阿考替胺水合物晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及阿考替胺鹽酸鹽水合物晶型及其制備方法，本發(fā)明得到的阿考替胺鹽酸鹽，含有三水化合物，具有的優(yōu)點：化學純度99.9%，最大雜質(zhì)小于1‰，光學純度高達99.95%ee；穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物制造治療胃容納障礙病癥的藥物中的應用。
【專利說明】阿考替胺水合物晶型及其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及阿考替胺水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉 及使用該種化合物的組合物制造治療胃容納障礙病癥的藥物中的應用。

【背景技術(shù)】
[0002] 胃腸動力是極為復雜、高度協(xié)調(diào)的神經(jīng)-肌肉活動，主要受腸道神經(jīng)系統(tǒng)的傳出 和傳入神經(jīng)控制，其推進性運動受到神經(jīng)、體液等諸多因素調(diào)節(jié)，包括己醜膽堿、多己胺、 5-輕色胺、胃動素等神經(jīng)介質(zhì)，作用于其一便可增加胃腸的蠕動。由胃腸動力奈亂可導致多 種消化道癥狀，典型的表現(xiàn)是胃、食管或十二指腸反流，胃灼熱，胃炎、食管炎，功能性消化 不良，便秘，糖尿病胃輕痛、術(shù)后胃輕痛、特發(fā)性胃輕痛，神經(jīng)性厭食W及腸易激綜合征等。 是臨床常見的一組W上消化道多種癥狀為主的綜合征，約占消化系統(tǒng)疾病的20%-40%，其可 能的病理生理機制與胃排空延遲有關(guān)的胃動力異常，和（或）胃-十二指腸運動異常有關(guān)。
[0003] 促胃腸動力劑（Prokinetics)通過增加胃腸推進性運動，增強胃腸道收縮，促進 和刺激胃腸排空，降低細菌滯留時間，減少潰瘍創(chuàng)面感染的機會，同時減輕食物對胃竇部G 細胞和壁細胞的刺激，抑制胃酸的分泌，改善功能性消化不良等癥狀。其臨床應用使有胃動 力功能奈亂患者得到較為合理的治療。
[0004] 常用的促胃腸動力劑在藥理作用機制和作用祀位上分為；（1)多己胺受體；阻斷 中樞與外周多己胺受體，或作用于延髓催嘔吐化學感應區(qū)，但透過血腦屏障而引起中樞神 經(jīng)副作用，出現(xiàn)錐體外系癥狀。如甲氧氯普胺、多潘立麗、依巧必利和氯波必利。（2) 5-輕 色胺4受體；選擇性激動胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢的5-輕色胺4受體，刺激 己醜膽堿釋放，從而增強胃腸運動，但對小腸和結(jié)腸基本無作用，而且不影響胃酸分泌。代 表藥物有莫沙必利。然而該些藥物對伴隨有結(jié)腸運動障礙的腸易激惹綜合癥的便秘無效， 而且不能通過增強胃排空來充分改善攝食W后的早期飽滿感和脹滿感，而阿考替胺能夠改 善結(jié)腸運動功能障礙疾病，而且對于舒張胃底具有很好的效果，或?qū)p輕胃容納障礙有作 用，對于早期飽滿感和脹滿感具有顯著的改善作用，并具有較高的安全性。
[0005] 阿考替胺片是由Zeria和Astellas公司聯(lián)合開發(fā)的抑制己醜膽堿降解的藥物， 2013年3月25日在日本上市，商品名；Acofide?，批準上市規(guī)格為lOOmg。阿考替胺片用于 治療非器質(zhì)性病變引起的功能性消化不良。
[000引阿考替胺鹽酸鹽，分子式；〔2化斯055 ?肥1，結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 式1所示阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型，
用卡爾費休法測定，所述三水化合物的晶型含有8. 90% - 9. 06%(重量百分比）的水 分； 所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物的晶型，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其 圖譜具有下列2Θ衍射角和d值，
2Θ衍射角的誤差為±0.2。
2. 權(quán)利要求1所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測定， 在 3550±5〇11'3236±5 〇11'1538±5CnT1 和 1076±5〇1^ 處有特征峰。
3. 權(quán)利要求1所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型的制備方法，通過將阿考替胺鹽酸 鹽加入4-5倍(重量-體積比）水中，向上述水溶液中加入阿考替胺鹽酸鹽0. 5% - 1%的二 甲基甲酰胺（DMF)，攪拌30分鐘，過濾，濾液冷卻至KTC-15°C，備用，然后，將阿考替胺鹽 酸鹽16-18倍丙酮一乙醇=6-7 :4-3的混合液冷卻至10°C-15°C，加入上述備用溶液，保溫 16-20小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到結(jié)晶形態(tài)水合物。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型與一種或多種藥學上可 接受的載體組成的阿考替胺鹽酸鹽三水化合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備片劑。
6. 權(quán)利要求1所述阿考替胺鹽酸鹽三水化合物晶型在制造治療胃容納障礙病癥的藥 物中的應用。
【文檔編號】A61P1/14GK104447612SQ201310419735
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司