專利名稱：3-甲基環(huán)十五酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-甲基環(huán)十五酮(麝香酮)的制備方法，具體地說，是一種以1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過相轉(zhuǎn)移催化縮合水解、環(huán)化、加氫制備麝香酮的方法。

背景技術(shù)：
麝香酮(3-甲基環(huán)十五酮)不僅是一種名貴香料，也是一種用途廣泛的中藥材。由于天然麝香酮的稀缺性，故麝香酮的合成倍受化學(xué)家們的關(guān)注。
迄今，制備麝香酮的方法主要可分為三種即甲基化法、環(huán)酮擴環(huán)法和閉環(huán)法。
(1)甲基化法，即在環(huán)十五烷酮β位插入甲基得3-甲基環(huán)十五酮的方法，如科技文獻J.Org.Chem.，1971，36(26)4124-4125.；Chem.Soc.Jpn，1990，11795-796和J.Org.Chem.，1991，56(25)6974-6981等所報道的方法。
(2)環(huán)酮擴環(huán)法，以環(huán)十二酮為原料的三碳擴環(huán)法是由Firmenich實驗室發(fā)展起來的方法。它包括由環(huán)十二酮形成的二環(huán)[10.3.0]十五烷(或十五烯)化合物的橋鍵斷裂。環(huán)十二酮是石油工業(yè)副產(chǎn)品并且價廉易得，所以成為擴環(huán)法合成麝香酮的首選原料。以環(huán)十二酮為原料在其α位引入一個取代的異丁基(或甲基丙稀)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈，再進行擴環(huán)研究的報道很多，尤其是選擇手性的異丁基側(cè)鏈進行麝香酮的不對稱合成。近十年來，由環(huán)十二酮擴環(huán)合成麝香酮的方法得以簡化，從而縮短了合成路線。Dowd等(Homologation of large rings.Tetrahedron.，1992，48(23)4773-4792)用碘化亞釤處理引入異丁基的環(huán)十二酮獲得雙環(huán)化合物，其雙鍵經(jīng)自由基反應(yīng)斷裂后形成十五員環(huán)，還原得到麝香酮。此法為擴環(huán)法合成麝香酮提高了重要的理論依據(jù)，但是其合成步驟較長，最后產(chǎn)品中麝香酮的含量較低。因而其理論意義大于實際應(yīng)用價值。
(3)閉環(huán)法，閉環(huán)法主要由鏈狀化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)獲得目標物，主要包括羥醛縮合閉環(huán)法、醇酮縮合閉環(huán)法、Dieckman縮合閉環(huán)法、分子內(nèi)酰化閉環(huán)法、自由基加成閉環(huán)法、prins反應(yīng)閉環(huán)法、Emmons-Homer反應(yīng)閉環(huán)法、分子內(nèi)1.3偶極加成閉環(huán)法、分子內(nèi)親和取代閉環(huán)法、端炔氧化偶聯(lián)閉環(huán)法等。雖然閉環(huán)法的種類很多，但其基本途徑都是合成α，ω-雙官能團化合物，然后再合環(huán)。這是合成麝香酮較早采用的方法，但由于早期的一些方法產(chǎn)率太低而不被重視。
早在1951年，Stoll等[Synthesis de produces macrocycliques a odeur musquee nouvellesynthese de la muscone.Helv.Chim.Acta.，1951，(215)1817-1820.]就最早采用乙酰乙酸乙酯與1，10-二溴癸烷反應(yīng)制得十六二酮-(2，15)，再經(jīng)羥醛縮合、氫化通過控制單取代反應(yīng)，經(jīng)選擇性水解、純化等一系列復(fù)雜操作，最終得到了麝香酮。但是該方法反應(yīng)周期長，操作復(fù)雜，產(chǎn)率極低，總產(chǎn)率只有5％。盡管如此，這個古老的方法為人們開闊了思路。半個多世紀來，化學(xué)家們一直為改進Stoll法而努力工作著。近十幾年內(nèi)，化學(xué)家們的工作重點在于，提高十六二酮-(2，15)的產(chǎn)率。在《精細化工》2006，23(5)463-465.所揭示的制備麝香酮的方法中，十六二酮-2，15的產(chǎn)率雖已提高至78.6％，但本發(fā)明的發(fā)明人認為其還有改進的余地。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種更具商業(yè)應(yīng)用價值(3-甲基環(huán)十五酮的收率更高)的3-甲基環(huán)十五酮的制備方法。
本發(fā)明所說的制備3-甲基環(huán)十五酮的方法，其包括如下步驟 (1)在無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，由1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得十六二酮-(2，15)； (2)在催化劑存在條件下，由十六二酮-(2，15)依次經(jīng)“環(huán)化”和“加氫”后得目標物(3-甲基環(huán)十五酮)。
合成路線如下所示
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯為原料，以醇鈉為催化劑來合成十六二酮-(2，15)的Stoll經(jīng)典方法，十六二酮-(2，15)的產(chǎn)率不高，最高只有53％。經(jīng)理論推測和實驗分析，Stoll法合成十六二酮-(2，15)的反應(yīng)中副產(chǎn)物有很多種，不僅有C烷基化和O烷基化反應(yīng)產(chǎn)物，還有二溴癸烷的多取代反應(yīng)及其各種水解產(chǎn)物，同時還存在著乙酰乙酸乙酯的自身縮合產(chǎn)物。實驗結(jié)果表明，Stoll法中十六二酮-(2，15)的產(chǎn)率與醇鈉的用量大致成反比關(guān)系，可見該反應(yīng)屬于分子軌道歷程。因而，降低堿的強度有可能得到選擇性好的軌道控制目標產(chǎn)物。因此，選擇堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物中一種、二種或二種以上的混合物作為催化劑(替代醇鈉)，是目前較為常用的方法之一。
由于這些無機堿性催化劑在有機溶劑中的溶解度不大，為了加快反應(yīng)進程，需要采用相轉(zhuǎn)移催化劑。姚書揚等人采用芐基三乙基氯化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，十六二酮-(2，15)的收率為78.6％(精細化工，2006，23(5)463-465.)。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)乙酰乙酸乙酯和1，10-二溴癸烷的反應(yīng)速度，及十六二酮-(2，15)的收率與有機相中CO32-或OH-濃度有關(guān)，有機相中CO32-或OH-濃度越高，則反應(yīng)速度越快，同時十六二酮-(2，15)的收率也越高。而CO32-或OH-進入有機相的能力與所用相轉(zhuǎn)移催化劑和反應(yīng)溶劑密切相關(guān)。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當采用碳原子總數(shù)為C12～C25烷基季銨鹽為催化劑，且以非質(zhì)子極性溶劑為反應(yīng)溶劑時，十六二酮-(2，15)的收率明顯高于現(xiàn)有技術(shù)(即在本發(fā)明中，十六二酮-(2，15)的收率至少為85％)。
本發(fā)明在制備十六二酮-(2，15)時，所采用的催化劑為式I所示化合物
式I中，R1，R2，R3和R4分別獨立選自C1～C25烷基或H中一種，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和為12～25；X為F、Cl、Br或I。
同時，在制備十六二酮-(2，15)時，所用的反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子極性，所說非質(zhì)子極性溶劑選自C1～C6的鹵(F、Cl、Br或I)代烷，取代苯，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基-2-吡咯烷酮中一種、二種或二種以上混合物； 其中所說的取代苯的取代劑選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或鹵素(F、Cl、Br或I)中一種、二種或二種以上。
在本發(fā)明一個優(yōu)選技術(shù)方案中，R1，R2，R3和R4分別獨立選自C1～C25烷基中一種，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和為12～25。
在本發(fā)明另一個優(yōu)選技術(shù)方案中，在制備十六二酮-(2，15)時，所用的反應(yīng)溶劑為C1～C3的氯代烷、四氫呋喃或/和有C1～C3烷基取代苯；更優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
在本發(fā)明所提供的制備麝香酮(3-甲基環(huán)十五酮)的改進方法中，十六二酮-(2，15)的收率為85％以上、十六二酮-(2，15)的純度大于99.0％；十六二酮-(2，15)在Ti-媒介TiCl4-有機胺體系下進行環(huán)合反應(yīng)，得到脫氫麝香酮，環(huán)合收率高達90％以上；脫氫麝香酮經(jīng)加氫得到麝香酮產(chǎn)品，加氫收率95％以上。

具體實施例方式 本發(fā)明所說的制備3-甲基環(huán)十五酮的方法，其包括如下步驟 (1)在無機堿和式I所示化合物存在條件下，將1，10-二溴癸烷、乙酰乙酸乙酯和非質(zhì)子極性溶劑置于反應(yīng)器中，于溫度為30℃～150℃、壓力為50kPa～1000kPa條件下，反應(yīng)0.5-30小時后，分離(包括分除式I所示化合物和蒸除所用非質(zhì)子極性溶劑)后固體物，該固體物用堿金屬氫氧化物的稀醇溶液水解，經(jīng)過濾、重結(jié)晶得十六烷二酮-(2，15)。
其中1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的摩爾配比為(1～20)∶1，優(yōu)選(5～15)∶1；式I所示化合物的用量為所用1，10-二溴癸烷重量的2wt％～80wt％(優(yōu)選5wt％～60wt％)；所說的無機堿選自堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，或堿金屬或堿土金屬的氫氧化物一種、二種或二種以上混合物；所說的非質(zhì)子極性溶劑的含義如前文所述。
(2)在Ti-媒介-有機胺體系存在條件下，將十六二酮-(2，15)置于鹵代烴溶劑中進行環(huán)合反應(yīng)。停止反應(yīng)后，蒸除鹵代烴溶劑得淺黃色固體，經(jīng)柱層析分離得到脫氫麝香酮； 其中所說的鹵代烴選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯丙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、四氯化碳或氯丁烷中的一種、二種或者二種以上混合物；所說的鹵代烴的用量為每摩爾十六烷二酮-(2，15)需40升～300升鹵代烴；所說的Ti-媒介-有機胺體系，以TiCl4作為所需的Ti-媒介，有機胺由二乙胺，三乙胺，異丙胺，二異丙胺，一正丁胺，二正丁胺，三正丁胺，二異丁胺，一正丙胺，二正丙胺，三正丙胺，N，N-二異丙基乙胺中的一種、兩種或者兩種以上組成。
將所制得的脫氫麝香酮置于低級脂肪醇溶劑中、在加氫催化劑作用下進行加氫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，通過過濾回收催化劑，回收得的催化劑可重復(fù)使用(一般可重復(fù)使用50次以上而不失活)。濾液經(jīng)蒸除溶劑及柱層析得到麝香酮，含量99％以上。
其中所說的加氫催化劑為鎳、鉑、鈀金屬粉、骨架鎳、Pt/C或Pd/C負載型催化劑。
由上述公開的技術(shù)方案可知，與現(xiàn)有的麝香酮合成技術(shù)相比，本發(fā)明提出的麝香酮制備方法具有過程簡單和收率高等優(yōu)點，是一種更具商用價值的麝香酮制備方法。
下面通過實施例對本作進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此，所舉之例并不限制本發(fā)明的保護范圍 實施例1 (1)在250ml燒瓶中加入100ml甲苯、12g(0.04mol)1，10-二溴癸烷，無水碳酸鉀4g、十二烷基三甲基氯化銨1g、乙酰乙酸乙酯50g，用調(diào)節(jié)變壓器加熱使其回流(82℃)，反應(yīng)15h。反應(yīng)完畢后，過濾，得到淺黃色液體。常壓除去溶劑苯，減壓回收乙酰乙酸乙酯，得到黃色固體殘留物。
將黃色固體殘留物置于燒瓶中不用取出，直接用于水解反應(yīng)。待燒瓶冷卻至室溫后，向其中加入配制好的NaOH稀醇水溶液(10g NaOH、60mlH2O、25ml無水乙醇)，加熱回流(80℃)，水解2小時，得到深棕色透明液體。將燒瓶中液體冷卻至50℃，趁熱倒出，冷卻得固體。過濾，然后用約300ml乙酸乙酯溶解固體，過濾除去不溶物，得到淺黃色液體。將液體用飽和食鹽水洗滌，直至水相澄清。將有機相用4A分子篩干燥24小時，之后蒸餾除去溶劑乙酸乙酯，在燒瓶內(nèi)得到灰色固體。
將固體用無水乙醇重結(jié)晶。將灰色固體放入燒杯中，加入無水乙醇30ml，振蕩，固體顏色變淺。無水乙醇顏色加深，為黃灰色。將燒杯在-5℃的恒溫槽中靜置10分鐘，取出，過濾。按照前面步驟重結(jié)晶三次，真空干燥后就得到白色片狀2，15-十六烷二酮晶體8.74g，收率86％。
對產(chǎn)品進行GC-MS分析，測得2，15-十六烷二酮產(chǎn)品純度為99.2％，與譜庫中的2，15-十六烷二酮MS譜圖進行比對，完全吻合，由此證明所得白色固體即為目標產(chǎn)物2，15-十六烷二酮。
(2)將2，15-十六烷二酮1.27g(5mmol)、0.02mol二異丁胺溶解在400ml二氯甲烷的燒瓶中，將2mlTiCl4控制滴加速度慢慢加入燒瓶中進行反應(yīng)，20℃反應(yīng)5h。
反應(yīng)完畢后，加入占溶劑量10％的水。用溶劑萃取水層，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，加入4A分子篩干燥24小時。濃縮蒸干溶劑得到淺黃色固體，柱層析分離得到脫氫麝香酮1.0g，收率85％。
(3)取脫氫麝香酮1g，用100ml無水乙醇溶解，加入到反應(yīng)釜中，再加入5％Pd/C催化劑0.1g，氫氣壓力0.1MPa，30℃反應(yīng)5h。過濾所得液體，回收Pd/C催化劑。將液體蒸餾，除去溶劑，得到黃色油狀液體。柱層析分離得到無色油狀液體麝香酮0.96g，收率95％。所制備得到的麝香酮采用涂層法測定其紅外光譜，其紅外譜圖中的特征峰與麝香酮的標準紅外譜圖的特征峰相吻合，主要的特征峰歸屬如下v-CH3吸收峰(2927.9cm-1)，v-CH2吸收峰(2856.3cm-1)，v C＝O吸收峰(1711.5cm-1)。經(jīng)GC-MS檢測，所得質(zhì)譜圖與數(shù)據(jù)庫中麝香酮的質(zhì)譜圖一致，麝香酮含量99％以上。
實施例2～10 同實施例1，在不同催化劑、不同反應(yīng)條件下反應(yīng)，結(jié)果見表1～表3。




權(quán)利要求
1、一種制備3-甲基環(huán)十五酮的方法，其包括如下步驟
(1)在無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，由1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得十六二酮-(2，15)；
(2)在催化劑存在條件下，由十六二酮-(2，15)依次經(jīng)“環(huán)化”和“加氫”后得目標物；
其特征在于，步驟(1)中所說的相轉(zhuǎn)移催化劑為式I所示化合物
式I中，R1，R2，R3和R4分別獨立選自C1～C25烷基或H中一種，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和為12～25；X為F、Cl、Br或I；
同時，1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑中進行。
2、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中R1，R2，R3和R4分別獨立選自C1～C25烷基中一種，且R1，R2，R3和R4中的碳原子之和為12～25。
3、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中所說非質(zhì)子極性溶劑選自C1～C6的鹵代烷，取代苯，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中一種、二種或二種以上混合物；
其中所說的取代苯的取代劑選自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或鹵素中一種、二種或二種以上。
4、如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，其中所說非質(zhì)子極性溶劑為C1～C3的氯代烷、四氫呋喃或/和有C1～C3烷基取代苯。
5、如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，其中所說非質(zhì)子極性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
6、如權(quán)利要求1～5中任意一項所述的制備方法，其特征在于，其中式I所示化合物的用量為所用1，10-二溴癸烷重量的2wt％～80wt％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-甲基環(huán)十五酮(麝香酮)的制備方法。其主要步驟是(1)在無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，由1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)得十六二酮-(2，15)；(2)在催化劑存在條件下，由十六二酮-(2，15)依次經(jīng)“環(huán)化”和“加氫”后得目標物；其特征在于，步驟(1)中所說的相轉(zhuǎn)移催化劑為含C12～C25烷基季銨鹽，同時，1，10-二溴癸烷與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑中進行。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提出的麝香酮制備方法具有過程簡單和收率高等優(yōu)點，是一種更具商用價值的麝香酮制備方法。
文檔編號C07C45/00GK101298413SQ20081003955
公開日2008年11月5日 申請日期2008年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者方云進, 霞 董, 寧 王 申請人:華東理工大學(xué)