專(zhuān)利名稱(chēng)：用作毒蕈堿激動(dòng)劑的四氫喹啉類(lèi)似物的制作方法
用作毒蕈堿激動(dòng)劑的四氫喹啉類(lèi)似物 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及影響膽堿能受體、尤其是影響毒蕈堿性受體的化合物。本發(fā)明提供作為膽堿能受體激動(dòng)劑的化合物，該膽堿能受體包括毒蕈堿性受體、尤其是毒蕈堿性受體的M1和M4亞型。本發(fā)明也提供用所提供的化合物來(lái)調(diào)節(jié)與膽堿能受體相關(guān)的疾病的方法，尤其是治療或減輕與毒蕈堿型受體相關(guān)的疾病，如與M1和/或M4受體亞型相關(guān)的疾病。背景毒蕈堿性膽堿能受體介導(dǎo)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的反應(yīng)。毒覃喊性受體起著關(guān)鍵的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中其可介導(dǎo)聞級(jí)認(rèn)知功能，在外周副交感神經(jīng)系統(tǒng)中其可介導(dǎo)心臟、呼吸、消化和內(nèi)分泌及外分泌反應(yīng)。已經(jīng)鑒定了五種不同的毒蕈堿性受體亞型=M1-Mp毒蕈堿性M1受體亞型主要在大腦皮層中表達(dá)，并被認(rèn)為與高級(jí)認(rèn)知功能的控制有關(guān);M2受:體是在心臟中發(fā)現(xiàn)的主要亞型,其與心率的控制有關(guān);M3受:體在許多外周組織中廣泛表達(dá)，并被認(rèn)為與胃腸和尿道刺激及出汗和分泌唾液有關(guān)；M4受體存在于大腦中，并可能與運(yùn)動(dòng)有關(guān);M5受體存在于大腦中，其功能目前還不確定。M1和M4與多巴胺能系統(tǒng)有特別的關(guān)聯(lián)性。與認(rèn)知功能損傷有關(guān)的疾病如阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)伴隨著大腦中的乙酰膽堿含量的減少。這被認(rèn)為是由于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元變性的結(jié)果，而膽堿能神經(jīng)元受大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)支配，包括主要與高級(jí)過(guò)程相關(guān)的皮質(zhì)和海馬。提高乙酰膽堿水平的努力集中于增加膽堿(乙酰膽堿合成前體)水平和阻斷乙酰膽堿酯酶(AChE)(代謝乙酰膽堿的酶)。通過(guò)膽堿或卵磷脂給藥以增強(qiáng)中樞膽堿能功能的嘗試已經(jīng)證實(shí)是不成功的。雖然已表明AChE抑制劑具有治療功效，但是由于外周乙酰膽堿的刺激發(fā)現(xiàn)其經(jīng)常具有膽堿能副作用，包括腹部絞痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在大約三分之一受治療的患者中可觀察到這些胃腸副作用。另外，已發(fā)現(xiàn)一些AChE抑制劑，如四氫氨基吖啶，在大約30%的患者中可觀察到由于肝轉(zhuǎn)氨酶的提高而引起的明顯肝中毒。AChE抑制劑的不良作用嚴(yán)重限制了它們的臨床應(yīng)用。精神分裂癥的多巴胺假說(shuō)表明增加的多巴胺神經(jīng)傳遞是這種疾病陽(yáng)性癥狀的原因，并得到了證據(jù)的支持，即多巴胺受體阻斷劑能有效地改善這種精神病癥狀的證據(jù)。另夕卜，提高大腦中多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物會(huì)導(dǎo)致人產(chǎn)生與精神病類(lèi)似的情形，并加重精神分裂癥患者的精神病癥狀。在動(dòng)物研究中，增加多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物會(huì)產(chǎn)生行為上的影響，如多動(dòng)、攀爬和前脈沖抑制缺陷。已知的抗精神病藥和多巴胺受體拮抗劑能阻斷這些行為上的影響。不幸的是，多巴胺受體拮抗劑在患者中也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的錐體束外副反應(yīng)，如同在動(dòng)物模型中強(qiáng)直性昏厥的誘導(dǎo)所預(yù)測(cè)的那樣，這些錐體束外副反應(yīng)影響包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜坐困難和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。部分地由于這些觀察，具有M1受體激動(dòng)劑活性的試劑已被發(fā)現(xiàn)用于治療癡呆。然而，已有的試劑對(duì)不同的毒蕈堿性受體亞型的作用缺乏特異性。還發(fā)現(xiàn)已知的M1毒蕈堿激動(dòng)劑如檳榔堿其是M2和M3受體亞型的弱激動(dòng)劑，并在治療認(rèn)知功能損傷方面沒(méi)有效果，這很大程度上歸咎于劑量限制的M2和M3受體所介導(dǎo)的副反應(yīng)。
占諾美林(Xanomeline)(Shannon 等，J. Pharmacol. Exp.Ther. 1994, 269, 271; Shannon 等，SchizophreniaRes. 2000,42,249)是一種 M1ZM4 優(yōu)選的毒蕈堿性受 體激動(dòng)劑，盡管其能抑制AlO但不抑制A9多巴胺細(xì)胞，但與多巴胺受體的親和性很小或沒(méi)有。已經(jīng)有報(bào)道噻二唑衍生物PTAC(Shannon等，European Journal ofPharmacology, 1998，356，109)對(duì)毒蕈堿性M2和M4受體具有部分的激動(dòng)劑作用，對(duì)M1J3和M5受體具有拮抗劑作用，同時(shí)表現(xiàn)出功能性多巴胺拮抗性。最近，已經(jīng)證明包括占諾美林在內(nèi)的毒蕈堿激動(dòng)劑在動(dòng)物模型中具有與已知的抗精神病藥相似的活性，但不會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)直性昏厥(Bymaster等，Eur. J. Pharmacol. 1998,356,109, Bymaster 等，Life Sci. 1999,64, 527, Shannon 等，J Pharmacol. Exp. Ther. 1999,290,901, Shannon等,Schizophrerzia Res. 2000,42, 249)。此外，占諾美林表現(xiàn)出可緩解精神病行為癥狀，如阿耳茨海默病患者的錯(cuò)覺(jué)、多疑、吵鬧和幻想(Bodick等，Arch. Neurol. 1997，54，465)，然而治療引起的副反應(yīng)嚴(yán)重制約了這種化合物的臨床應(yīng)用。據(jù)報(bào)道(Sauerberg等,J. Med Chem. 1998, 41, 4378) I, 2, 5_ 噻二唑類(lèi)似物與中樞毒蕈堿性受體具有高親和性和選擇性，同時(shí)盡管對(duì)多巴胺受體缺乏親和性，但表現(xiàn)出功能性多巴胺拮抗性。本申請(qǐng)的研究者部分地致力于設(shè)計(jì)一種分子，該分子作為新的治療精神障礙的藥物在緩解與精神分裂癥相關(guān)的陽(yáng)性癥狀的同時(shí)能改善陰性癥狀和認(rèn)知功能損傷。本申請(qǐng)的研究者的目的是證明具有組合的D2拮抗劑活性的毒蕈堿性M1和/或M4激動(dòng)劑具有較好的抗精神病效果，而不產(chǎn)生單獨(dú)使用高劑量D2拮抗劑相關(guān)的副作用。本發(fā)明的一些化合物的D2拮抗劑屬性有助于緩解疾病的陽(yáng)性癥狀?；贛1和M4受體在大腦皮層和海馬(該區(qū)域與高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān))中的分布，這些化合物的M1和/或M4激動(dòng)劑屬性可以緩解認(rèn)知遲鈍，且可能改善與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀(Friedman, Biol. Psychiatry, 1999,45,1 ； Rowley, J. Med. Chem. 2001,44，477;Felder, J Med Chem. 2000，43，4333)。對(duì)于某種分子中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為的這種獨(dú)特組合是空前的，可能導(dǎo)致產(chǎn)生一種全新類(lèi)型的抗精神病藥，該藥具有較好的臨床屬性而不會(huì)產(chǎn)生限制性的副作用。US 3，324，137和US 3，365，457公開(kāi)了 N-[吲哚基-低級(jí)-烷酰基]_1，5_亞氨基環(huán)烷和沒(méi)有被本發(fā)明所包含的亞氨基環(huán)烷。EP 0 584 487公開(kāi)了沒(méi)有被本發(fā)明所包含的與哌嗪環(huán)連接的4，5_ 二氫-4-氧-吡咯。Mokrosz等(Pharmazie, 52, 1997, 6, p423)公開(kāi)了沒(méi)有被本發(fā)明所包含的卩引哚啉-2 (IH)-酮、喹啉-2-(IH)-酮和異喹啉-1_(2H)-酮的N-[3-(4-芳基)_1_哌嗪基]丙基]衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通式I所示的新化合物及其鹽和異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.化合物，其選自
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物為
3.藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
4.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中膽堿能受體的活性調(diào)節(jié)與所述哺乳動(dòng)物的所述疾病中的生理有益反應(yīng)相關(guān)。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述膽堿能受體是毒蕈堿性受體。
6.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述膽堿能受體選自毒蕈堿性M1-受體亞型和毒蕈堿性M4-受體亞型。
7.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述生理有益反應(yīng)與毒蕈堿性M1-受體亞型相對(duì)于毒蕈堿性M2-或M3-受體亞型的選擇性調(diào)節(jié)有關(guān)。
8.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述化合物是毒蕈堿激動(dòng)劑。
9.如權(quán)利要求4所述的用途，其中所述疾病或病癥是精神障礙，并且所述生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或者M(jìn)1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用。
10.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備用于提高膽堿能受體活性的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與哺乳動(dòng)物病癥相關(guān)的癥狀的藥物中的用途，所述病癥與毒蕈堿性受體相關(guān)。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述病癥選自認(rèn)知功能損傷、健忘、記憶力喪失、注意缺陷、視覺(jué)感知缺陷、抑郁、疼痛、睡眠障礙、精神病、眼內(nèi)壓增加、阿耳茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、弗里德賴(lài)希氏共濟(jì)失調(diào)、吉勒德拉圖雷綜合征、唐氏綜合征、皮克病、癡呆、與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、嬰兒猝死綜合征和青光眼。
13.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述病癥選自精神錯(cuò)亂、精神分裂癥、臨床抑郁癥和注意力缺陷障礙。
14.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述疾病或病癥是精神障礙，并且所述生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或者M(jìn)1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用。
15.權(quán)利要求I或2所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防與眼內(nèi)壓增加或青光眼相關(guān)的癥狀的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的四氫喹啉化合物；包含該化合物的組合物；使用所述化合物抑制毒蕈堿性受體活性的方法；使用所述化合物治療與毒蕈堿性受體相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法；以及使用所述化合物來(lái)鑒別適于治療的個(gè)體的方法。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK102796095SQ201210222989
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者尼爾斯·肖杰埃貝克, 克瑞斯蒂恩·魯普·科克, 博·倫納特·弗里貝里, 博-拉格納·托爾夫 申請(qǐng)人:阿卡蒂亞藥品公司