(rs)-s-環(huán)丙基-s-(4-{[4-{[(1r,2r)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-（三氟甲基）嘧淀-2 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及（R)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-（二氟甲基）喃卩定-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺和/或（s)-s-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[(1R,2R)-2-輕基-1-甲基丙基]氧基}-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺用于治療特定腫瘤的用途。
【專利說明】(RS) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R, 2R) -2-羥基-1 -甲基丙 基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞 砜亞胺用于治療特定腫瘤的用途
[0001] 本發(fā)明涉及0?)-3-環(huán)丙基-5-(4-{[4-{[(11?，210-2-羥基-1-甲基丙基] 氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺，尤其是（R)-S-環(huán)丙 基-5-(4-{[4-{[(11?，210-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨 基}苯基）亞砜亞胺用于治療特定腫瘤的用途。
[0002] 細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK)是在細胞周期的調(diào)控中起重要作用并且因此代 表小抑制性分子的設計的尤其令人感興趣的靶標的酶家族。CDK的選擇性抑制劑可用于治 療癌癥或由受損的細胞增殖引起的其它病癥。
[0003] 嘧啶和類似物已經(jīng)被描述為活性化合物，例如作為殺真菌劑的2-苯胺基嘧啶（DE 4029650)或用于治療神經(jīng)性或神經(jīng)變性病癥的取代的嘧啶衍生物（W0 99/19305)。最多 樣化的嘧啶衍生物被描述為CDK抑制劑，例如2-氨基-4-取代的嘧啶（W0 01/14375)、 嘌呤（W0 99/02162)、5_ 氰基嘧啶（W002/04429)、苯胺基嘧啶（W0 00/12486)和 2-羥 基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基嘧啶（TO 00/39101)。
[0004] W0 02/096888和W0 03/076437尤其公開了具有⑶K抑制活性的嘧啶衍生物。
[0005] 活性亞砜亞胺（sulphoximine)化合物的實例是作為殺真菌劑的亞砜 亞胺基修飾的三唑（H.Kawanishi，H.Morimoto，T.Nakano，T.Watanabe，K.Oda，K. Tsu jihara，Heterocyc 1 es 1998, 49, 181)，或作為除草劑和殺蟲劑的芳基烷基亞砜亞胺 (Shell International Research, Ger. P. 2 129 678)。
[0006] WO 2005/037800公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的亞砜亞胺取代的 苯胺基嘧啶衍生物。所給出的實例具有如下結(jié)構(gòu)：在嘧啶的5位上未被取代或被鹵素、尤其 是溴取代。所公開的具體結(jié)構(gòu)中沒有一個具有5-三氟甲基取代基。
[0007] 新的泛CDK抑制劑及其制備方法描述于PCT申請PCT/EP2009/007247中，其公開 內(nèi)容由本申請援引并且通過該援引加入本申請。（RS)-S-(4-{[4-{[(lR，2R)-2-羥基-1-甲 基丙基]氧基}-5_(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）-S-甲基亞砜亞胺是示例化合 物1。
[0008] PCT/EP2011/054733涉及一組泛CDK抑制劑用于各種腫瘤病癥的用途。（RS) -S-環(huán) 丙基-S-(4-{[4-{[(lR，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基] 氨基}苯基）亞砜亞胺是示例化合物1。
[0009] DE102010014427涉及上述組的泛⑶K抑制劑與其它腫瘤治療劑的組合，其用于各 種腫瘤病癥。（RS) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺是示例化合物1。
[0010] 基于該現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是為患有甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽 管細胞癌的患者提供化合物，所述化合物至少穩(wěn)定腫瘤病癥，而沒有任何導致治療中斷的 副作用。
[0011] 這僅在有限的程度上可以預見。
[0012] 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物〇?)-5-環(huán)丙基-5-(4-{[4-{[(11?，210-2-羥基-1-甲基 丙基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺（化合物A)，尤其是 (R)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[(lR，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧 啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺（化合物A')在人類的特定腫瘤類型中確實達成穩(wěn)定， 其中發(fā)生副作用的程度是可容易地治療的。
[0013]
【權(quán)利要求】
1. (RS)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[(lR，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺用于治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽 管細胞癌的用途。
2. (R) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺用于治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽管細 胞癌的用途。
3. (RS)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[ (1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺用于制備治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌 或膽管細胞癌的藥劑的用途。
4. (R) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺用于制備治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽 管細胞癌的藥劑的用途。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其特征在于，治療間皮瘤。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其特征在于，存在3個治療日和4個非治療日。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其特征在于，在所述治療日期間，口服每天 1. 0mg-15mg 的劑量。
8. (RS)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[ (1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺，其用于治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌 或膽管細胞癌。
9. (R) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺，其用于治療甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽 管細胞癌。
10. 藥劑或藥物制劑，其包含（RS) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基 丙基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺，其用于治療甲狀腺癌、 間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
11. 藥劑或藥物制劑，其包含（R)-S-環(huán)丙基-S-(4-{[4-{[ (1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙 基]氧基}-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺，其用于治療甲狀腺癌、間 皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
12. 權(quán)利要求7或8的化合物或者權(quán)利要求9或10的藥劑或藥物制劑，其特征在于，存 在3個治療日和4個非治療日。
13. 權(quán)利要求8或9的化合物或者權(quán)利要求10或11的藥劑或藥物制劑，其特征在于， 治療間皮瘤。
14. 權(quán)利要求8、9和13中任一項的化合物或者權(quán)利要求10、11和13中任一項的藥劑 或藥物制劑，其特征在于，在所述治療日期間，口服每天1. 〇mg-15mg的劑量。
15. (RS) -S-環(huán)丙基-S- (4- {[4- {[ (1R，2R) -2-羥基-1-甲基丙基]氧基} -5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺與至少一種其它活性化合物的組合，其用于治療 甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
16. 〇〇-5-環(huán)丙基-5-(4-{[4-{[(11?，21〇-2-羥基-1-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲 基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）亞砜亞胺與至少一種其它活性化合物的組合，其用于治療 甲狀腺癌、間皮瘤、食管鱗狀細胞癌或膽管細胞癌。
【文檔編號】A61P35/00GK104220075SQ201380015167
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月21日
【發(fā)明者】M·科爾納克 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司