專利名稱：丹參酮類化合物、制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，涉及一些新型抗雄激素受化合物，含所述化合物的藥物劑型及其使用方法，特別是丹參酮類化合物及其用途。
背景技術：
在老年男性中許多疾病和雄性激素水平有關。男性隨著年齡的增長，身體內雄激素的水平會下降，伴隨著體內肌肉減少，性功能下降等現(xiàn)象。相反，體內雄激素水平過高同樣會帶來其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依賴性疾病，還有其他一些疾病和雄激素水平有關，休體皮膚毛中含有雄激素受體，有些人這些受體對雄激素較為敏感，造成脫發(fā)，青年人皮膚中雄激素受體較為敏感，造成粉不刺的生長等。利用抗雄激素可以治療上述和雄激素相關的疾病。選擇性抗雄激素是這一領域的研究方向，對人體不同器官的雄激素受體具有選擇性的抗雄激素的這關藥物設計的目標。對上述疾病采用抗雄激素治療往往是必須的。雄性激素受體(Androgen receptor, AR)是一類在生物體內廣泛分布的，配基激活的核轉錄因子超家族成員，Chang和Lubean等分別在不同實驗室成功克隆AR基因(Science, 1988, 240 (4850):324-326.，Science，1988，240 (4850): 327-330)。雄性激素受體在前列腺的生長發(fā)育、 功能維持以及前列腺癌的發(fā)生發(fā)展及惡化轉移過程中均發(fā)揮著極為重要的作用。前列腺癌是歐美發(fā)達國家最常見的男性惡性腫瘤，占男性癌癥死因的第2位。2012年美國被診斷患有前列腺癌的約241740人，約28170人因患前列腺癌死亡(SiegelR, et.al., Cancer J Clin 2012; 62 (I): 10-29 (2012))。目前我國前列腺癌的發(fā)病低于西方國家的發(fā)病率，但是我國近年來呈現(xiàn)迅速上升的趨勢。北京市男性PCa發(fā)病率由2001年的5.53/10萬上升至2010年的16.62/10萬，9年增長200.5%，年均增長9.2%，在前十大男性惡性腫瘤中居第5位。由此可以預計，隨著發(fā)病率的快速顯著上升，前列腺癌將逐漸成為威脅我國男性健康的常見腫瘤之一。一些抗雄性激素受體藥物，如氟他胺(flutamide，HF)和比卡魯胺(bicalutamide)已廣泛用于臨床治療前列腺癌。(Crawford et al., NewEngl.J.Med., 321, 419-424 (1989)),但該藥有很多苜丨J 作用(Neumann et al., J.Clin.0ncol.，I, 41-65(1982))。氟他胺和比卡魯胺為非留體類抗雄性激素受體藥物，雖然已廣泛用于治療前列腺癌，一些抗雄性激素受體藥物可以作為雄激素受體激動劑可能會導致“抗雄激素撤除綜合征” (Miyamoto et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 95，7379-7384(1998))。對“氟他胺撤除綜合征”目前一般認為雄激素受體基因發(fā)生突變，氟他胺的代謝產物激活雄激素受體的目標基因，如前列腺特異抗原(PSA)，導致PSA上升，停止后PSA下降。事實上，另一個雄激素受體輔助激活子ARA70的過表達能使AR被雄性激素受體拮抗劑激活，從而造成以雄性激素受體拮抗劑法治療的前列腺癌的復發(fā)，甚至發(fā)展為非雄激素依賴性前列腺癌(Yeh et al.，The Lancet, 349，852-853 (1997))，因此迫切需要開發(fā)更有效的抗雄激素新藥，用于治療晚期前列腺癌。在新藥開發(fā)設計過程中，通過對天然化合物的結構修飾和改造來提高其生物活性，提高治療的靶向性，降低藥物毒性是新藥開發(fā)的研究重點和難點。其中從中國傳統(tǒng)中藥寶庫中提取有效單體發(fā)現(xiàn)活性成份為先導化合物，再進行結構改造，是新藥開發(fā)的有效途經，目前約有一半左右的臨床用藥是天然產物及其衍生物。丹參為唇科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bunge)的根及根莖，始載于《神農本草經》，是我國常見傳統(tǒng)中藥，在臨床上具有多方面療效，如活血調經、鎮(zhèn)痛止癢、養(yǎng)心安神等功效，目前主要用于治療心血管、高血壓、腦缺血等疾病，其主要化學活性成分為鄰醌結構丹參酮類化合物。我們已發(fā)現(xiàn)該類化合物具有良好的抗雄性激素受體活性，(徐德鋒，張傳祥，紀葉俊，丹參酮類化合物及其應用，中國專利:CN102127037A)，本發(fā)明是在此基礎上以丹參酮為母體化合物進行結構修飾合成一系列丹參酮類化合物，可作為抗雄性激素受體藥物用于治療前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、青春痘、多毛癥等與雄激素有關的疾病。本發(fā)明還涉及丹參酮類化合物作為藥物的應用，將丹參酮類化合物作為雄性激素受體拮抗劑的有效成分，單獨應用或者合用或與可接受的賦形劑等結合，按照常規(guī)的方法制成口服劑或非口服型用于治療與雄性激素相關疾病。本發(fā)明指用于治療人類和動物疾病或生理紊亂，特別是用于治療人類疾病或生理紊亂類的藥物或藥物組成，這些藥物或藥物組成含用下述化合物通式的化合物或組成的鹽，或適當?shù)乃帉W上可接受的載體或稀釋液，這些人類疾病或生理紊亂包括前列腺癌和其他與雄激素受體相關的人類疾病和不適合癥狀，如前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、多毛癥、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、膽固醇過高、男性不育，男性性功能不良、貧血、肥胖，這些藥物或藥物組成還可有其他用途，如男性避孕等與雄激素有關的疾病。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，尋找一類活性高的一類抗雄性激素受體化合物，提供一種丹參酮類化合物，可作為抗雄性激素受體藥物用于治療與雄激素相關的疾病，可用于治療前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、多毛癥、肌肉衰竭，性腺功能衰弱、膽固醇過高、男性不育，男性性功能不良、貧血、肥胖等疾病。本發(fā)明主要目的是提 供該類化合物的化學結構和醫(yī)學用途。丹參酮類化合物， 具有以下結構通式的化合物I或I1:
權利要求
1.丹參酮類化合物，其特征在于具有以下結構通式的化合物I或I1:
2.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (1)在反應瓶中加入丹參酮IIA、二甲基甲酰胺、三氯氧磷，在30-100°C下反應1-5小時，反應液倒入冰水中，有黃色沉淀，過濾，水洗，干燥得粗品，粗品經硅膠柱層析得丹參酮II A甲醛，其中反應物丹參酮II A、二甲基甲酰胺、三氯氧磷的摩爾比為1:2-5:2-5，反應溫度30-100。。，反應1-5小時； (2)在反應瓶中加入丹參酮IIA甲醛、丙酮、四丁基溴化銨和質量濃度為5%的高錳酸鉀水溶液，在20-80°C，反應10-25小時，過濾除去固體，濾液用鹽酸調節(jié)PH=2，有沉淀生成，過濾、干燥，用娃I父柱層析得1，6，6- 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫_10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃基-2-甲酸，其中丹參酮II A、四丁基溴化銨、質量濃度為5%的高錳酸鉀、丙酮摩爾比為1:0.05-0.2:2-5:5-25,反應溫度20-80°C，反應10-25小時； (3)在反應瓶中加入1，6，6-三甲基-6，7,8,9,10，11-六氫-10，11_ 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基-2-甲酸、無水乙醇、質量濃度為10%乙醇鈉溶液，即有固體析出，過濾得1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基_2_甲酸鈉鹽，其中1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10， 11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基_2_甲酸、無水乙醇、質量濃度為10%乙醇鈉溶液摩爾比為1:2-5:2-5:0.95-1.25，反應溫度20-80°C，反應1-3小時； (4)反應瓶中加入1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃基-2-甲酸、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水醇、二氯甲烷，在室溫下反應2-12小時，過濾除去固體，用硅膠柱層析得1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃基-2-甲酸酯化合物；其中反應物1，6，6_三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃基-2-甲酸、二環(huán)己基碳二亞胺、4- 二甲氨基卩比唳、無水醇、二氯甲燒等摩爾比為1:1-3:0.1-0.25: 1-3:5-50,反應溫度0-80°C，反應1-12小時。
3.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: 在反應瓶中加入丹參酮II A、乙酸酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸，反應1-8小時后停止倒入冰水中，析出大量黃色固體，過濾、水洗、干燥，得2-硝基-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃，其中反應物丹參酮II A、乙酸酐、冰乙酸和發(fā)煙硝酸摩爾比為1:1-2:2-5:2-5，反應溫度-10至(TC，反應1-12小時； 或者按照如下步驟進行: 在反應瓶中加入丹參酮II A、乙酸、N-鹵代琥珀酰亞胺、乙酸，在反應溫度-10至20°C下反應2-10小時，加水，用二氯甲烷萃取得鹵化合物2-鹵基-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11_ 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃，其中反應物丹參酮II A、N_鹵代琥珀酰亞胺、乙酸摩爾比為1:1-3:2-15，反應溫度-10至20°C，反應2_10小時。
4.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: 反應瓶中加入丹參酮II A、吡啶、乙酰氯，在20-100°C下反應1-5小時后反應液倒入冰水中，過濾，水洗，干燥得粗品，粗品經硅膠柱層析得乙?；衔?，其中反應物丹參酮II A、吡啶、乙酰氯摩爾比為I:2 -25:1-5，反應溫度20至100°C，反應1_5小時。
5.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (1)在反應瓶中加入丹參酮IIA、二氧化硒、二氧六環(huán)，加熱回流反應5-24小時，過濾，濃縮，用娃I父柱層析得6，6- 二甲基-6, 7, 8, 9, 10, 11-六氫-10, 11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃-1-甲醒，其中反應物丹參酮II A、二氧化硒、二氧六環(huán)摩爾比為1:0.5-2.5:3-25,反應溫度40至110°C，反應5-24小時； (2)在反應瓶中加入醛基化合物6，6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃-1-甲醒、甲醇、二氯甲燒、硼氫化鈉，在-10至5°C下反應10-120分鐘，用乙酸乙酯萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用硅膠柱層析得1-(羥甲基)-6，6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[I, 2-b]呋喃，其中 6，6_ 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11- 二氧代菲并[I, 2-b]呋喃-1-甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氫化鈉摩爾比為1:2-10:2-5:1-2.5，反應溫度-10至5°C，反應10-120分鐘； (3)在反應瓶中加入1-(羥甲基)-6,6-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃、二氯甲烷、三乙胺、乙酸酐，在-10至5°C下反應反應1-3小時，用乙酸乙酯萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用硅膠柱層析得6，6- 二甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃-2-甲基乙酸酯，其中1-(羥甲基)-6，6-二甲基-6，7, 8, 9, 10, 11-六氫-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃、二氯甲燒、二乙胺、乙酸酐摩爾比為1:2-10:1-2.5:1-2.5，反應溫度-10至5°C，反應1-3小時。
6.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (1)在反應瓶中加入丹參酮IIA甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氫化鈉，在-10至5°C，反應時間10-60分鐘，用乙酸乙酯萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得2-(羥甲基)-1，6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[1,2-b]呋喃，其中丹參酮II A甲醛、甲醇、二氯甲烷、硼氫化鈉的摩爾比為I =10-100 =10-100:1-2.5，反應溫度-10至5°C，反應時間10-60分鐘； (2)在反應瓶中加入2-(羥甲基)-1,6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11- 二氧代菲并[1，2-b]呋喃、二氯甲烷、乙酸酐，在-10至5°C，反應1-3小時，用乙酸乙酯萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，用硅膠柱層析得1，6，6-三甲基-6，7,8,9, 10，11-六氫-10，11-二氧代菲并[l，2-b]呋喃喃-2-甲乙酸酯，其中2-(羥甲基)-1，6，6_三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11_二氧代菲并[I, 2-b]呋喃、二氯甲烷、乙酸酐的摩爾比為1:10-100:1-2.5，反應溫度-10至5°C，反應時間1-3小時；(3)在反應瓶中加入丹參酮II A甲醛、10% (質量比)的鈀碳、甲醇，在室溫下加氫反應20-24小時，過濾鈀碳，真空濃縮，用硅膠柱層析得2-(甲氧基)-1, 6，6-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氫-10，11_ 二氧代菲并[1,2-b]呋喃，其中化合物丹參酮II A甲醛、10% (質量比)鈀碳、甲醇、氫氣的摩爾比為1:0.01-0.2:10-100:1:5，反應溫度10至40°C，反應時間10-36小時。
7.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (1)在反應瓶中加入化合物丹參酮羰基化合物、苯、丙二酸、吡啶，加熱回流分水，反應8-20小時，減壓蒸除溶劑，殘留物中加入質量濃度為5%的碳酸鈉水溶液，過濾，濾液用濃鹽酸調進PH=2左右，過濾，用硅膠柱層析得羧酸化合物，其中丹參酮羰基化合物、苯、丙二酸、吡啶等摩爾比為1:10-30:1-5:0.2-2.5，反應溫度40-100°C，反應8-20小時； (2)在反應瓶中加入丹參酮羧酸化合物、無水乙醇、質量濃度為10%的乙醇鈉溶液，即有固體析出，過濾得鈉鹽，其中丹參酮羧酸化合物、無水乙醇、10%乙醇鈉溶液摩爾比為1:2-5:2-5:0.95-1.25，反應溫度 20-80°C，反應 1-3 小時； (3)反應瓶中加入丹參酮羧酸化合物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡唆、無水醇、二氯甲烷，在室溫下反應2-12小時，過濾除去固體，用硅膠柱層析得丹參酮羧酸酯化合物；其中丹參酮羧酸化合物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡唆、無水醇、二氯甲烷等摩爾比為 1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反應溫度 0_80°C，反應 1-12 小時。
8.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (1)在反應瓶中加入丹參酮IIA、二氯甲烷、四氯化鋯、氯乙酸乙酯(或氯丙酸乙酯)，回流攪拌反應2-10小時，過濾除去固體，濾液真空濃縮，殘留用硅膠柱層析得丹參酮羧酸酯化合物，其中丹參酮II A、二氯甲烷、四氯化鋯、氯乙酸乙酯(或氯丙酸乙酯)摩爾比為1:15-50:2-5:1-3，反應溫度 20-80°C，反應 2-10 小時； (2)在反應瓶中加入得丹參酮羧酸酯化合物、質量濃度為5%的氫氧化鈉水溶液，加熱回流1-4小時，過濾，濾液用濃鹽酸調節(jié)PH2左右，析出固體，過濾，干燥，用硅膠柱層析得丹參酮羧酸化合物； (3)其中反應物丹參酮羧酸酯化合物、質量濃度為5%的氫氧化鈉水溶液摩爾比為1:1-2.5，反應溫度30-110°C，反應1-4小時； (4)在反應瓶中加入羧酸化合物、無水乙醇、10%乙醇鈉溶液，即有固體析出，過濾得丹參酮羧酸鈉鹽化合物，其中丹參酮羧酸化合物、無水乙醇、質量濃度為10%乙醇鈉溶液摩爾比為 1:2-5:2-5:0.95-1.25，反應溫度 20-80°C，反應 1-3 小時； (5)反應瓶中加入丹參酮羧酸化合物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡唆、無水醇、二氯甲烷，在室溫下反應2-12小時，過濾除去固體，用硅膠柱層析得丹參酮羧酸酯化合物；其中反應物丹參酮羧酸化合物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水醇、二氯甲烷等摩爾比為 1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反應溫度 0_80°C，反應 1-12 小時。
9.丹參酮類化合物的制備方法，其特征在于按照如下步驟進行: (I)在反應瓶中加入丹參酮II A、二氯甲烷、四氯化鋯、丁二酸酐，回流攪拌反應2-12小時，過濾除去固體，濾液真空濃縮，殘留用硅膠柱層析得丹參酮羧酸類化合物，其中反應物丹參酮II A、二氯甲烷、四氯化鋯、丁二酸酐摩爾比為1:15-100:2-5:1_1.5，反應溫度20-80°C，反應 2-12 小時；(2)在反應瓶中加入丹參酮羧酸類化合物、無水乙醇、質量濃度為10%乙醇鈉溶液，即有固體析出，過濾得丹參酮羧酸鈉鹽化合物，其中丹參酮羧酸類化合物、無水乙醇、10%乙醇鈉溶液摩爾比為1:2-5:2-5:0.95-1.25，反應溫度20_80°C，反應1-3小時； (3)反應瓶中加入丹參酮羧酸化合物、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡唆、無水醇、二氯甲烷，在室溫下反應2-12小時，過濾除去固體，用硅膠柱層析得丹參酮羧酸酯類化合物；其中丹參酮羧酸化合物二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、無水醇、二氯甲烷摩爾比為1:1-3:0.1-0.25:1-3:5_50，反應溫度 0_80°C，反應 1-12 小時。
10.丹參酮類化合物的用途，其特征在于丹參酮類化合物的用途、用于制備抗雄性激素受體藥物；用于治療與雄激素相關的疾病，可用于治療前列腺癌、如前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、多毛癥、肌肉衰竭， 性腺功能衰弱、膽固醇過高、男性不育，男性性功能不良、貧血、肥胖等疾病。
全文摘要
本發(fā)明丹參酮類化合物、制備方法及其用途，涉及藥物化學技術領域。丹參酮類化合物,具有以下結構通式的化合物I或Ⅱ:或；此類用途包括但不限于用作抗腫瘤藥物，尤其用于治療前列腺癌和膀胱癌，和在患者有與雄激素有關的病癥的患者中誘導雄激素受體拮抗劑活性，與雄激素有關于的病癥的實例包括但不限于多病癥、痤瘡和其中需要抑制精子發(fā)生的不受抑制的精子發(fā)生。
文檔編號A61P21/00GK103193860SQ20131007515
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月11日 優(yōu)先權日2013年3月11日
發(fā)明者徐德鋒 申請人:常州大學