取代的嘧啶化合物及其作為syk抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。還公開了通過向個體施用治療有效量的式(I)的化合物來治療激酶介導的疾病或病癥的方法。
【專利說明】取代的嘧啶化合物及其作為SYK抑制劑的用途
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年1月20日提交的美國臨時專利申請第61/588793號的權益和 優(yōu)先權，其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] SYK (脾酪氨酸激酶）是參與將活化的免疫受體結合到介導多樣化細胞應答（包括 增殖、分化和吞噬）的下游信號事件的細胞內(nèi)酪氨酸激酶。
[0005] SYK在信號轉導中起到重要作用的受體包括例如肥大細胞和B細胞上的IgE受 體（FceRl)和IgG受體（FcyR1)、B細胞和T細胞上的B細胞受體（BCR)和T細胞受 體（TCR)、呼吸道上皮細胞上的ICAM1受體（ICAM1R)、自然殺傷細胞、樹突細胞和破骨 細胞上的DAP12受體、輔助性T細胞（Th-17細胞）亞群上的dectin 1受體以及中性 粒細胞，單核細胞和巨噬細胞上的β 1、β2和β3整聯(lián)蛋白的整聯(lián)蛋白受體（Ruzza et al. , Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(10), 1361-1376 ；Ulanova et al. , Expert Opin. Ther. , Target. , 2005, 9 (5), 901-921 ；ffang et al. , J. Immunol. , 2006, 177, 6859-6870 ； Slack et al. , European J. Immunol. , 2007, 37, 1600-1612)〇
[0006] 不同細胞類型中SYK的不同信號轉導途徑的調節(jié)異常和/或誤調節(jié)已牽涉多種疾 病和紊亂，例如過敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、風濕性關節(jié)炎（RA)、骨質缺乏、骨質疏 松癥、coro和各種白血病和淋巴瘤。通過本發(fā)明對SYK活性的抑制可以為與SYK活性相關 的許多疾病的治療提供治療選擇。
[0007] 類風濕性關節(jié)炎（RA)是一種自身免疫性疾病，以導致骨和軟骨的衰弱性破壞的 關節(jié)炎癥為特征。
[0008] 使用敲除SYK小鼠的細胞的研究顯示了阻止B細胞發(fā)育的特征表型（M. Turner et al·，Nature, 1995, 378, 298-302 ;Cheng et al·，Nature, 1995, 378, 303-306)。這些研究以 及其他研究證明B細胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能會限制 B細胞功能，并因此降低類風濕因子的產(chǎn)生。除了 SYK在B細胞功能中的作用外，在Fc受體 (FcR)信號轉導中對SYK活性的需要與治療RA相關。RA中由免疫復合物活化的FcR被認 為有助于多種促炎介質的釋放。
[0009] 已證明通過抗體利妥昔（rituximab，B細胞消耗抗體）祀向B細胞功能 是治療自身免疫性疾病例如RA的適合的治療策略（Edwards et al.，New Eng. J. Med.，2004, 350 (25)，2572-2581)。此外，造血艙中SYK的基因缺陷完全阻斷自身抗體誘 導的關節(jié)炎小鼠模型的所有宏觀和微觀的關節(jié)炎癥狀的發(fā)展。另外，已證明SYK+突變預 防關節(jié)周骨侵蝕的出現(xiàn)。最后，完全保護SYK+骨髓嵌合體使其免于關節(jié)炎誘導的關節(jié)功 能的喪失（Jakus et al·，Arthritis Rheum. ,2010, 62 (7) ,1899-1910)。
[0010] SYK抑制劑也可用于癌癥治療，特別是血紅素惡性腫瘤，具體為非霍奇金淋巴 瘤（Non-Hodgkin' s Lymphomas)，包括濾泡性淋巴瘤（FL)、套細胞淋巴瘤、Burkitt淋 巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL)。在各種原發(fā)性B淋巴瘤腫瘤中以及在B淋巴 瘤細胞系中，發(fā)現(xiàn)通過超表達和/或組成型激活異常調節(jié)SYK。已知SYK通過PI3K/ AKT途徑、PLD途徑和AKT獨立信號傳導激活mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶），其反過來 提高B細胞存活和增殖。SYK的體外抑制造成降低的mTOR活化和FL細胞中的陣攣 減輕（Lesux L.et al·，Blood, 2006, 108 (13) ,4156-4162 和 Guruajan M.et al.，J. Immun.，2007, 178, 111-121)。
[0011] SYK抑制劑也可用于治療哮喘和鼻炎。過敏性鼻炎和哮喘是與超敏反應和涉及 包括肥大細胞、嗜酸性細胞、T細胞和樹突細胞在內(nèi)的多種細胞類型的炎性事件相關的疾 病。SYK適合于轉導與交聯(lián)Fee R1和FcyRI受體相關的下游細胞信號。在接觸過敏原后， IgE(Fc ε R1)和IgG(Fc YR1)的高親和力免疫球蛋白受體變?yōu)榻宦?lián)狀態(tài)且激活了肥大細胞 與其它細胞類型中的下游過程，導致釋放促炎介質和氣道致痙原。在例如肥大細胞中，通過 過敏原的IgE受體交聯(lián)導致從預形成顆粒中釋放包括組胺的介質，以及合成和釋放新合成 的導致炎性事件的包括前列腺素和白三烯的脂質介質。
[0012] SYK抑制劑也可用于治療由過敏反應引起的蕁麻疹，但許多情況具有不清晰的病 因。急性和慢性蕁麻疹是常見的皮膚病?；加羞^敏原誘導的通過IgE活化的肥大細胞和嗜 堿細胞脫粒反應的慢性蕁麻疹患者有許多病理相似性。約40 %的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者含 有靶向IgE或Fc ε R的血清IgG自身抗體，并且這些被認為通過肥大細胞和嗜堿細胞脫粒 驅動組胺和其它介質釋放。SYK抑制劑會抑制IgE介導的Fc ε R活化后的信號響應和抑制 已知在多種疾病中牽涉慢性瘙癢的介質釋放。
[0013] SYK激酶活性抑制劑也可在臨床上用于治療由細菌和過敏原引起的慢性阻塞性肺 ?。–OPD)。C0PD以肺功能連續(xù)惡化和氣道慢性炎癥為特征，其由所有類型的有害物質引發(fā) 和產(chǎn)生，并有助于保持疾病過程。在細胞水平上，在C0PD中尤其有Τ淋巴細胞、嗜中性細 胞、粒性白細胞和巨噬細胞的增殖。已知CD8陽性淋巴細胞數(shù)量的增加直接關系到肺功能 損傷。C0PD的另一特征為肺功能的急性退化（惡化），其以病毒性（例如鼻病毒）或細菌 性（例如肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌）感染為特征。SYK激酶活性抑制劑也可 在臨床上用于鼻病毒引起的急性肺退化。
[0014] W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)描述了具有SYK 抑制活性的新型1，6-萘啶。三個更近期的專利申請W02010/015518A2、W02010/015520A1 和 W02011/092128A1 (Boehringer Ingelheim International GmbH)公開了具有 SYK 抑制 活性的化合物。
[0015] TO 04/035604A2 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)公開了人 SYK 蛋白的結構 配合物。
[0016] TO 2011/134971Al(Glaxo Group Ltd.)公開 了作為 SYK 抑制劑的 7-(1Η-吡 唑-4-基）-1，6-萘啶化合物。
[0017] TO 2011/144585A1 (F. Hoffmann-La Roche AG)公開了吡咯并[2, 3-B]吡嗪-7-甲 酰胺衍生物及其作為JAK和SYK抑制劑的用途。
[0018] 然而，仍然需要確認作為脾酪氨酸激酶（SYK)抑制劑的其它化合物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0019] 本發(fā)明涉及對蛋白激酶SYK (脾酪氨酸激酶）顯示抑制活性的新化合物、其制備和 制劑及其治療用途。
[0020] 本發(fā)明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物及其用于治療病癥例如呼吸系統(tǒng)癥狀、過 敏性疾病、骨質缺乏、骨質疏松癥、胃腸疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周圍與中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病、哮喘、過敏性鼻炎、風濕性關節(jié)炎、過敏性皮炎和C0PD，以及各種白血病和淋巴瘤 的用途，或者可通過抑制SYK活性治療的其他病癥的用途。
[0021] 本發(fā)明提供了式（I)的化合物，以及其藥學上可接受的鹽、非對映體、對映體、消 旋體、水合物或溶劑，
[0022]
[0023] 式⑴
【權利要求】
1.式（I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽，
其中： X為CH或N ; mv "Wtp mm mm JzjzL P_^ · A 為 C、CH、N、0或 S ; B 為 C、CH 或 N ; E 為 C、CH、N、0或 S ; 當A為0或S時，不存在R1 ; 當B為N且----代表B和E之間的雙鍵時,不存在R2 ； 當E為0或S時，不存在R3; 當A是C或CH時，則 R1選自H、鹵素、Q-C；烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C(0) NR7R7、C(0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各個 η 為 1 或 2,且 CfC6 烷 基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、氨基、 羥基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 環(huán)烷基取代； 當A為N時，則 R1選自H、Q-C；烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C 8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、C (0) NR7R7、 C (0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C (0) NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各個 η 為 1 或 2,且 C「C6 烷基、 C3_C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、氨基、羥 基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 環(huán)烷基取代； R8和R9和與其連接的氮原子一同形成： i) 除了 R8和R9所連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團，其中所述3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團任選且獨立地在一個或多個碳原子上被鹵 素、氨基、羥基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7 或 NR8R9 取代；或 ii) 具有1或2個雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團，所述雜原子選自氮、氧、 硫、砜或亞砜，其中所述具有1或2個雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團任選地被 R7取代； 當B為C或CH時，則 R2選自Η、鹵素、CFyCi-C；烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任選地被一個或多個 齒素、氣基、輕基、燒氧基或齒燒基取代； R2為q-C；烷基，其中所述q-C；烷基任選地被一個或多個齒素、氨基、羥基、烷氧基或鹵 燒基取代； 當B為N時，則 R2為Η或Q-C；烷基，其中所述Q-C；烷基任選地被一個或多個齒素、羥基或烷氧基取 代； 當Ε是C或CH時，則 R3 選自 Η、鹵素 、CfQ 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、C6-C1Q 芳基、雜芳基、C (0) NR7R7、C (0) R7、NR7R7、 S (0) nR7、S (0) nNR7R7、（CH2) nNR7R7、NR8R9、（CH 2) nNR8R9、C (0) NR8R9 或 S (0) nNR8R9,其中各個 η 為 1或2,且烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基、C 6-C1(l芳基或雜芳基任選地被一個或多 個鹵素、氨基、羥基、鹵烷基、NR7R 7、NR8R9或0R7取代； 當E為N時，則 R3 選自 H、C「C6 烷基、C3-C7 環(huán)烷基、C6-C1Q 芳基、雜芳基、C(0)NR7R7、C(0)R7、CH2CH 2NR7R7、 S(0)nR7、S(0)nNR7R7、CH 2CH2NR8R9、C(0)NR8R 9 或 S(0)nNR8R9,其中各個 η 為 1 或 2,且 CfQ 烷 基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C1(l芳基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、氨基、羥基、烷氧基、Q-C； 烷基、鹵烷基、NR 7R7、NR8R9或OR7取代； R4選自Η、鹵素、Q-C；烷基、C3-C7環(huán)烷基，其中所述烷基或C 3-C7環(huán)烷基任選地被 一個或多個齒素、氣基、輕基、燒氧基或齒燒基取代； R5選自H、鹵素、C「C6烷基、CF3、CN、C3-C 7環(huán)烷基、芳基或(：5-(：8雜芳基，其中（：3-(： 7環(huán) 烷基、芳基或C5-C8雜芳基任選且獨立地被一個或多個鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取 代； R6 選自 CH20H、（CH2)nNH2、（CH 2)n0R7、（CH2)nNHR 7、（CH2)nNR7R7、（CH 2)nNR7Rlcl、C(0)NHR7、C(0) NR7R7、C(0)NR7R1CI、（CH 2)nC(0)0R7、C(0)R7、（CH2) nNHS(0)nR7、（CH2)nNR 7S(0)nR7、（CH2)nNR nR12、 C (0) NRnR12或（CH2) nCN，其中每個n獨立地為1或2 ; R7獨立地選自Q-C；烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基（Q-C；)烷基、 鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述Q-C；烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基、 芳基（Q-C；)烷基、鹵烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選且獨立地被一個或多個芳基、環(huán)烷基、雜芳 基、雜環(huán)基、燒基、齒素、氣基、輕基或R 13取代； #°各自獨立地選自（：(0)礦、(：(0)(?7、(：(0)殿7礦或5(0)1/，其中11為1或2 ; R13 各自獨立地選自 SR7、OR7、NR7R7、C (0) NR7R7、S (0) nNR7R7、S (0) nR7、NR8R9 或 C (0) R8R9,其 中每個n獨立地為1或2 ; R11和R12和與其連接的氮原子一同形成： i)除了 R11和R12所連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團，其中所述3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團任選且獨立地在一個或多個碳原子上被R14 取代，其中 R14 為 C00H、C00R7、CN、（CH2)n0H、（CH2) n0R7、鹵素、氨基、羥基、R7、OR7、SR7、NHR 7、 NR7R7、NR8R9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7,其中 n為1或2 ;或者 ii)具有選自氮、氧、硫、砜或亞砜的1或2個雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基 團，其中所述具有1或2個雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團任選地被R7取代。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中A為N，且R1為任選地被一個或多個鹵素、氨基、羥 基、OR7、NHR 7、NR7R7、NR8R9或C 3-C7環(huán)烷基取代的CfC；烷基、C3-C7環(huán)烷基、C 5-C8雜環(huán)烷基、 芳基、芳基烷基或雜芳基。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中R1是烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-羥乙基、2-甲氧基乙基、2-嗎啉基乙基、2-吡咯烷基乙基、四氫吡 喃基、芳基燒基、苯基、批陡基或環(huán)丙基甲基。
4. 如權利要求1所述的化合物，其中A為N，且R1為C(0)NR7R7、C(0)R 7、S(0)nR7、S(0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各個 n 為 1 或 2。
5. 如權利要求4所述的化合物，其中R1選自乙酰基、丙酰基、環(huán)丙基羰基、三氟甲基羰 基、甲磺?；?、乙磺?；?、Ν，Ν-二甲基羰基或吡咯烷基羰基。
6. 如權利要求1所述的化合物，其中Α為C且R1為Cl、Br或I。
7. 如權利要求1所述的化合物，其中A為0或S。
8. 如權利要求1所述的化合物，其中B為C或CH。
9. 如權利要求8所述的化合物，其中R2為H、鹵素、CF3、烷基或芳基，其中所述 q-c;烷基或芳基任選地被一個或多個鹵素、氨基、羥基、烷氧基或鹵烷基取代。
10. 如權利要求1所述的化合物，其中B為N。
11. 如權利要求10所述的化合物，其中R2為Η或烷基，其中所述CfC4烷基任選 地被一個或多個鹵素、羥基或烷氧基取代。
12. 如權利要求1所述的化合物，其中E為C或CH，且R3為H、任選地被一個或多個鹵 素、氨基、羥基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9或C3-C7環(huán)烷基取代的烷基、C3-C7環(huán)烷基、C 5-C8 雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基。
13. 如權利要求12所述的化合物，其中R3為烷基，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、噁唑基、噻唑基、苯基或吡啶基。
14. 如權利要求1所述的化合物，其中E為C，且R3為NR8R9、（CH 2)nNR7R7、（CH2) nNR8R9或 S(0)nNR8R9,其中各個η為1或2，R8和R 9和與其連接的氮原子一同形成：（i)除了 R8和R9所 連接的氮原子以外不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團，其中所述3-8元飽 和或部分飽和的單環(huán)基團任選且獨立地在一個或多個碳原子上被鹵素、氨基、羥基、R 7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9取代；（ii)具有選自氮、氧、硫、砜或亞砜的1或2個雜原子的5-8元 飽和或部分飽和的單環(huán)基團，其中所述具有1或2個雜原子的5-8元飽和或部分飽和的單 環(huán)基團任選地被R 7取代。
15. 如權利要求14所述的化合物，其中所述5-8元環(huán)選自嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基 或高哌嗪基，其各自任選地被R7取代。
16. 如權利要求1所述的化合物，其中E為C，且R3為C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各個 η 為 1 或 2。
17. 如權利要求16所述的化合物，其中R3選自乙酰基、丙酰基、環(huán)丙基羰基、三氟甲基 羰基、甲磺?；?、乙磺?；h(huán)丙磺?；?、苯磺酰基、對甲苯磺?；?、Ν，Ν-二甲氨基羰基、嗎啉 基撰基或批略燒基撰基。
18. 如權利要求1所述的化合物，其中E為N，且R3為C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各個 n 為 1 或 2。
19. 如權利要求1所述的化合物，其中E為C，且R1選自Cl、Br或I。
20. 如權利要求1所述的化合物，其中R4選自！^、(：1、81'、〇13、0&、乙基、環(huán)丙基或環(huán) 丁基。
21. 如權利要求1所述的化合物，其中R5選自11、(：1、81'、013、0&、0隊乙基、異丙基、環(huán) 丙基、環(huán)丁基或苯基。
22. 如權利要求1所述的化合物，其中R6是（CH2)nNR7R 7,其中各個η獨立地為1或2。
23. 如權利要求22所述的化合物，R7選自甲基、乙基、2-羥乙基、2-氨乙基、環(huán)丙基或 環(huán)戊基。
24. 如權利要求1所述的化合物，其中R6為（CH2)nNRnR 12或C(0)NRnR12,其中各個η獨 立地為1或2, R11和R12和與其連接的氮原子一同形成除了 R11和R12所連接的氮原子以外 不具有雜原子的3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)基團，其中所述3-8元飽和或部分飽和的單 環(huán)基團任選且獨立地在一個或多個碳原子上被R 14取代，其中R14為C00H、C00R7、（CH2) n0H、 (CH2)n0R7、鹵素、氨基、羥基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、0C(0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7，其中 n 為 1 或 2。
25. 如權利要求24所述的化合物，其中所述的除所連接的氮原子以外不具有雜原子的 3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)為在一個或多個可取代的碳原子上任選且獨立地被一個或多 個羥基、氨基、鹵素、C00H、C00R 7、R7、OR7、SR7、NHR7、NR 7R7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、 0C(0)R7、NHC(0)NR8R 9、NHS(0)nR7 或 NHS(0)nNHR 取代的 4-6 元飽和環(huán)。
26. 如權利要求25所述的化合物，其中所述4-6元環(huán)選自在一個或多個可取代的碳原 子上任選且獨立地被一個或多個羥基、氨基、鹵素、C00H、C00R 7、（CH2)n0H、（CH2)n0R 7、R7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7 或 NHS (0) nNHR取代的氮雜啶基、吡咯烷基或哌啶基。
27. 如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中X是CH或N。
28. 選自下組的化合物： 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((3-甲基-1- (2- (1，2, 3-三甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((1-(2-(1-異丙基-2, 3-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-1-基）甲酮； 1-((1-(2-(1-(2-甲氧乙基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1-(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- ((3-甲基-1- (2- (1-(甲磺?；?1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-N，N，1-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺； (5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）（嗎啉基）甲酮； 1- ((1- (2- (3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； (5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-1，2_二甲基-1H-吲哚-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基磺?；?1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-嗎啉基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-1Η-吲唑-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 3-氯-5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-N，N-二甲基-1H-吲唑-1-甲酰胺； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基二氫吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲 基）氮雜啶-3-醇； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）二氫吲哚-1-基）乙酮； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-甲苯磺?；?1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噁唑-2-基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 31-((3-甲基-1-(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (5-氟-2- (1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； (1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((3-環(huán)丙基-1- (2- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((3-環(huán)丙基-1- (2- (1-甲基二氫吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮雜啶-3-基三甲基乙酸鹽； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇甲磺酸鹽； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-2-異丙基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮雜啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）-4-甲 基-1H-吡咯-3-基）甲基）氮雜啶-3-醇； (R)-1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R)-1-( (1-(2-(3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基哌啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）哌啶-3-醇； (R) -1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）哌啶-3-醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1-環(huán)丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (1-(2-(1-環(huán)丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）（3-羥基氮雜啶-1-基）甲酮 3-氯-1，2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基）-1Η-吡咯-1-基）吡 啶-2-基）-1Η-吲哚-5-胺； (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (6- (3- ((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-4-甲基-1H-吡 咯-1-基）吡啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1-(5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-1Η-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2, 2-三氟乙酮； (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S，4R)-4-羥基-2-(羥甲基）吡咯烷-1-基）甲 基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2, 2-三氟乙酮； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S，4R)-4-羥基-2-(羥甲基）吡咯烷-1-基）甲 基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 環(huán)丙基（5-(4-(4-(((3R，4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 環(huán)丙基（5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 環(huán)丙基（5-(4-(4-(((35,45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (3R，4S)-l-((l-(2-(3-(環(huán)丙甲?；?1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二羥基雙醋酸酯； 環(huán)丙基（5-(4-(4-(((31?，45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； 環(huán)丙基（5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； 2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-(((3S，4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； 環(huán)丙基（1-環(huán)丙基-5-(4-(4-(((3R，4S)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-環(huán)丙基（1-環(huán)丙基-5-(4-(4-((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-環(huán)丙基（1-環(huán)丙基-5- (4- (4- ((3-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (3S，4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-氟代吡咯烷-3-醇； (2S，4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-羥基吡咯烷-2-羧酸； (3S，4S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-(二甲氨基）吡咯烷-3-醇； (R) -2- (((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）（乙基）氨基）丙-1-醇； 3-氯-N-(4-(4-((3-甲氧基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-胺； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(甲氧甲基）吡咯烷-3-醇； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； 1-(5-(4-(4-(((35,41〇-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； (R) -1- (2- (1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）乙基）吡咯烷-3-醇； 1- (2- (1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）乙基）氮雜啶-3-醇； 順式-1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-2-羧酸； (1S，2S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）環(huán)己醇； (IS, 2S) -N1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）環(huán)戊烷-1，2-二胺； 反式-4- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）環(huán)己醇； (IS, 2R) -N1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）環(huán)己烷-1，2-二胺； (IS, 2S) -2-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）環(huán)戊醇； (IS, 3S) -3- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）環(huán)丁醇； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(羥甲基）吡咯烷-3-醇； (3S，4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-甲氧基吡咯烷-3-醇； (3R，4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-異丙氧基吡咯烷-3-醇； 順式-3-氯-N-(4-(4-((3, 4-二甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-胺； (3R，5R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-甲基吡咯烷-3-醇； 環(huán)丙基（5-(4-(4-(((31?，45)-3,4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 順式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基）-1Η-吲唑-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3S，4R)-4-甲氧基-1-( (3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基）-1Η-吲唑-5-基氨 基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 順式-1- ((1- (2- (3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； i-1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(羥甲基）吡咯烷-3-醇； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((順式-3, 4-二羥基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 環(huán)丙基（5-(4-(4-((3-羥基氮雜啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1- ((1- (2- (3-溴-1- (2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮雜啶-3-醇； (R)-l-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 順式-1-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 順式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲硫?；?1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 順式-1-((1-(2-(3-氯-1-(2-羥乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3R，5S) -5-(羥甲基）-1- ((3-甲基-1- (2- (1-甲基-3-(甲硫?；?1H-吲哚-5-基 氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇，以及 順式-1- ((1- (2- (3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 或其藥學上可接受的鹽。
29. 包含權利要求1所述的化合物的藥物制劑，其與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑結合。
30. 用于制備權利要求1所述的式（I)的化合物的方法，所述方法包括： i. 在第一有機溶劑中于第一堿的存在下，使式（a)的化合物與式（b)的化合物反應，獲 得式（c)的化合物； ii. 在第二溶劑中于第二堿、配體和鈀催化劑的存在下，使式（c)的化合物與式（d)的 苯胺衍生物反應，獲得式（e)的化合物； iii. 在第三有機溶劑中于還原劑如NaBH(OAc)d^存在下，使式（e)的化合物與胺衍生 物（R6)反應，獲得式I的化合物； iv. 在第三有機溶劑中于還原劑如NaBH(OAc)J^存在下，使式（c)的化合物與胺衍生 物（R6)反應，獲得式（f)的化合物； v. 在第二堿和鈀催化劑的存在下，使式（f)的化合物與式（d)的苯胺衍生物反應，獲得 式I的化合物； 或者通過以下步驟制備式（e)的化合物： vi. 在第四有機溶劑中，使式（a)的化合物與CH3SNa反應，獲得式（g)的化合物； vii. 在第四溶劑中于HC1的存在下，使式（g)的化合物與苯胺衍生物反應，獲得式（h) 的化合物； viii. 在第五有機溶劑中，氧化式（h)的化合物，獲得式（i)的化合物；以及 ix. 在第四有機溶劑中，于第三堿的存在下，使式（i)的化合物與式（b)的化合物反應， 獲得式（e)的化合物；
其中：A、B、E、R1、R2、R3、R4、R 5、R6和X如權利要求1所述。
31. 如權利要求30所述的方法，其中所述第一有機溶劑選自丙酮、四氫呋喃、N, N-二 甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈；所述第二有機溶劑選自甲苯、二噁烷、四氫呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基嗎啉；所述第三有機溶劑為四氫呋喃、 甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述第四溶劑 選自甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇或水，以及所述第五溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或 水；所述第一堿選自K 2C03、Cs2C03、NaOH、KOH、NaH、叔-BuOK、叔-BuONa、三乙胺或二異丙基 乙胺；所述第二堿選自叔-BuOK、叔-BuONa、Cs 2C03或K2C03 ;所述第三堿選自NaH、正-BuLi 或Cs2C03 ;所述鈕催化劑選自Pd(0Ac)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl 2 ;所述配體選自BiNap、 Xantphose或S-Phose ;所述氧化劑為mCPBA或Oxone ;所不還原劑選自NaBH(0Ac)3、NaBH4 或 NaBH(CN)3。
32. 用于制備權利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在制備式I的化合物的條 件下于堿和鈀催化劑的存在下，使式（f)的化合物與式（d)的苯胺衍生物反應，
在式（f)的化合物中，R4、R5、R6和X如權利要求1所定義，在式（d)的苯胺衍生物中， A、B、E、R1、R2和R3如權利要求1所定義。
33. 包含權利要求1所述的式（I)的化合物的藥物制劑，其與藥學上可接受的載體、稀 釋劑或賦形劑結合。
34. 如式（I)所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制備治療通過抑制SYK酶 可治療的疾病的藥物上的用途。
35. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療自身免疫性疾病、炎性 疾病和/或過敏性紊亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、盤狀（皮膚）狼瘡、Sjorgens綜合征、威 根奈（Wegners)肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細胞動脈病、腎小球腎 炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、潰瘍性結腸炎、 克羅恩?。–rohn' s disease)、支氣管炎、結膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過敏性）皮 炎、過敏、（過敏性）鼻炎、過敏性結膜炎、自身免疫性大皰病癥包括天皰瘡和類天皰瘡、月巴 大細胞增多癥、過敏癥、慢性（自發(fā)）蕁麻疹、伯杰氏?。˙erger' s disease)、埃文斯綜合 征（Evans' s syndrome)、粒細胞減少、古德帕斯丘綜合征（Goodpasture' s syndrome)、肝 炎、亨-舍二氏紫癜（Henoch-Schonlein purpura)、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免 疫性溶血性貧血、川崎綜合征（Kawasaki syndrome)。
36. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療風濕性關節(jié)炎和骨質 疏松癥、溶骨疾病和骨質缺乏。
37. 權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療血紅素惡性腫瘤，特別 是包括濾泡（FL)、套細胞、囊細胞淋巴瘤、中性粒細胞減少、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴 細胞性淋巴瘤、伯基特（Burkitt)和彌漫性大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤的非霍奇金淋 巴瘤。
38. 用于治療選自自身免疫病癥、炎性疾病或過敏性紊亂的病癥的方法，所述方法包括 對需要該治療的患者施用治療有效量的權利要求1所述的化合物。
39. 如權利要求38所述的方法，其中所述病癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、盤狀（皮膚） 狼瘡、Sjorgens綜合征、威根奈肉芽腫和其他血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、巨細胞動 脈病、腎小球腎炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、哮喘、重度哮喘、 潰瘍性結腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結膜炎、銀屑病、硬皮病、（接觸性和過敏性）皮炎、過 敏、（過敏性）鼻炎、過敏性結膜炎、天皰瘡、類天皰瘡、肥大細胞增多癥、過敏癥、慢性（自 發(fā)）蕁麻疹、伯杰氏病、埃文斯綜合征、粒細胞減少、古德帕斯丘綜合征、肝炎、亨-舍二氏紫 癜、多發(fā)性硬化、免疫溶血性貧血、自身免疫性溶血性貧血或川崎綜合征。
40. 如權利要求38所述的方法，其中所述化合物單獨施用，或與一種或多種附加治療 劑聯(lián)合施用。
41. 如權利要求38所述的方法，其中通過靜脈給藥、皮下給藥、吸入、口服給藥、直腸給 藥、腸胃外給藥，玻璃體內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、局部給藥、眼部給藥、眼內(nèi) 給藥、口腔給藥、氣管內(nèi)給藥，支氣管給藥或舌下給藥來施用所述化合物。
42. 用于治療血紅素惡性腫瘤的方法，所述方法包括對有需要的患者施用治療有效量 的權利要求1所述的化合物。
43. 如權利要求42所述的方法，其中所述血紅素惡性腫瘤選自包括濾泡（FL)、套細胞、 囊細胞淋巴瘤、中性粒細胞減少、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、伯基特和 彌漫性大B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
【文檔編號】A61K31/506GK104203943SQ201380015041
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年1月18日 優(yōu)先權日:2012年1月20日
【發(fā)明者】崔章植, 黃?？? 李銀昊, 李宰奎, 宋浩俊, 金世園, 金政浩, 高鐘盛, 張善花, 李泰林, 崔英根, 韓益煥, 李宰相 申請人:蓋諾斯克公司, 奧斯克技術有限公司