巰基-丙醇類化合物在抑制ndm-1中的用途
【專利摘要】巰基-丙醇類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中，所述巰基-丙醇類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：其中，R為含有直鏈結(jié)構(gòu)的C1至C4的烷基、含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C1至C4的烷基或巰基。該類化合物具有良好的抑制NDM-1活性的作用。
【專利說(shuō)明】巰基-丙醇類化合物在抑制NDM-1中的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及巰基-丙醇類化合物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 在被稱為抗生素"黃金時(shí)代"的20世紀(jì)五六十年代，全世界每年死于感染性疾病 的人數(shù)約為700萬(wàn)，這一數(shù)字到1999年上升到了 2000萬(wàn)。病死率升高的主要原因是耐藥 菌帶來(lái)的用藥困難。
[0003] 目前，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題已經(jīng)非常嚴(yán)重。在發(fā)達(dá)國(guó)家，有5%?10%的住院病人發(fā)生 過(guò)一次或更多的感染。美國(guó)每年發(fā)生醫(yī)院感染的患者約為200萬(wàn)，死亡90000人，經(jīng)濟(jì)損失 達(dá)45億?57億美元。在發(fā)展中國(guó)家，發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)要高出發(fā)達(dá)國(guó)家2倍?20倍。 我國(guó)醫(yī)院感染發(fā)生率為6%左右，但漏報(bào)率很高，可達(dá)50%以上，致死率尚不清楚。主要感染 部位依次為下呼吸道、泌尿道及手術(shù)切口感染等。
[0004] 2010年8月，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》報(bào)道了一例對(duì)所有￠-內(nèi)酰胺類抗菌藥 物耐藥、對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感、僅對(duì)粘菌素敏感的病例，深入研究發(fā)現(xiàn)其攜帶肺炎克雷 伯菌（Klebsiella pneumoniae)編碼的一種新型金屬￠-內(nèi)酰胺酶，并根據(jù)患者可能 感染地點(diǎn)（印度新德里）將這種酶命名為新德里金屬￠-內(nèi)酰胺酶（NDM-1，New Delhi metallo-3 -lactamase-l)。
[0005] 根據(jù)上述研究結(jié)果，英國(guó)、印度等國(guó)研究人員在印度、巴基斯坦、英國(guó)等開(kāi)展了較 大范圍的流行病學(xué)調(diào)查，產(chǎn)NDM-I腸桿菌科細(xì)菌占所檢測(cè)細(xì)菌的1. 2%_13%，主要菌種為大 腸埃希菌（Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌，其它細(xì)菌還有陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae)、變形桿菌（Proteus species)、弗勞地枸橡酸菌（Citrobacter freundii)、產(chǎn) 酸克雷伯菌（Klebsiella oxytoca)、摩根摩根菌（Morganella morganii)、普羅威登菌 (Providencia Ewing)等；這些細(xì)菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導(dǎo)管相關(guān)感染等。不 到一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，在美國(guó)、加拿大、日本、韓國(guó)、澳大利亞、比利時(shí)以及我國(guó)大陸、香港、臺(tái) 灣地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報(bào)道。
[0006] 由于產(chǎn)NDM-I細(xì)菌的蔓延十分迅速，有關(guān)產(chǎn)NDM-I細(xì)菌感染治療的臨床和基礎(chǔ)研 究還較少。目前已經(jīng)闡明NDM-I屬于B類￠-內(nèi)酰胺酶超家族中的一員，在其活性部位結(jié) 合有鋅離子，因此又稱為金屬3 -內(nèi)酰胺酶。其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青 霉烯類等，表現(xiàn)為產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)這些藥物廣泛耐藥。與之前發(fā)現(xiàn)的其他B類3-內(nèi)酰胺酶相 t匕，NDM-I具有能夠水解幾乎所有的P -內(nèi)酰胺類抗生素，且耐受大多數(shù)P -內(nèi)酰胺酶抑制 劑等特點(diǎn)。NDM-I的存在是導(dǎo)致NDM-I超級(jí)細(xì)菌幾乎對(duì)所有￠-內(nèi)酰胺抗菌藥物耐藥的分 子基礎(chǔ)，同時(shí)由于細(xì)菌具有其它耐藥機(jī)制，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，目前只對(duì) 多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。
[0007] NDM-I能輕易地從一種細(xì)菌跳到另一種上面，科學(xué)家憂慮NDM-I跟危險(xiǎn)性病毒接 合，變成無(wú)法醫(yī)治的人傳人病毒，并且NDM-I是導(dǎo)致細(xì)菌多重抗藥性的基礎(chǔ)原因，一旦在全 球散播，抗生素作廢的時(shí)期將拉開(kāi)序幕，因此找到一種抑制產(chǎn)NDM-I耐藥細(xì)菌的活性的方 法迫在眉睫。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了能夠抑制NDM-I的活性，本發(fā)明提供了巰基-丙醇類化合物在制備抑制耐藥 細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，尤其是在制備抑制產(chǎn)NDM-I耐藥細(xì)菌活性的藥物中的應(yīng)用，其 中，巰基-丙醇類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 琉基-丙醇類化合物在制備抑制耐藥細(xì)菌活性的藥物中的用途，其中，所述琉基-丙 醇類化合物的結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R為含有直鏈結(jié)構(gòu)的Cl至C4的焼基、含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的C3至C4的焼基或琉基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述R為甲基，所述琉基-丙醇類化合物 為2-甲基-3-琉基丙醇，并且所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述R為琉基，所述琉基-丙醇類化合物 為2, 3-二琉基丙醇并且所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述耐藥細(xì)菌對(duì)于目-內(nèi)醜胺 類抗生素、氨基糖巧類、唾諾麗類抗菌藥物具有耐藥性。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4中所述的用途，其特征在于，所述耐藥細(xì)菌是產(chǎn)新德里金屬目-內(nèi)醜 胺酶（NDM-1)耐藥細(xì)菌。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5中所述的用途，其特征在于，所述產(chǎn)新德里金屬目-內(nèi)醜胺酶耐藥 細(xì)菌選自大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地構(gòu)稼酸菌、產(chǎn)酸克雷伯 菌、摩根摩根菌、普羅威登菌中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其特征在于，所述藥物包含所述琉基-丙醇類化合物 和一種或多種目-內(nèi)醜胺類抗生素。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，其特征在于，所述目-內(nèi)醜胺類抗生素選自青霉素 類、頭抱菌素類、頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)目-內(nèi)醜胺類或碳青霉帰類抗生素中的一種或 多種。

【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104415017SQ201310393255
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月30日
【發(fā)明者】郭宇, 白翠改, 褚曉倩, 李寧寧 申請(qǐng)人:天津市國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院, 旭和（天津）醫(yī)藥科技有限公司