量一致。描述在一些實(shí)施例中的單位 劑量形式可以是指適合于作為針對(duì)有待治療的受試者的單一劑量的物理離散單位；每一單 位包含預(yù)定量的活性組合物，該預(yù)定量經(jīng)計(jì)算與適合的藥用載體結(jié)合以產(chǎn)生所希望的治療 效果。在某些實(shí)施例中，該劑型可任選地含有調(diào)味劑，例如橙油、基本上純的d-檸檬烯、和 一種抗氧化劑如生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯或抗氧化劑的組合。
[0176] 功能食品
[0177] 在某些實(shí)施例中，在此描述的這些組合物包含在向需要這樣的給予的受試者給予 之前預(yù)先形成的膠束。這樣的預(yù)先形成的膠束在室溫下是穩(wěn)定的。
[0178] 相應(yīng)地，可以將在此描述的這樣的預(yù)先形成的膠束或預(yù)先膠束化的組合物添加到 食物中，然后，這些食物可作為用于富集受試者的ω-3脂肪酸水平的健康膳食的一部分而 被消費(fèi)，或者作為除了如由健康專(zhuān)業(yè)人員開(kāi)處方的在此描述的這些組合物的口服/腸胃外 給藥之外的膳食治療。
[0179] 在某些實(shí)施例中，該功能食品處于可食用或可飲用的組合物的形式，例如，諸如可 咀嚼或可食用條、糖果產(chǎn)品（例如，巧克力條）、曲奇、汁飲料、烘焙或模擬烘焙商品（例如， 布朗尼）、餅干、脆性硬糖或口香糖之類(lèi)的食品?？删捉阑蚩墒秤脳l的實(shí)例包括巧克力條或 能量棒。這樣的功能食品對(duì)于參加運(yùn)動(dòng)或其他形式的練習(xí)的人們可以是特別有用的。
[0180] 在某些實(shí)施例中，這些功能食品可可以處于例如奶油、人造黃油、面包、蛋糕、奶 昔、冰淇淋、酸奶和其他發(fā)酵奶制品的形式。
[0181] 在某些實(shí)施例中，該功能食品也可以處于有待被噴霧到肉類(lèi)、沙拉或其他食品上 的液體的形式。
[0182] 這些功能食品的其他形式可以是早餐谷物，例如像谷物片、木斯里（muesli)、麥 麩、燕麥片。
[0183] 當(dāng)該功能食品處于可飲用形式時(shí)，在此描述的這些組合物可以被直接添加到飲料 中，例如像原味牛奶、風(fēng)味奶、發(fā)酵奶制品或汁液。這些組合物將在該可飲用產(chǎn)品中形成包 含ω-3脂肪酸酯的膠束。
[0184] 當(dāng)該功能食品處于固態(tài)可食用產(chǎn)品的形式時(shí)，在此描述的這些組合物可以首先被 添加到一種水性介質(zhì)中，其中該組合物將形成如在此所述的膠束。然后該包含膠束的水性 介質(zhì)可以被噴霧到固態(tài)可食用產(chǎn)品上或者在制造該可食用產(chǎn)品時(shí)混合到這些成分中。
[0185] 本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)參考以下實(shí)例進(jìn)行限定，這些實(shí)例并不旨在限制本發(fā)明的范 圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將清楚的是，可以對(duì)材料和方法兩者實(shí)施許多修改，而不偏離本發(fā)明 的目的和意義。
[0186] 非限制性工作實(shí)例
[0187] 實(shí)例 1
[0188] 構(gòu)成該組合物的這些成分的量和百分比顯示在表1中：
[0189] 表 1
[0190]

【權(quán)利要求】
1. 一種包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的藥用組合物；其中所述 至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且其中所述組合物不含 ω-3游離脂肪酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯選自下組，該組的組 成為：十六碳三烯酸、ct -亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i 碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸、或它們的組 合。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯是基本上純的。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯是一種乙酯。
5. 如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述至少一種乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率為大于2:1到不大于3. 4:1，其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙 酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt)的所述組合物。
6. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其中這種組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/wt)的所述組合物。
7. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述至少一種乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率為大約2. 4:1，并且其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成從 大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt)的所述組合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中這種組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/wt)的所述組合物。
9. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑具有至少8. 0的親 水-親油平衡值。
10. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑選自下組，該組的組成 為：至少一種陰離子表面活性劑、至少一種非離子型表面活性劑、至少一種兩性離子表面活 性劑、至少一種陽(yáng)離子表面活性劑中的任何一種，或它們的組合。
11. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑包括選自下組的至少 一種非離子型表面活性劑，該組的組成為：至少一種聚山梨酯、至少一種泊洛沙姆中的任何 一種，或它們的組合。
12. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑包括所述組合物的從 大約15% wt/wt到大約31% wt/wt的至少一種聚山梨酯。
13. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑是聚山梨酯80。
14. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種表面活性劑包括所述組合物的從 大約0. 5% wt/wt到大約5% wt/wt的至少一種泊洛沙姆。
15. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。
16. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含選自下組的至少一種抗氧化劑，該組的組 成為：至少一種生育酚、至少一種生育三烯酚中的任何一種，或它們的組合。
17. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種生育酚。
18. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.01 % (wt/wt)到 大約5% (wt/wt)的至少一種生育酚。
19. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種萜。
20. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含基本上純的d-檸檬烯。
21. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1% (wt/wt)到大 約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。
22. 如權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1 % (wt/wt)到大 約5% (wt/wt)的天然橙油。
23. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在一種水性介質(zhì)中形成膠束。
24. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在一種具有酸性pH的水性介質(zhì)中形 成膠束。
25. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在0. IN HCl中形成膠束。
26. 如權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
27. 如權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
28. 如權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
29. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物與食物一起或不與食物一起給予至 需要這樣的給予的人類(lèi)受試者。
30. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯主要由一種乙酯組 成。
31. 如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述組合物在給予至具有>大約155mg/dL血清 的血清TG水平的人類(lèi)受試者時(shí)降低了所述受試者的TG水平的至少大約20%。
32. -種混合ω-3脂肪酸酯藥用組合物，其包含處于大于2:1到不大于3. 4:1比率的 EPA乙酯和DHA乙酯、從大約15%到大約31%的聚山梨酯80以及從大約0. 5% (wt/wt)至IJ 大約5% (wt/wt)的普朗尼克F87;其中ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約50% (wt/wt)的該組 合物，并且其中所述組合物不含ω-3游離脂肪酸。
33. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含選自下組的至少一種抗氧化劑，該組的 組成為：至少一種生育酚、至少一種生育三烯酚中的任何一種，或它們的組合。
34. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種生育酚。
35. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.01 % (wt/wt)到 大約5% (wt/wt)的至少一種生育酚。
36. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含至少一種萜。
37. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含基本上純的d-檸檬烯。
38. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1 % (wt/wt)到 大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。
39. 如權(quán)利要求32所述的組合物，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1% (wt/wt)到 大約5% (wt/wt)的天然橙油。
40. 如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物在一種水性介質(zhì)中形成膠束。
41. 如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物在一種具有酸性pH的水性介質(zhì)中形 成膠束。
42. 如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物在0. IN HCl中形成膠束。
43. 如權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
44. 如權(quán)利要求41所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
45. 如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直 徑。
46. 如權(quán)利要求38所述的組合物，其中所述組合物在給予至具有> 155mg TG/dL血清 的血清TG水平的人類(lèi)受試者時(shí)降低了所述受試者的TG水平的至少大約20%。
47. 如權(quán)利要求32所述的組合物，其中所述組合物在給予至人類(lèi)受試者時(shí)基本上不受 食物效應(yīng)的影響。
48. 如權(quán)利要求32所述的組合物，主要由EPA乙酯和DHA乙酯組成。
49. 一種治療需要這樣的治療的受試者中的心血管病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括 向所述受試者給予治療有效量的包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑的組 合物；其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的所述組合物，并且其 中所述組合物不含ω-3游離脂肪酸。
50. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯選自下組，該組的組 成為：十六碳三烯酸、ct -亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二i 碳 五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸，或它們的組 合。
51. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯是一種乙酯。
52. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種乙酯包括EPA乙酯和DHA乙酯的混 合物，其中EPA = DHA的比率為大于2:1到不大于3. 4:1，其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙 酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt)的所述組合物。
53. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中這種組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/wt)的所述組合物。
54. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸乙酯包括EPA乙酯和 DHA乙酯的混合物，其中EPA = DHA的比率為大約2. 4:1，其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙 酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt)到大約85% (wt/wt)的所述組合物。
55. 如權(quán)利要求54所述的方法，其中該組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成大約50% (wt/ wt)的所述組合物。
56. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑具有至少8. 0的親 水-親油平衡值。
57. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑選自下組，該組的組成 為：至少一種陰離子表面活性劑、至少一種非離子型表面活性劑、至少一種兩性離子表面活 性劑、至少一種陽(yáng)離子表面活性劑，或它們的組合。
58. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑包括選自下組的至少一 種非離子型表面活性劑，該組的組成為：至少一種聚山梨酯、至少一種泊洛沙姆，或它們的 組合。
59. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑包括所述組合物的從大 約15% wt/wt到大約31% wt/wt的至少一種聚山梨酯。
60. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑是聚山梨酯80。
61. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種表面活性劑包括所述組合物的從大 約0· 5% wt/wt到大約5% wt/wt的至少一種泊洛沙姆。
62. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含至少一種抗氧化劑。
63. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含選自下組的至少一種抗氧化劑，該組的組 成為：至少一種生育酚、至少一種生育三烯酚，以及它們的組合。
64. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含至少一種生育酚。
65. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.01 % (wt/wt)到大 約5% (wt/wt)的至少一種生育酚。
66. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含至少一種萜。
67. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含基本上純的d-檸檬烯。
68. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1% (wt/wt)到大 約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。
69. 如權(quán)利要求49所述的方法，進(jìn)一步包含所述組合物的從大約0.1% (wt/wt)到大 約5% (wt/wt)的天然橙油。
70. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物在一種水性介質(zhì)中形成膠束。
71. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物在一種具有酸性pH的水性介質(zhì)中形成 膠束。
72. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物在0. IN HCl中形成膠束。
73. 如權(quán)利要求70所述的方法，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直徑。
74. 如權(quán)利要求71所述的方法，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直徑。
75. 如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述膠束具有從大約1 μ m到大約10 μ m的直徑。
76. 如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述組合物與食物一起或不與食物一起給予至人 類(lèi)受試者。
77. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯主要由至少一種乙酯 組成。
78. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述心血管病癥或失調(diào)選自下組，該組的組成為 心臟和血管的失調(diào)，包括例如高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、短暫性 腦缺血發(fā)作、收縮功能障礙、舒張功能障礙、動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心肌缺血、急性心肌梗死 (AMI)、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI)、心絞 痛、不穩(wěn)定型心絞痛（UA)、穩(wěn)定型心絞痛（SA)、心肌梗死、充血性心力衰竭、擴(kuò)張性充血性 心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、肺原性心臟病、心律失常、瓣膜性心臟病、心內(nèi)膜炎、 肺栓塞、靜脈血栓形成、周?chē)芗膊?、和外周?dòng)脈疾病。
79. 如權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述心血管病癥或失調(diào)選自下組，該組的組成 為：商血壓、商脂血癥、和它們的組合。
80. 如權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述心血管病癥或失調(diào)選自下組，該組的組成 為：商血壓、商脂血癥、和它們的組合。
81. 如權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述心血管病癥或失調(diào)是高甘油三酯血癥。
82. 如權(quán)利要求81所述的方法，其中在向人類(lèi)受試者給予所述組合物大約30天之內(nèi)降 低血清甘油三酯總量的至少20%。
83. 如權(quán)利要求82所述的方法，其中在給予所述組合物的三十天之內(nèi)，在所述人類(lèi)受 試者的血液中的血清低密度脂蛋白（LDL)的總濃度基本上沒(méi)有增加。
84. 如權(quán)利要求54所述的方法，其中該組合物的所述治療有效量包括至少0. 5g/天。
85. 如權(quán)利要求54所述的方法，其中在給予之后大約四小時(shí)之內(nèi)，所述受試者的血清 具有濃度為至少大約20nmol/mL的ω-3脂肪酸酯。
86. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物是以口服方式給予受試者的。
87. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物是作為一種凝膠或液體膠囊給予受試 者的。
88. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物是作為腸胃外組合物給予受試者的。
89. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物與非-ω-3脂肪酸酯降脂劑組合給予 人類(lèi)受試者。
90. 如權(quán)利要求89所述的方法，其中所述非-ω-3脂肪酸酯降脂劑選自下組，該組的組 成為：膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸螯合劑/樹(shù)脂、他汀類(lèi)藥物、煙酸和衍生物、MTP抑制劑、貝 特類(lèi)和CETP抑制劑。
91. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述組合物在給予至具有> 155mg TG/dL血清的 血清TG水平的人類(lèi)受試者時(shí)降低了所述受試者的TG水平的至少大約20%。
92. -種包含如權(quán)利要求1所述的組合物的藥盒，該組合物與關(guān)于使用所述組合物治 療心血管病癥或失調(diào)的說(shuō)明書(shū)一起包裝。
93. 如權(quán)利要求92所述的藥盒，其中所述組合物呈包裝在泡罩包裝中或瓶子中的凝膠 或液體膠囊的劑型。
94. 如權(quán)利要求92所述的藥盒，其中所述說(shuō)明書(shū)包括與食物一起或不與食物一起給予 所述組合物。
95. 如權(quán)利要求92所述的藥盒，其中所述說(shuō)明書(shū)包括向具有>150mg TG/dL的血清TG 水平的人類(lèi)受試者與食物一起給予或不與食物一起給予所述組合物。
96. -種包含如權(quán)利要求32所述的組合物的藥盒，該組合物與關(guān)于使用該組合物治療 心血管病癥或失調(diào)的說(shuō)明書(shū)一起包裝。
97. 如權(quán)利要求96所述的藥盒，其中所述組合物呈包裝在泡罩包裝中或瓶子中的凝膠 或液體膠囊的劑型。
98. 如權(quán)利要求96所述的藥盒，其中所述說(shuō)明書(shū)包括與食物一起或不與食物一起給予 所述組合物。
99. 如權(quán)利要求96所述的藥盒，其中所述說(shuō)明書(shū)包括向具有>150mg TG/dL的血清TG 水平的人類(lèi)受試者與食物一起給予或不與食物一起給予所述組合物。
100. -種功能食品，該功能食品包含一種可食用固體和一種藥用組合物，該藥用組合 物包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑；其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯 構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且其中所述組合物基本上不含ω-3游離脂肪 酸。 ιο?. -種功能食品，該功能食品包含一種可食用液體和一種藥用組合物，該藥用組合 物包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種表面活性劑；其中所述至少一種ω-3脂肪酸酯 構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且其中所述組合物基本上不含ω-3游離脂肪 酸。
102. -種功能食品，該功能食品包含一種可食用固體和一種藥用組合物，該藥用組合 物包含處于大于2:1到不大于3. 4:1比率的EPA乙酯和DHA乙酯、從大約15% (wt/wt)到 大約31% (wt/wt)的聚山梨酯80、以及從大約0. 5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的普朗 尼克F87 ;其中所述EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且所述 組合物基本上不含ω-3游離脂肪酸。
103. -種功能食品，該功能食品包含一種可食用液體和一種藥用組合物，該藥用組合 物包含處于大于2:1到不大于3. 4:1比率的EPA乙酯和DHA乙酯、從大約15% (wt/wt)到 大約31% (wt/wt)的聚山梨酯80、以及從大約0. 5% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的普朗 尼克F87 ;其中所述EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物，并且其中 所述組合物不含ω-3游離脂肪酸。
104. -種治療處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或患有心血管疾病的人類(lèi)受試者的方法,該方法包 括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求100所述的功能食品。
105. -種治療處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或患有心血管疾病的人類(lèi)受試者的方法,該方法包 括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求101所述的功能食品。
106. -種治療處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或患有心血管疾病的人類(lèi)受試者的方法,該方法包 括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求102所述的功能食品。
107. -種治療處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或患有心血管疾病的人類(lèi)受試者的方法,該方法包 括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求103所述的功能食品。
108. -種藥用組合物，該藥用組合物包含處于大于2:1到不大于3. 4:1重量與重量比 率（EPA = DHA)的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯，其中所述組合的至少一種EPA酯和所 述至少一種DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40 %到大約95%的所述組合物，并且其中所述組合 物不含除了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
109. 如權(quán)利要求108所述的方法，其中該組合物進(jìn)一步包含至少一種萜。
110. 如權(quán)利要求108所述的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含所述組合物的從大約 0. 1% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。
111. 一種治療需要這樣的治療的受試者中的心血管病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括 向所述受試者給予治療有效量的一種組合物，該組合物包含處于大于2:1到不大于3. 4:1 重量與重量比率（EPA = DHA)的至少一種EPA酯和至少一種DHA酯，其中所述組合的至少一 種EPA酯和所述至少一種DHA酯構(gòu)成按重量計(jì)從大約40 %到大約95 %的該組合物，并且其 中所述組合物基本上不含除了 ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
112. 如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含至少一種萜。
113. 如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含所述組合物的從大約 0. 1% (wt/wt)到大約5% (wt/wt)的基本上純的d-朽1檬烯。
114. 一種包含至少一種ω-3脂肪酸酯和至少一種萜的藥用組合物；其中所述至少一 種ω-3脂肪酸酯構(gòu)成至少大約40% (wt/wt)的該組合物并且基本上不含除了所述至少一 種ω-3脂肪酸酯以外的活性成分。
115. 如權(quán)利要求114所述的組合物，其中該至少一種萜是d-檸檬烯。
116. 如權(quán)利要求114所述的組合物，其中該至少一種萜是基本上純的d-檸檬烯。
117. 如權(quán)利要求114所述的組合物，其中該至少一種萜是至少95%純的d-檸檬烯。
118. -種包含EPA乙酯和DHA乙酯的混合物和至少一種萜的組合物，其中EPA = DHA的 比率是大約2. 4:1，并且其中所述組合的EPA乙酯和DHA乙酯構(gòu)成從大約40% (wt/wt)到 大約95% (wt/wt)的所述組合物，并且不含除了所述EPA酯和DHA酯以及至少一種萜以外 的活性成分。
119. 如權(quán)利要求118所述的組合物，其中該至少一種萜是d-檸檬烯。
120. 如權(quán)利要求118所述的組合物，其中該至少一種萜是基本上純的d-檸檬烯。
121. 如權(quán)利要求118所述的藥用組合物，其中該至少一種萜是至少95%純的d-檸檬 烯。
【文檔編號(hào)】A61K31/232GK104321053SQ201380027275
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】弗雷德里克·桑茨利奧, 彼得·珀西卡納, 賈尼絲·卡卡切, 穆罕德·達(dá)黑姆 申請(qǐng)人:桑茨利奧&孔帕尼股份有限公司