四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及具有如通式I結(jié)構(gòu)的四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法。所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物具有抗精神系統(tǒng)疾病特別是抗焦慮、抗抑郁的藥理作用，并且具有很好的理化性質(zhì)和口服生物利用度，可應(yīng)用于制備治療人或動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥和其它與多巴胺受體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及四氫小檗紅堿衍生物及其制備方法和在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥和其它與多巴胺受體相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)系統(tǒng)疾病是當(dāng)代社會(huì)流行疾病之一，然而許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床上尚未得到有效治療，例如焦慮癥、抑郁癥、藥物依賴(lài)癥、疼痛、帕金森氏病等，特別是焦慮癥、抑郁癥是最重要的精神類(lèi)疾病之一，具有高發(fā)性和致命性，給人類(lèi)社會(huì)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)精神負(fù)擔(dān)。抑郁癥通常表現(xiàn)為長(zhǎng)期的情緒低落，對(duì)常見(jiàn)事物失去興趣，并伴有自殺傾向的情感障礙。據(jù)WHO保守估計(jì)，抑郁癥在人群中的時(shí)點(diǎn)患病率為3%，自殺率高達(dá)12% -14%，導(dǎo)致的傷殘僅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病負(fù)擔(dān)的6.2%。在我國(guó)，抑郁癥的終塵患病率大約為7%。
[0003]目前抑郁癥的藥物治療主要是以增加腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)濃度的5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)為主，如氟西汀，度洛西汀等。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜且尚未完全明了，目前已有藥物作用的具體機(jī)制，特別是需長(zhǎng)期用藥才起效的機(jī)制，也未全部弄清楚，因而針對(duì)該疾病的藥物研發(fā)困難重重，任重道遠(yuǎn)。
[0004]四氫小檗紅堿(tetrahydroberberrubine, THBru)是通過(guò)天然產(chǎn)物鹽酸小檗堿經(jīng)高溫選擇性脫甲基、成鹽和還原三步反應(yīng)獲得，屬于四氫原小檗堿同類(lèi)化合物(tetrahychroprotoberberines, THPBs)。研究發(fā)現(xiàn)，四氫小檗紅堿具有很好的抗精神系統(tǒng)疾病的藥理作用，中國(guó)專(zhuān)利CN201010520312公開(kāi)了四氫小檗紅堿的抗焦慮、抗抑郁作用，并且具有發(fā)展成為新型抗焦慮、抗抑郁新藥的前景。但是四氫小檗紅堿穩(wěn)定性不好，水溶性和脂溶性均很差，ロ服生物利用度低，使其很難成為藥物，限制了其作為藥物進(jìn)ー步進(jìn)行開(kāi)發(fā)。`

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005]因此，本發(fā)明的目的在于提供ー類(lèi)四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物。
[0006]本發(fā)明的另ー目的在于提供上述四氫小檗紅堿衍塵物的制備方法。
[0007]本發(fā)明的還一目的在于提供上述四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物特別是焦慮癥、抑郁癥中的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明提供如下通式I所示的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的無(wú)機(jī)或
有機(jī)鹽、結(jié)晶水合物、溶劑合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.ー種具有通式I所示結(jié)構(gòu)的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物:
2.如權(quán)利要求1所述 的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的烷基為碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基；所述的芳基為苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基；所述的可被取代的芳基為任選被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、羥基、氨基、硝基、こ酰氨基的基團(tuán)取代。
3.如權(quán)利要求1所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的R為氫、こ?；?、丙?；⒈郊柞；?、甲磺?；?、(雙芐氧)磷?；?、磷酸基或磷酸鹽基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的四氫小檗紅堿衍生物是5，6，13，14-四氫-9-こ酰氧基-10-甲氧基-2，3_亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-9-丙酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫_9_苯甲酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-9-甲磺酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫_9_雙芐氧磷酰氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪。5，6，13，14_四氫_9_磷酸氧基-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H-ニ苯[a，g]喹嗪、5，6，13，14-四氫-10-甲氧基-2，3-亞甲ニ氧基-8H- ニ苯[a，g]喹嗪-9-磷酸酯ニ鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物，其特征是，所述的藥學(xué)上可接受的鹽為四氫小檗紅堿衍生物與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、こ酸、丙酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、こ磺酸、天冬氨酸、谷氨酸所成的鹽；或其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽以及和精氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸所成的鹽。
6.一種權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是，四氫小檗紅堿在酸受體的存在下與酰氯、酸酐、磺酰氯、或磺酸酐試劑反應(yīng)，可得相應(yīng)的?；蚧酋；a(chǎn)物，即R為氫、直鏈或支鏈的烷基酰基、芳基?；蚩杀蝗〈姆蓟；?、直鏈或支鏈的烷基磺?；?、芳基磺?；蚩杀蝗〈姆蓟酋；耐ㄊ絀化合物； 或者，在堿存在下，四氫小檗紅堿與常規(guī)的磷酸化試劑(BnO)2POCl、(BnO)2PNCPr)2、或(BnO)2PN(Et)2反應(yīng)，得到磷酸酯產(chǎn)物，即R為磷酸酯基的通式I化合物；所述的磷酸酯產(chǎn)物經(jīng)氫化反應(yīng)或其他相應(yīng)處理，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磷酸化衍生物，即R為磷酸基的通式I化合物；所述的四氫小檗紅堿磷酸化衍塵物與堿反應(yīng)成磷酸鹽衍生物，即R為磷酸鹽基的通式I化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫小檗紅堿衍生物或其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是， 在?；蚧酋；磻?yīng)中，所述酸受體為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三こ胺、二異丙胺、二異丙基こ胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、或1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5，4，0]i 碳-7-烯； 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、こ醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、或其混合物； 反應(yīng)溫度從0°C到溶劑回流溫度，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘到48小吋。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫小檗紅堿衍塵物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物的制備方法，其特征是， 在磷酸化反應(yīng)中，所述磷酸化反應(yīng)的反應(yīng)溫度從0°C到溶劑回流溫度，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘到72小吋；反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、こ醚、苯、甲苯、或二甲基亞砜；所述的堿為氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰,氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三こ胺、二異丙基こ胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、或1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0] 十一碳_7_烯； 在氫化反應(yīng)中，在常溫常壓下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘到48小時(shí)，并采用含鈀催化劑或含鎳催化劑； 在所述的四氫小檗紅堿磷酸化衍生物與堿的反應(yīng)中，適合的堿為氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、こ醇鈉、甲醇鈉、或堿性氨基酸；反應(yīng)適合的溶劑為水、醇或它們的混和溶劑；反應(yīng)溫度為_(kāi)20°C-溶劑回流溫度。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的四氫小檗紅堿衍生物及其藥理上可接受的鹽、結(jié)晶水合物或溶劑合物在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征是，所述的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是焦慮癥、抑郁癥或其它與多巴胺受體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK103450187SQ201310356225
【公開(kāi)日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月10日
【發(fā)明者】葛海霞, 張劍, 錢(qián)坤 申請(qǐng)人:湖州師范學(xué)院