吡咯并苯并二氮雜卓及其偶聯(lián)物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】一種式(A)的偶聯(lián)物：虛線(xiàn)表示在C1和C2或C2和C3之間可選地存在雙鍵；R2獨(dú)立地選自H、OH、＝O、＝CH2、CN、R、OR、＝CH-RD、＝C(RD)2、O-SO2-R、CO2R和COR，并且可選地進(jìn)一步選自鹵素或二鹵素；其中RD獨(dú)立地選自R、CO2R、COR、CHO、CO2H和鹵素；R6和R9獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和鹵素；R7獨(dú)立地選自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和鹵素；Y選自單鍵和式A1或A2的基團(tuán)：其中N顯示了該基團(tuán)結(jié)合至PBD部分的N10的部位；RL1和RL2獨(dú)立地選自H和甲基，或者與它們結(jié)合的碳原子一起形成亞環(huán)丙基；CBA表示細(xì)胞結(jié)合劑；Q獨(dú)立地選自O(shè)、S和NH；R11為H或R或，其中Q是O、SO3M，其中M是金屬陽(yáng)離子；R和R’各自獨(dú)立地選自可選取代的C1-12烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基，并且可選地涉及基團(tuán)NRR’，R和R’與它們附連的氮原子一起形成可選取代的4-、5-、6-、或7-元雜環(huán)；其中R12、R16、R19和R17分別如針對(duì)R2、R6、R9和R7的定義；其中R”是C3-12亞烷基，其鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、S、N(H)、NMe和/或芳香環(huán)如苯或吡啶中斷，所述環(huán)是可選取代的；X和X’獨(dú)立地選自O(shè)、S和N(H)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡咯并苯并二氮雜卓及其偶聯(lián)物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)，特別是具有不穩(wěn)定的NlO保護(hù)基團(tuán)(為細(xì)胞結(jié)合劑接頭形式)的吡咯并苯并二氮雜卓。
【背景技術(shù)】
[0002]吡咯并苯并二氮雜卓
[0003]一些吡咯并苯并二氮雜卓(PBD)具有識(shí)別并結(jié)合特定DNA序列的能力；優(yōu)選的序列是PuGPu。在1965年發(fā)現(xiàn)了第一種PBD抗腫瘤抗生素氨茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795 (1965) ；Leimgruber 等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793 (1965))。此后，已經(jīng)報(bào)道了大量天然存在的PBD，并且針對(duì)各種類(lèi)似物已經(jīng)開(kāi)發(fā)了超過(guò)10種合成路線(xiàn)(Thurston等人，Chem.Rev.1994, 433-465 (1994)；Antonow, D.和 Thurston, D.E.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。家族成員包括阿比霉素(abbeymycin) (Hochlowski 等人,J.Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素(Konishi等人，J.Antibiotics, 37，200-206 (1984))、DC-81 (日本專(zhuān)利 58-180487 ；Thurston 等人,Chem.Brit., 26, 767-772(1990) ；Bose 等人，Tetrahedron,48，751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto 等人，J.Antibiotics, 33，665-667(1980))、新茴霉素 A 和 B(Takeuchi 等人，J.Antibiotics, 29，93-96 (1976))、porothramycin(Tsunakawa 等人，J.Antibiotics, 41，1366-1373 (1988))、prothracarcin (Shimizu 等人，J.Antibiotics,29，2492-2503 (1982) ；Langley和 Thurston, J.0rg.Chem., 52, 91-97 (1987)) > 西班米星(DC-102) (Hara 等人，J.Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh 等人，J.Antibiotics, 41，1281-1284 (1988))、西伯利亞霉素(Leber 等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993 (1988))和托馬霉素(Arima 等人，J.Antibiotics, 25，437-444 (1972))。PBD 具有通式結(jié)構(gòu):
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式(A)的偶聯(lián)物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶聯(lián)物，其中Ru和儼均為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶聯(lián)物，其中Ru和儼均為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的偶聯(lián)物，其中Ru和儼中的一個(gè)是H而另一個(gè)是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中Y是單鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中Y是:
7.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中Y是:
8.根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R9和R19是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R6和R16是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R7和R17均為OR7a，其中R7a是可選取代的Cu烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的偶聯(lián)物，其中R7a是Me。
12.根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中X是O。
13.根據(jù)權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R11是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中在每個(gè)單體單元中的C2和C3之間具有雙鍵。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的偶聯(lián)物，其中R2和R12獨(dú)立地選自H和R。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的偶聯(lián)物，其中R2和R12獨(dú)立地是R。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的偶聯(lián)物，其中R2和R12獨(dú)立地是可選取代的C5_2(l芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R2和R12獨(dú)立地選自=O、=CH2,= CH-R1^P= C (Rd) 2。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的偶聯(lián)物，其中R2和R12是=CH2。
20.根據(jù)權(quán)利要求1~19中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中R"是C3亞烷基或C5亞烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1~20中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，其中所述細(xì)胞結(jié)合劑是抗體或其活性片段。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的偶聯(lián)物，其中所述抗體或抗體片段是腫瘤相關(guān)抗原的抗體或抗體片段。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的偶聯(lián)物，其中所述抗體或抗體片段是結(jié)合至選自(I)~(36)中的一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或細(xì)胞表面受體的抗體: (1)BMPRlB (骨形態(tài)生成蛋白受體類(lèi)型IB)；
(2)E16(LAT1、SLC7A5)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原)；
(4)0772P(CA125、MUC16)； (5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核細(xì)胞強(qiáng)化因子、間皮素)；(6)Napi3b(NAP1-3B、NPTIIb,SLC34A2、溶質(zhì)載體家族34 (磷酸鈉)，成員2、II型鈉依賴(lài)性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體3b)；
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG, Semaphorin5b Hlog、sema結(jié)構(gòu)域、七凝血酶敏感蛋白重復(fù)(I型和I型-樣)、跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短胞質(zhì)域、(Semaphorin)5B)；
(8)PSCAhlg(2700050C12Rik, C530008016Rik、 RIKEN cDNA2700050C12, RIKENcDNA2700050C12 基因)； (9)ETBR (內(nèi)皮素B型受體)； (10)MSG783(RNF124、假定蛋白FLJ20315)；
(11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相關(guān)基因 1、前列腺癌癥相關(guān)蛋白1、前列腺六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白)； (12)TrpM4 (BR22 450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道，亞家族M，成員4)； (13)CRIPTO (CR、CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl、畸胎癌衍生生長(zhǎng)因子); (14)CD21(CR2(補(bǔ)體受體2)或C3DR(C3d/愛(ài)潑斯坦_巴爾病毒受體)或Hs73792)； (15)CD79b(CD79B、CD79P、IGb(免疫球蛋白相關(guān) β )、B29)； (16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含有SH2 結(jié)構(gòu)域的磷酸酶錨定蛋白 la)、SPAPIB,SPAP1C)；
(17)HER2；
(18)NCA；
(19)MDP；
(20)IL20Ra； (21)短蛋白聚糖；
(22)EphB2R；
(23)ASLG659；
(24)PSCA；
(25)GEDA； (26)BAFF-R((B細(xì)胞活化因子受體、BLyS受體3、BR3)； (27)CD22 (B細(xì)胞受體CD22-B同種型); (28)CD79a(CD79A、CD79a、免疫球蛋白相關(guān)a)； (29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受體I)； (30)HLA-DOB(MHC II類(lèi)分子的β亞基(Ia抗原))； (31)Ρ2Χ5(嘌呤型受體Ρ2Χ配體門(mén)控離子通道5)；
(32)CD72 (B 細(xì)胞分化抗原 CD72、Lyb-2)； (33)LY64(淋巴細(xì)胞抗原64(RP105)、富含亮氨酸重復(fù)(LRR)家族的I型膜蛋白); (34)FcRHl (Fe受體樣蛋白I)； (35)IRTA2 (免疫球蛋白超家族受體易位相關(guān)2);和 (36)TENB2(假定的跨膜蛋白聚糖)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的偶聯(lián)物，其中所述抗體或抗體片段是半胱氨酸工程化抗體。
25.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求24所述的偶聯(lián)物，其中所述抗體或抗體片段是結(jié)合至ErbB受體的抗體。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的偶聯(lián)物，其中所述抗體是曲妥珠單抗。
27.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求24所述的偶聯(lián)物，其中Ab是抗-HER2、抗-Steapl或抗-CD22抗體。
28.根據(jù)權(quán)利要求21所述的偶聯(lián)物，其中藥物⑶至抗體(Ab)的藥物負(fù)載(P)為I~約8的整數(shù)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的偶聯(lián)物，其中P是1、2、3或4。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的偶聯(lián)物，包含抗體-藥物偶聯(lián)物化合物的混合物，其中在所述抗體-藥物偶聯(lián)物化合物的混合物中，每個(gè)抗體的平均藥物負(fù)載為約2~約5。
31.根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，用于治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物，用于治療受試者的增殖性疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的偶聯(lián)物，其中所述疾病是癌癥。
34.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物、藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含治療有效量的化療劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物在制備用于治療受試者的增殖性疾病的藥物中的用途。
37.一種治療癌癥的方法，包含向患者給予根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中向所述患者給予化療劑連同所述偶聯(lián)物。
39.根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物用于在靶位置提供式(B)的化合物及其鹽和溶劑化物的用途:
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中所述靶位置是增殖的細(xì)胞群。
41.根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物用于在靶位置提供式(C)的化合物及其鹽和溶劑化物的用途:
42.一種式(E)的化合物及其鹽和溶劑化物:
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其為:

44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其為:
45.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1~30中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物的方法，所述方法包含以下步驟:使細(xì)胞結(jié)合劑與根據(jù)權(quán)利要求42~44中任一項(xiàng)中定義的化合物(D)反應(yīng)。
46.一種制造的物品，包含根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物；容器；以及指示所述藥物組合物能夠用于治療癌癥的包裝說(shuō)明書(shū)或標(biāo)簽。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK103987407SQ201280061459
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】約翰·A·弗呂加勒, 珍妮特·L·貢斯納爾托斯特, 托馬斯·皮洛, 菲利普·威爾遜·霍華德, 盧克·馬斯特森 申請(qǐng)人:斯皮羅根有限公司, 健泰科生物技術(shù)公司