專利名稱：用2,4-嘧啶二胺化合物治療或者預(yù)防自體免疫性疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明從總體看討論的是2，4-嘧啶二胺化合物，包含該化合物之醫(yī)藥成份，中間體、制造該化合物之合成方法、在各種情況下使用該化合物與成份的方法，例如用其治療或者預(yù)防自體免疫性疾病和/或與其相關(guān)癥狀的方法。發(fā)明之背景Fe受體的交聯(lián)，例如IgE (Fe ε RI)的高親和力受體和/或IgG (Fe γ RI)的高親和力受體在肥大細胞、嗜堿細胞和其它免疫細胞中激活一個信號級聯(lián)，該項級聯(lián)導(dǎo)致產(chǎn)生許多不利事件的化學介質(zhì)之釋放。例如，該交聯(lián)導(dǎo)致第I類(立即)過敏性超敏反應(yīng)的預(yù)形成介質(zhì)(例如組織胺)經(jīng)由去顆粒作用從小粒中的儲存位置釋放。它也導(dǎo)致其它介質(zhì)(包括白三烯素，前列腺素和血小板激活因子〔PAFs〕)的合成和釋放，這些介質(zhì)在發(fā)炎反應(yīng)中扮演重要角色。在Fe受體交聯(lián)時被合成和釋放的額外介質(zhì)包括細胞因子和一氧化氮。通過Fe受體(例如Fe ε RI與/或Fe γ RI)交聯(lián)而激活的信號級聯(lián)包含大量細胞蛋白質(zhì)。其最重要的細胞內(nèi)信號傳播劑為酪氨酸激脆。而且，參與跟Fe ε R1:與/或Fe γ RI受體交聯(lián)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的重要酪氨酸激胸為Syk激胸(參看Valent 等人，2002，Intl.J.Hematol.75 (4):257-362 的綜述)。Fe ε RI及Fe γ RI受體交聯(lián)所釋放的介質(zhì)是造成許多不利事件的原因，或者在其中扮演重要角色，因此能對造成此類釋放的信號級聯(lián)起抑制作用的化合物將是非常需要的。而且，由于Syk激胸在這些和其它受體信號級聯(lián)中扮演關(guān)鍵角色，對Syk激脆能起抑制作用的化合物同樣也是人們所渴望得到的。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供新穎的2，4-嘧啶二胺化合物，該類化合物，正如以下更詳細的討論所示，具有眾多的生物活性。該類化合物通常包含具有下列結(jié)構(gòu)及編號慣例的2，4-嘧啶二胺“核心”:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示2，4-嘧啶二胺化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療或者預(yù)防自體免疫性疾病與/或與其相關(guān)的-一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向患有自體免疫性疾病，或者有罹患自體免疫性疾病風險的人投予有效劑量的結(jié)構(gòu)式(I)所示2，4-嘧啶二胺化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中L1和L2各自獨立選自以下基團:一直接鍵、亦可被-一個或多個相同或不同的R9基取代之(C1-C3)烷二基和亦可被-一個或多個相同或不同的R9基取代之1-3員雜烷二基，其中: R9系選自以下基團:(C1-C3)燒基、-0Ra、-C(O)0Ra、亦可被一個或多個相同或不同的鹵素取代之(C5-C10)芳基、亦可被一個或多個相同或不同的鹵素取代之苯基、亦可被一個或多個相同或不同的鹵素取代之5-10員雜芳基和亦可被-一個或多個相同或不同的鹵素取代之6員雜芳基；及Ra如權(quán)利要求1中所定義。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中L1和L2各自獨立選自以下基團:伸甲基，伸乙基和伸丙基，其各亦可被R9基單取代。
4.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R9基系選自以下基團:-0Ra、-C(O)ORa'鹵苯基和4-鹵苯基，其中Ra如權(quán)利要求1中所定義。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R6為氫。
6.如權(quán)利要求1或5所述的用途，其中R5系選自以下基團:陰電性基、鹵基、-F、-CN、-N02、-C(O) Ra、-C(0)0Ra、-C(0)CF3、-C(O)OCF3' (Cl-C3)鹵烷基、(Cl-C3)全鹵烷基(C1-C3)鹵烷氧基、(C1-C3)全鹵烷氧基、-OCF3和-CF3。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中L1或L2之至少一個為直接鍵。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其中2，4-嘧啶二胺化合物系為具有以下結(jié)構(gòu)(Ia)之化合物:
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R2系選自以下基團:苯基、萘基、5-10員雜芳基、苯并二惡烷基、1，4-苯并二惡烷-(5或6)-基、苯并二惡茂基、1，3-苯并二惡茂-(4或5)-基、苯并惡嗪基、1,4-苯并惡嗪-(5，6，7或8)-基、苯并惡唑基、1，3-苯并惡唑基-(4，5，6或7)-基、苯并吡喃基、苯并吡喃-(5, 6，7或8)-基、苯并三唑基、苯并四唑-(4, 5，6或7) -基、I, 4-苯并惡嗪基-2-酮、I, 4-苯并惡嗪-(5，6，7或8)-基-2-酮、2H-1，4-苯并惡嗪基-3 (4H)-酮、2H-1, 4-苯并惡嗪-(5, 6，7或8)-基-3 (4H)-酮、2H-1，3-苯并惡嗪基-2，4 (3H) - 二酮、2H-1, 3-苯并惡嗪-(5，6，7或8)-基-2，4 (3H) -二酮、苯并惡唑基-2-酮、苯并惡唑-(4，5, 6或7)-基-2-酮、二氫熏草基、二氫熏草-(5，6，7或8)-基、I,2-苯并吡喃酮基、1，2-苯并吡喃酮-(5，6，7或8)-基、苯并吡喃基、苯并呋喃-(4，5，6或7)-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃-(4，5，6或7)-基、吲哚基，吲哚-(4，5，6或7)-基、吡咯基和吡咯-(I或2)-基，并亦可被一個或多個相同或不同的R8基取代，其中R8如權(quán)利要求I中所定義。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R2及/或R4各自獨立為選自下列之雜芳基:
11.如權(quán)利要求10所述的用途,其中R2和R4相同。
12.如權(quán)利要求10或11所述的用途，其中R35各自獨立選自以下基團:氫、Rd、-NRCRC\ -(CH2)ffl-NRcRc, -C(O)NRcRc' - (CH2) m_C (O) NRCRC、-C(O) ORd、-(CH2)m-C(O)ORd和-(CH2)m-OR'其中m、Rc和Rd如權(quán)利要求1所定義者。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中各m為I。
14.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R2亦可為被取代之雜芳基，該雜芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接至分子之其余部分。
15.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R4亦可為被取代之雜芳基，該雜芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接至分子之其余部分。
16.如權(quán)利要求8所述的用途，其中R2和/或R4各自為亦可被一個、兩個或三個R8取代的苯基，R8如權(quán)利要求1中所述。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中R2和R4各自為相同或不同的亦可被取代之苯基。
18.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基被單取代。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中R8取代基系位于鄰位、間位或?qū)ξ晃恢谩?br> 20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中R8系選自以下基團:(Cl-ClO)烷基、(Cl-ClO)支鏈烷基、_0Rd、-O- ( CH2) m-NRcR% -O-C (O) NRCR% -O- (CH2) -C (0) NRCR% -O-C (0) 0Ra、-0- (CH2)m-C(0) 0R\ -O-C(NH)NReR^ -0-(CIi2) m-C (■) NReRe、-NH-(CIi2) m-NReRe、-NH-C (0) NRcRc和-NH-(CH2)m-C(O) NRcRc,其中m、Ra、Rc和Rd如權(quán)利要求1中所定義。
21.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基為二取代苯基。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中R8取代基位于2，3-;2，4- ;2，5- ;2，6- ;3，4-;或3，5-位。
23.如權(quán)利要求21所述的用途，其中R8各自獨立選自以下基團:(Cl-ClO)烷基、(Cl-ClO)支鏈烷基、亦可被.一個或多個相同或不同的Ra和Rb基團所取代的-0Ra、-0-(CH2)m-NRcRc、- O-C(O) NRcRc、-O- (CH2),-C(O) NRcRc、-O-C (O) ORa、-O- (CH2)m_C(O) ORa、-O-C (NH)NRcRc、—O— (CIi2) m—C (NIi) NRcRc、—NH— (CH2) m—NRcRc、—Nil—C (0) NRcRc 和—NH— (CH2) m—C (0) NRcRc,其中m、R\ Rb和If如權(quán)利要求1所定義。
24.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基為三取代苯基。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其中R8取代基位于2，3，4;2，3，5 ;2，3，6 ;2，4，5 ；2，4，6 ;2，5,6 ;或 3，4，5 位。
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中R8各自獨立選自以下基團，g卩:(Cl-C10)烷基、(Cl-ClO)支鏈烷基、亦可被一個或多個相同或不同的Ra^Rb基取代之_0Ra、-O-(CH2)m-NRcR\ - O-C(O)NRcRc、-O-(CH2) -C(O)NRcRc、-O-C(O)ORa、-O-C(NH)NRcRc、-O-(CH2),-C(O)0Ra、-0- (CII2)m - C (NIi) NRcRc、—NH— (CIi2)m—NRCRC、—NH—C (0) NRcRc 和—NH— (CIi2)m—C (0) NRCR% 其中m、R\ Rb和f如權(quán)利要求1所定義。
27.如權(quán)利要求24所述的用途，其中三取代之苯基具有以下分子式:
28.如權(quán)利要求17所述的用途，其中R2和R4相同。
29.如權(quán)利要求8所述的用途，其結(jié)構(gòu)如以下結(jié)構(gòu)式(Ib)所示:
30.如權(quán)利要求29所述的用途，其中R11、R12、R13和R14各自為氫。
31.如權(quán)利要求29所述的用途，其中R12和R13各自為氫。
32.如權(quán)利要求8所述的用途，其中的2，4-嘧啶二胺化合物為一種具有以下結(jié)構(gòu)式(Ic)結(jié)構(gòu)的化合物:
33.如權(quán)利要求32所述的用途，其中R4為亦可被取代之雜芳基。
34.如權(quán)利要求32所述的用途，其中R8為-O-CH2-C(O)_NHCH3。
35.一種如權(quán)利要求1所述的用途,其中2，4-嘧啶二胺化合物為結(jié)構(gòu)式(Id)所示之化合物:
36.如權(quán)利要求37所述的用途，其中當R15為鹵素或硝基時，則R2不為3，4，5-三(C1-C6)烷氧基苯基。
37.如權(quán)利要求38所述的用途，其中R15選自以下基團:-CN、-NC、-NO2、鹵素、-F、(Cl-C3)鹵烷基、(Cl-C3)全鹵烷基、(Cl-C3)氟烷基、(Cl-C3)全氟烷基、-CF3、(Cl-C3)鹵燒氧基、(C1-C3)全齒焼氧基、(C1-C3)氣煉氧基、(C1-C3)全氣燒氧基和-0CF3。
38.如權(quán)利要求39所述的用途，其中R15選自鹵素、Br、F、-CF3和_N02。
39.如權(quán)利要求1所述的用途，其中2，4-嘧啶二胺化合物選自以下一組化合物，即:R921302、R926891、R940323、R940347 和 R921303。
40.如權(quán)利要求1-39任何-一項所述的用途，所述方法中，以藥物組合物的形式給予所述化合物，所述組合物包含所述化合物和藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
41.如權(quán)利要求1-39任何一項所述的用途,所述藥物用于治療。
42.如權(quán)利要求1-39任何一項所述的用途，其中治療對象是人。
43.如權(quán)利要求1-39任何-一項所述的用途，其中自體免疫疾病系選自以下.-組通常被稱為單器官或者單細 胞類型自體免疫性疾病以及往往被稱為周身性自體免疫性疾病的自體免疫疾病。
44.如權(quán)利要求43所述的用途，其中自體免疫性疾病選自以下一組疾病，包括橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血的自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏綜合征、自體免疫性血小板減少、交感性眼炎、Graves氏病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎和膜性腎小球病變。
45.如權(quán)利要求43所述的用途，其中自體免疫性疾病選自以下一組疾病，包括:周身性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、Sjogren氏綜合征、Reiter氏綜合征、多發(fā)性皮炎-皮肌炎、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多發(fā)性硬化和大皰性類天皰瘡。
46.如權(quán)利要求43所述的用途,其中自體免疫性疾病是周身性紅斑狼瘡。
47.如權(quán)利要求43所述的用途，其中自體免疫性疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎。
48.如權(quán)利要求43所述的用途，其中自體免疫性疾病是多發(fā)性硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明提供以2,4-嘧啶二胺類化合物治療和預(yù)防自體免疫性疾病，以及治療、預(yù)防與改善與此類疾病相關(guān)的癥狀的方法。可以用此類化合物治療或者預(yù)防的自體免疫性疾病的具體離子包括類風濕性關(guān)節(jié)炎與/或其相關(guān)癥狀、周身性紅斑狼瘡與/或其相關(guān)癥狀、以及多發(fā)性硬化癥與/或其相關(guān)癥狀。
文檔編號A61P37/00GK103169708SQ20131006055
公開日2013年6月26日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者R·辛格, A·阿加德, D·G·帕顏, J·克羅格, H·凱姆, C·賽爾維恩, H·李, S·伯漢米迪帕提 申請人:里格爾藥品股份有限公司