包含依帕列凈和減肥藥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種對超重或肥胖患者代謝紊亂的治療，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
【專利說明】包含依帕列凈和減肥藥的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包含依帕列凈（empagliflozin)和一種或多種如下文描述的減肥 藥的藥物組合物，其適用于治療或預(yù)防一種或多種尤其選自糖尿病、葡萄糖耐量降低 (impaired glucose tolerance)、空腹血糖受損（impaired fasting blood glucose)、高血 糖癥，肥胖和超重的病癥。
[0002] 此外，本發(fā)明涉及在有此需要的患者中的以下方法：
[0003] -預(yù)防代謝紊亂、減緩代謝紊亂的進(jìn)展、延遲或治療代謝紊亂；
[0004] -改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ;
[0005] -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗和/或代謝 綜合征發(fā)展成II型糖尿病；
[0006]-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或疾病、減緩該選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或疾病 進(jìn)展、延遲或治療選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或疾病；
[0007] -降低體重和/或身體脂肪，或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或 身體脂肪降低；
[0008] -預(yù)防或治療胰島β細(xì)胞退化和/或改善和/或恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能和/或恢 復(fù)胰腺分泌胰島素的功能；
[0009] -預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；
[0010] -保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵 抗；
[0011]-預(yù)防移植后新發(fā)糖尿?。∟0DAT)和/或移植后代謝綜合征（PTMS)、減緩這些病 癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；
[0012] -預(yù)防、延遲或減少與N0DAT和/或PTMS相關(guān)的并發(fā)癥，包括微血管及大血管疾病 及事件、移植排斥、感染和死亡；
[0013] -治療高尿酸血癥以及與高尿酸血癥相關(guān)病癥；
[0014] -治療或預(yù)防腎結(jié)石；
[0015] -治療低鈉血癥；
[0016] 其特征在于給藥如下文定義的包含SGLT2抑制劑和一種或多種的減肥藥的藥物 組合物。
[0017] 此外，本發(fā)明涉及依帕列凈和一種或多種的減肥藥在制備用于如上下文所述的方 法的藥物中的用途。
[0018] 本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在制備用于如上下文所述的方法的藥物 中的用途。
[0019] 發(fā)明背景
[0020] 肥胖癥和II型糖尿?。═2DM)的患病率的不斷上升意味著全球公共衛(wèi)生面臨重大 挑戰(zhàn)。全世界有超過4億成年人體重指數(shù)（ΒΜΙ)超過30kg/m2( "肥胖"的定義）和2. 2億 II型糖尿病患者，到2030年，預(yù)計(jì)這兩個(gè)數(shù)值將分別上升至7億和3. 66億（世界衛(wèi)生組 織2010 ;國際糖尿病聯(lián)合會(huì)2010)。據(jù)美國疾病防控中心報(bào)道，II型糖尿病的比率在過去 的30年中上漲了兩倍。這在很大程度上是由全球流行的肥胖造成的，肥胖是發(fā)展成II型 糖尿病和糖尿病前期的主要危險(xiǎn)因素。在美國，糖尿病目前影響約2360萬人，還有5700萬 人患有糖尿病前期。糖尿病前期使短期內(nèi)罹患糖尿病的絕對風(fēng)險(xiǎn)增加五到六倍。II型糖尿 病的發(fā)展可在能減輕體重的肥胖患者中被延遲或有時(shí)被預(yù)防。對于II型糖尿病患者，減肥 可改善血糖控制和心血管疾病的危險(xiǎn)因素。
[0021] II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短。因?yàn)?糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥，II型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的目盲、腎衰竭及截 肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍有關(guān)。
[0022] 在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島 素依賴性，必須每天注射胰島素且每天進(jìn)行多次葡萄糖測量。
[0023] 英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS) 證明用二甲雙胍、磺酰脲類或胰島素強(qiáng)化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善（HbAlc差異為 約0.9%)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時(shí)間顯著惡化，這歸因于β 細(xì)胞功能退化所致。重要的是，強(qiáng)化治療與大血管并發(fā)癥顯著降低無關(guān)，例如心血管事件。 因此，許多II型糖尿病患者依舊未獲充分治療，部分是因?yàn)殚L期效應(yīng)中的限制，已有抗高 血糖療法的耐受性及給藥不便。
[0024] 療法（例如一線或二線療法和/或單一療法或（初始或追加（add-on))組合療 法）中常用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、列奈類 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。
[0025] 治療失敗的高發(fā)生率是II型糖尿病患者中高比例的與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā) 癥或慢性損傷（包括微血管及大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病變、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病 變，或心血管并發(fā)癥）的主要原因。
[0026] 因此，存在對具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)及與降低心血管發(fā)病率 及死亡率相關(guān)的良好功效同時(shí)顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足 的需要。
[0027] 依帕列凈是一種新型SGLT2抑制劑，用于治療和改善II型糖尿病患者的血 糖控制，例如公開在 W0 05/092877、W006/117359、W0 06/120208、W02010/092126、W0 2010/092123、W0 2011/039107、W02011/039108 中。使用 SGLT2 抑制劑治療肥胖的方法例 如公開于W0 08/116195中。
[0028] 發(fā)明目的
[0029] 本發(fā)明的目的是提供一種在診斷為超重或肥胖患者中減緩糖尿病前期進(jìn)程、延遲 或治療糖尿病前期的藥物組合物、劑型或方法。
[0030] 本發(fā)明的另一目的是提供一種在診斷為超重或肥胖患者中治療代謝紊亂的藥物 組合物、劑型或方法。
[0031] 本發(fā)明的另一目的是提供一種在診斷為超重或肥胖患者中改善血糖控制或降低 空腹血糖、餐后血糖、糖基化血紅蛋白HBA1C的藥物組合物、劑型或方法。
[0032] 本發(fā)明的另一目的是提供一種在診斷為超重或肥胖患者中減輕體重或身體脂肪、 或防止其體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)其體重或身體脂肪減輕的藥物組合物、劑型或 方法。
[0033] 本發(fā)明的另一目的是提供一種在診斷為患有選自以下一種或多種病癥的患者中 治療超重或肥胖的藥物組合物、劑型或方法：糖尿病前期、II型糖尿?。═2DM)、葡萄糖耐量 降低（IGT)、空腹血糖受:損（IFG)、商血糖、餐后商血糖、商膜島素血癥和代謝綜合征。
[0034] 由上文所述及下文的實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見本發(fā)明的其它目的。
[0035] 發(fā)明概述
[0036] 在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本文定義的依帕列凈和一種或多種減肥藥的組合，包 括根據(jù)本發(fā)明的各藥物組合物、用途及治療方法，具有特別優(yōu)越的性能，使得它們適用于本 發(fā)明的目的和/或滿足一個(gè)或更多的上述需求。特別是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)用減肥藥治療相 t匕，依帕列凈和一種或多種減肥藥的組合使體重減少程度增加。特別是，與依帕列凈或減肥 藥各自單獨(dú)治療相比，觀察到更顯著的脂肪減少。沒有觀察到體液或身體蛋白含量的顯著 變化。同時(shí)，高血糖減少、血糖控制和胰島素靈敏度得到改善。因此，本文定義的依帕列凈 和一種或多種減肥藥的組合特別適用于對診斷為超重或肥胖患者的高血糖、糖尿病和高血 糖與糖尿病相關(guān)疾病和并發(fā)癥的治療。此外，由于血糖參數(shù)的改善，如糖耐量、血漿胰島素 水平和空腹血糖的改善，本文定義的依帕列凈和一種或多種減肥藥的組合特別適用于在超 重或肥胖的患者中治療糖尿病前期和預(yù)防II型糖尿病和與II型糖尿病相關(guān)的疾病和并發(fā) 癥及類似的疾病。這開辟了治療超重或肥胖及預(yù)防II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥及相近疾病 狀態(tài)的新的治療可能。
[0037] 因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了用于在診斷為超重或肥胖患者中預(yù)防選自以 下的代謝紊亂、減緩該代謝紊亂進(jìn)程、延遲或治療該代謝紊亂的方法：11型糖尿病、葡萄糖 耐量降低、空腹血糖受損、高血糖癥、餐后高血糖癥、高胰島素血癥和代謝綜合征，其特征在 于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在診斷為超重或肥胖患者中減緩糖尿病前期進(jìn) 程、延遲或治療糖尿病前期的方法，該方法的特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給 藥至所述患者。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在診斷為超重或肥胖的有此治療需要的患者中 預(yù)防II型糖尿病、減緩該II型糖尿病進(jìn)程、延遲或治療II型糖尿病的方法，該方法的特征 在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在經(jīng)診斷患有選自以下的一種或多種病癥的患者中 治療超重或肥胖的方法：糖尿病前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血 糖癥、餐后高血糖癥、高胰島素血癥和代謝綜合征，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減 肥藥給藥至所述患者。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于在超重或肥胖患者中改善血糖控制和/或 降低空腹血糖、餐后血糖、和/或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，該方法的特征在于將依帕 列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0042] 本發(fā)明的組合對于與葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗、和/或代謝綜 合征相關(guān)的疾病或病癥還可具有有價(jià)值的疾病改善特性，尤其是在經(jīng)診斷患有超重或肥胖 的患者中。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在診斷為超重或肥胖患者中預(yù)防、減緩、延遲或 逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、胰島素抵抗、或從代謝綜合征發(fā)展成II型糖尿病 的方法，該方法的特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0044] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合，可在診斷為超重或肥胖患者中改善血糖控制，還可 在上述患者中治療與血糖水平增加有關(guān)或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供在診斷為超重或肥胖患者中預(yù)防選自以下的一種或 多種疾病或病癥、減緩該疾病或病癥進(jìn)程、延遲或治療該疾病或病癥：糖尿病并發(fā)癥，例如 白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、 血脂異常、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中 風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄，其特征在于將依帕列 凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。尤其可治療糖尿病性腎病的一個(gè)或多個(gè)方面（例 如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿）、減緩其進(jìn)展，或延遲或預(yù)防其發(fā)作。術(shù)語"組織缺血"尤 其包括糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合不良及糖尿病性潰瘍。術(shù)語 "微血管及大血管疾病"及"微血管及大血管并發(fā)癥"在本申請中可互換使用。
[0046] 通過使用根據(jù)本發(fā)明的組合且由于作為SGLT2抑制劑的依帕列凈的活性，過量水 平的血糖不會(huì)轉(zhuǎn)化成不溶的儲(chǔ)存形式（如脂肪），而是經(jīng)患者的尿排泄。在動(dòng)物模型中， 可見身體脂肪減少占所觀察到的體重降低的大部分，而未觀察到體液或蛋白含量的顯著變 化。因此，結(jié)果為體重不增加或甚至體重降低。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在診斷為超重或肥胖患者中降低體重和/或身 體脂肪，或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低的方法，該方法 的特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0048] 本發(fā)明組合中，作為SGLT2抑制劑的依帕列凈的藥理作用是不依賴胰島素的。因 此，對血糖控制的改善可能不伴有對胰島β細(xì)胞額外的損害（strain)。通過給予本發(fā)明的 藥物組合物，可以延遲或預(yù)防β細(xì)胞變性、β細(xì)胞功能減退，例如胰島β細(xì)胞的凋亡或壞 死。此外，可以改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞的功能、增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量和大小。這可能表明， 用本發(fā)明藥物組合物進(jìn)行治療可使受高血糖干擾的胰島β細(xì)胞分化狀態(tài)和增生正?；?。 [0049] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種在診斷為超重或肥胖患者中預(yù)防、減緩、延遲 或治療胰島β細(xì)胞變性、和/或胰島β細(xì)胞功能下降、和/或改善和/或恢復(fù)胰島β細(xì) 胞功能、和/或恢復(fù)胰腺分泌胰島素功能的方法，該方法的特征在于將依帕列凈和一種或 多種減肥藥給藥至所述患者。
[0050] 通過使用本發(fā)明組合，可降低或抑制異位脂肪（尤其肝臟的異位脂肪）的異常蓄 積。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在診斷為超重或肥胖患者中預(yù)防、減緩、延遲或 治療由異位脂肪（尤其肝臟的異位脂肪）的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，該方法的 特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。由肝臟脂肪異常蓄積引起的疾 病或病癥尤其選自：普通脂肪肝（general fatty liver)、非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精 性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、營養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病 性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝和中毒性脂肪肝。
[0051] 由此，本發(fā)明另一方面提供一種在診斷為超重或肥胖患者中保持和/或改善胰島 素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，該方法的特征在于將 依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，提供了一種改善診斷為超重或肥胖以及糖尿病 前期或II型糖尿病患者（尤其是成年患者）的血糖控制方法，同時(shí)，運(yùn)動(dòng)作為一種輔助治 療方法。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供依帕列凈和一種或多種的減肥藥在制備用于在診斷 為超重或肥胖且需要此治療的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的的藥物中的用途：
[0054] -預(yù)防選自以下代謝紊亂、減緩該代謝紊亂、延遲或治療該代謝紊亂：11型糖尿 病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、高胰島素血癥和代謝綜合征；或
[0055] -減緩糖尿病前期進(jìn)程、延遲或治療糖尿病前期；或
[0056] -預(yù)防II型糖尿病的發(fā)作、減緩該II型糖尿病的發(fā)作進(jìn)程、延遲或治療該II型糖 尿病的發(fā)作；
[0057] -改善血糖控制和/或降低空腹血糖，餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HBAlc ;或
[0058] -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低，空腹血糖受損，胰島素抵抗和代謝綜 合征進(jìn)展成II型糖尿??；或
[0059] -預(yù)防選自以下病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)程、延遲或治療病癥或障礙：糖 尿病并發(fā)癥，如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺 血、糖尿病足、血脂異常、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征，不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定 型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狹窄；或
[0060] -減少體重和/或身體脂肪，或防止體重和/或身體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或 身體脂肪減輕；或
[0061] -預(yù)防、減緩、延遲或治療胰島β細(xì)胞變性和/或胰島β細(xì)胞功能減退和/或改 善或恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺分泌胰島素功能；或
[0062]-預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪（尤其是肝臟脂肪）異常蓄積引起的疾病或 病癥；或
[0063]-維持或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗； [0064] 其特征在于給藥如上下文定義的依帕列凈和一種或多種減肥藥。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供依帕列凈和一種或多種減肥藥在制備用于在診斷為 具有選自下列的一種或多種病癥的患者中治療超重或肥胖的藥物中的用途：糖尿病前期、 Π 型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖、餐后高血糖、高胰島素血癥和代謝綜 合征，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含依帕列凈和一種或多種 減肥藥和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物劑型，其包含依帕列凈和一種或多種減 肥藥和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明藥物組合物在制備用于上下文所述的治療 性及預(yù)防性方法的藥物中的用途。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防上下文 所述的疾病，和/或用于上下文所述的治療性和/或預(yù)防性方法中。
[0070] 定義
[0071] 本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語"活性成分"是指本發(fā)明的SGLT2抑制劑。"活性成分" 有時(shí)也被稱為"活性物質(zhì)"。
[0072] 人類患者的術(shù)語"體重指數(shù)"或"BMI"定義為以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高 的平方，如此BMI的單位為kg/m 2。
[0073] 術(shù)語"超重"定義為個(gè)體的BMI大于25kg/m2且小于30kg/m2的病癥。術(shù)語"超重" 及"肥胖癥前期"可互換使用。
[0074] 術(shù)語"肥胖"或"肥胖癥"等定義為個(gè)體的BMI等于或大于30kg/m2的病癥。根據(jù) WHO定義，術(shù)語肥胖癥可如下分類：術(shù)語"I級肥胖癥"為BMI等于或大于30kg/m2但小于 35kg/m 2的病癥；術(shù)語"II級肥胖癥"為BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；術(shù) 語"III級肥胖癥"為BMI等于或大于40kg/m 2的病癥。
[0075] 肥胖癥尤其包括外源性肥胖、高胰島素血癥肥胖、原生質(zhì)增生性肥胖、垂體性肥胖 癥、原生質(zhì)減少性肥胖、甲狀腺功能減退性肥胖、下丘腦性肥胖、癥狀性肥胖、嬰兒肥胖、上 體肥胖、營養(yǎng)性肥胖、性腺功能減退性肥胖、向心性肥胖、內(nèi)臟肥胖癥、腹部肥胖癥。
[0076] 術(shù)語"內(nèi)臟肥胖癥"定義為測量到男性腰臀比大于或等于1. 0且女性腰臀比大于 或等于〇. 8的病癥。其定義胰島素抵抗及糖尿病前期發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
[0077] 術(shù)語"腹部肥胖癥" 一般定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英 寸或94cm的病癥。就日本種族（Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可 定義為男性腰圍> 85cm且女性腰圍>90cm(例如參見日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì) (investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
[0078] 術(shù)語"血糖正常"定義為個(gè)體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/ dL(3. 89mmol/L)且小于100mg/dL(5. 6mmol/L)的情況。"空腹" 一詞具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般 含義。
[0079] 術(shù)語"高血糖癥"定義為個(gè)體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于100mg/ dL(5. 6mmol/L)的病癥。"空腹"一詞具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般含義。
[0080] 術(shù)語"低血糖癥"定義為個(gè)體血糖濃度低于正常范圍，尤其小于70mg/ dL (3. 89mmol/L)。
[0081] 術(shù)語"餐后高血糖癥"定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/ dL(ll. llmmol/L)的病癥。
[0082] 術(shù)語"空腹血糖受損"或"IFG"定義為個(gè)體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃 度在100至125mg/dl (即5. 6至6. 9mmol/l)范圍內(nèi)，尤其大于110mg/dL且小于126mg/ dl(7.00mmol/L)的病癥。"正?？崭蛊咸烟?個(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，即小于 5. 6mmo 1 /1 〇
[0083] 術(shù)語"葡萄糖耐量降低"或"IGT"定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度 大于140mg/dl (7. 78mmol/L)且小于200mg/dL(ll. llmmol/L)的病癥。異常的葡萄糖耐量 (即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度）可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時(shí)，每分升 血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來量度。"正常葡萄糖耐受性"個(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血 清葡萄糖濃度小于140mg/dl (7. 78mmol/L)。
[0084] 術(shù)語"高胰島素血癥"定義為具有胰島素抵抗且血糖正常或血糖不正常個(gè)體的空 腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抵抗且腰臀比〈1. 〇 (男性）或〈〇. 8 (女性） 的正常瘦個(gè)體的病癥。
[0085] 術(shù)語"胰島素敏感"、"胰島素抵抗改善"或"胰島素抵抗降低"同義且可互換使用。
[0086] 術(shù)語"胰島素抵抗"定義為其中需要循環(huán)胰島素水平超過對葡萄糖負(fù)載的正常反 應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)（Ford ES等人，JAMA. (2002)287:356-9)。測定胰島素抵抗 的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)（euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸 收低于所研究背景群體的25%，則認(rèn)為具有胰島素抵抗（WHO定義）。比鉗夾試驗(yàn)簡易得多 的是所謂的迷你模型（minimal model)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，在固定時(shí)間間 隔下測量血液中的胰島素及葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝 胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。
[0087] 此外，可通過評定"胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評定（H0MA-IR) "得分（胰島素抵抗的 可靠指示）來定量胰島素抵抗（即具胰島素抵抗患者對療法的反應(yīng)）、胰島素敏感性及高胰 島素血癥（KatsuklA等人，Diabetes Care 2001;24:362-5)。還參考了測定胰島素敏感性 的Η0ΜΑ指數(shù)的方法（Matthews等人，Diabetologia 1985, 28 :412-19)、測定完整胰島素原 與胰島素的比率的方法（Forst等人，Diabetes 2003, 52 (增刊1) :A459)及正常血糖鉗夾 研究。此外，可以胰島素敏感性的可能替代來監(jiān)測血楽脂連蛋白（adiponectin)含量。用 下式計(jì)算穩(wěn)態(tài)評定模型（HOMA)-IR得分對胰島素抵抗的估算（Galvin P等人，Diabet Med 1992 ；9 :921-8)：
[0088] H0MA-IR =[空腹血清胰島素 （μ U/mL) ] X [空腹血糖（mmol/L) /22. 5]
[0089] 可通過計(jì)算H0MA-IR得分確定這些個(gè)體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，將胰 島素抵抗定義為個(gè)體的H0MA-IR得分>4. 0或H0MA-IR得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖及胰島 素分析所定義的正常上限的臨床病癥。
[0090] 通常，在每天臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的 甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。
[0091] 可能具有胰島素抵抗的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體：1)超重或肥胖 癥、2)高血壓、3)高脂血癥、4) 一個(gè)或多個(gè)一級親屬診斷患有IGT或IFG或II型糖尿病。
[0092] 具有發(fā)展IGT或IFG或II型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義 為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測到胰 島素抵抗，則此為出現(xiàn)糖尿病前期的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需 要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。
[0093] 通用術(shù)語"糖尿病前期"指的是糖耐量正常（NGT)和明顯的II型糖尿?。═2DM) 之間的一個(gè)中間階段，也被稱為中間高血糖。因此，它代表著3類個(gè)體，僅葡萄糖耐量降低 (IGT)個(gè)體、僅空腹血糖受損（IFG)個(gè)體或IGT合并IFG個(gè)體。IGT和IFG通常有不同的病 理生理學(xué)病因，但患者中也存在二者混合病癥特征。因此，在本發(fā)明中，經(jīng)診斷患有"糖尿病 前期"的患者是診斷為IGT、或IFG、或IGT和IFG的個(gè)體。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association (ADA))的定義且在本發(fā)明中，經(jīng)診斷患有"糖尿病前期"的患者是：
[0094] A)空腹血糖（FPG)濃度< 100mg/dL[lmg/dL = 0· 05555mmol/L]和口服 75g 葡萄 糖耐量試驗(yàn)（0GTT)測量的2小時(shí)血糖（PG)濃度彡140mg/dL且< 200mg/dL(即，IGT);或
[0095] B)空腹血糖（FPG)濃度彡100mg/dL且< 126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量試 驗(yàn)（0GTT)測量的2小時(shí)血糖（PG)濃度< 140mg/dL(即，IFG);或
[0096] C)空腹血糖（FPG)濃度彡lOOmg/dL且< 126mg/dL，并且口服75g葡萄糖耐量試 驗(yàn)（0GTT)測量的2小時(shí)血糖（PG)濃度彡140mg/dL且< 200mg/dL(即，IGT和IFG)。
[0097] 患有"糖尿病前期"的患者是傾向于發(fā)展II型糖尿病的個(gè)體。糖尿病前期擴(kuò) 展了 IGT的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍（彡100mg/dL)內(nèi)（J.B.Meigs 等人，Diabetes 2003;52:1475-1484)的個(gè)體。美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association)及美國國立糖尿病和消化與腎病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)在共同發(fā)布的題為"The Prevention or Delay of Type 2Diabetes"的狀況報(bào)告中闡述鑒別糖尿病前期為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)及醫(yī)學(xué)基礎(chǔ) (Diabetes Care 2002 ；25 :742-749) 〇
[0098] 研究胰島β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素 抵抗的方法類似：可例如通過測定β細(xì)胞功能的Η0ΜΑ指數(shù)（Matthews等人，Diabetologia 1985,28 :412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率（Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊 1) :A459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/C-肽分泌，或通過使用高血糖 癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立迷你模型（Stumvoll等人， Eur J Clin Invest 2001，31 :380-81)來測量 β 細(xì)胞功能的改善。
[0099] 術(shù)語"II型糖尿病"或"T2DM"定義為個(gè)體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/ dL(6.94mmol/L)的病癥。血糖值的測量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。若進(jìn)行葡萄糖耐量 試驗(yàn)，則糖尿病患者的血糖含量將超過空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg 葡萄糖（11. lmmol/1)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹10-12小時(shí)后向待測患者口服給予75g 葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之后1小時(shí)及2小時(shí)記錄血糖含量。在健 康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血楽60mg至110mg，攝取葡萄糖后1小 時(shí)，將小于200mg/dL，且攝取后2小時(shí)，將小于140mg/dL。若攝取后2小時(shí)，值為140mg至 200mg，則此被視為異常葡萄糖耐量。
[0100] 術(shù)語"晚期II型糖尿病"包括繼發(fā)性藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且進(jìn)展成微 血管及大血管并發(fā)癥（例如糖尿病性腎病或冠心病（CHD)的患者。
[0101] 術(shù)語"HbAlc"是指血紅蛋白B鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其 測定。在監(jiān)測糖尿病的治療時(shí)，HbAlc值尤其重要。因?yàn)镠bAlc的產(chǎn)生基本上取決于血糖 含量及紅細(xì)胞的壽命，所以HbAlc在"血糖記憶"意義上反映前4-6周的平均血糖含量。 HbAlc值由糖尿病強(qiáng)化治療始終良好調(diào)節(jié)（即小于樣品的總血紅蛋白的6. 5% )的糖尿病 患者顯著更好地受保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對糖尿病患者的 HbAlc值達(dá)到的平均改善為約1.0-1. 5%。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低不足以達(dá) 到冊八1(：〈6.5%且優(yōu)選〈6%的所需目標(biāo)范圍。
[0102] 在本發(fā)明范圍中，術(shù)語"不充分的血糖控制"或"不足的血糖控制"是指患者顯示 HbAlc值高于6. 5%、尤其高于7. 0%、甚至更優(yōu)選高于7. 5%、尤其高于8%的情況。
[0103] 術(shù)語"代謝綜合征"，還稱為"X綜合征"（在代謝紊亂情況下使用），還稱為"代 謝不良綜合征"，為主要特征為胰島素抵抗的綜合征復(fù)合物（Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。根據(jù)ATP III/NCEP指導(dǎo)方針（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III) JAMA ： Journal of the American Medical Association(2001) 285 ： 2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或多個(gè)以下風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征：
[0104] 1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，和女性腰圍>35英寸或 94cm ;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍彡85cm且女性腰圍彡90cm ;
[0105] 2.甘油三酯：> 150mg/dL
[0106] 3.男性 HDL-膽固醇〈40mg/dL
[0107] 4.血壓彡 130/85mm Hg(SBP 彡 130 或 DBP 彡 85)
[0108] 5.空腹血糖彡 100mg/dL
[0109] 已驗(yàn)證 NCEP 定義（Laaksonen DE 等人，Am J Epidemiol. (2002) 156 : 1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中及例如 Thomas L(編）："Labor und Diagnose"，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH，F(xiàn)rankfurt/Main，2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法測定血液中的甘油三 酯及HDL膽固醇。
[0110] 根據(jù)常用定義，若收縮壓（SBP)超過140mm Hg且舒張壓（DBP)超過90mm Hg，則診 斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病（manifest diabetes),則目前推薦收縮壓降至低于 130mm Hg且舒張壓降至低于80mm Hg的程度。
[0111] 術(shù)語"依帕列凈"是指下式的SGLT2抑制劑1-氯-4-(β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯
[0112]

【權(quán)利要求】
1. 一種在診斷為超重或肥胖的患者中減緩糖尿病前期的進(jìn)展、延遲或治療糖尿病前期 的方法，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
2. -種在診斷為超重或肥胖的患者中預(yù)防代謝障礙、減緩代謝障礙進(jìn)展、延遲或治療 代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖 癥、餐后高血糖癥、高胰島素血癥和代謝綜合征，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥 藥給藥至所述患者。
3. -種在診斷為超重或肥胖的患者中預(yù)防II型糖尿病、減緩II型糖尿病的進(jìn)展、延遲 或治療II型糖尿病發(fā)病的方法，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述 患者。
4. 一種治療診斷為患有選自下列一種或多種病癥的超重或肥胖患者的方法：糖尿病 前期、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受損、高血糖癥、餐后高血糖癥、高胰島素血 癥和代謝綜合征，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
5. -種在診斷為超重或肥胖的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和 /或糖基化血紅蛋白HbAlc的方法，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥至所 述患者。
6. -種在診斷為超重或肥胖的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)從葡萄糖耐量降低、空腹 血糖受損、胰島素抵抗或代謝綜合征發(fā)展成Π 型糖尿病的方法，其特征在于將依帕列凈和 一種或多種減肥藥給藥至所述患者。
7. -種在診斷為超重或肥胖的患者中預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障 礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的方法：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障和微血管及大血管疾 病，例如腎病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、糖尿病足、血脂異常、動(dòng)脈硬化、心肌梗 塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心 肌病、心力衰竭、心律失常和血管再狹窄，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給藥 至所述患者。
8. -種在診斷為超重或肥胖的患者中減少體重和/或身體脂肪，或預(yù)防體重和/或身 體脂肪增加，或促進(jìn)體重和/或身體脂肪減少的方法，其特征在于將依帕列凈和一種或多 種減肥藥給藥至所述患者。
9. 一種在診斷為超重或肥胖的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由異位脂肪，尤其是肝臟 脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于將依帕列凈和一種或多種減肥藥給 藥至所述患者。
10. 依帕列凈和一種或多種減肥藥在制備用于治療權(quán)利要求1至9之一所定義的疾病 或病癥的藥物中的用途。
11. 藥物組合物，其包含依帕列凈和一種或多種減肥藥以及一種或多種藥學(xué)上可接受 的賦形劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述一種或多種減肥藥選自：西布曲明、 奧利司他、賽利司他、芬特明和托吡酯的組合、納曲酮和丁氨苯丙酮的組合、氯卡色林和利 拉魯膚。
13. 藥物劑型，其包含權(quán)利要求11或12的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/70GK104203250SQ201380015188
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】E.W.瑪尤克斯, R.格雷姆普勒, T.克萊因 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司