用于治療病毒感染的嘌呤衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的嘌呤衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療病毒感染中的用途。
【專利說明】用于治療病毒感染的嘌呤衍生物
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及嘌呤衍生物、用于制備它們的方法、藥物組合物、以及它們在治療病毒 感染中的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及嘌呤衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性病癥中的用途，由此涉及 toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動作用。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白質(zhì)，其特征在于一種 細(xì)胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域以及包含一個保守區(qū)域的細(xì)胞質(zhì)延伸。先天免疫系統(tǒng)可以經(jīng)由 在某些類型的免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)的這些TLR來識別病原體相關(guān)分子模式。外來病 原體的識別活化了細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及在吞噬細(xì)胞上的共刺激分子的上調(diào)。這導(dǎo)致T細(xì)胞 行為的調(diào)節(jié)。
[0003] 估計大部分哺乳動物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在人 類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLR1至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動物物種中發(fā)現(xiàn) 許多它們的等價型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價型并不存在于所有哺乳動物中。 例如，一種編碼類似于人類中TLR10的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出過 去在某位點被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達(dá)TLR11、TLR12、以及TLR13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達(dá)尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其他的非哺乳動 物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中發(fā) 現(xiàn)）所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對于toll樣受體的綜述參見例如以下雜志論文：霍夫曼*J. A. (Hoffmann, J. A.)， 自然（Nature)，426,第 33-38 頁，2003。
[〇〇〇5] 先前已經(jīng)描述了指示對Toll樣受體有活性的化合物，如W02006/117670中的嘌呤 衍生物、W098/01448和W099/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W02009/067081中的嘧啶。
[0006] 然而，存在一種對于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物的強(qiáng)烈需要，這些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技術(shù) 的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩(wěn)定性、更高的溶解性、以 及改進(jìn)的安全性。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明提供多種具有化學(xué)式（I)的化合物
【權(quán)利要求】
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有化學(xué)式（I)的化合物，其中&是選自下組，該組包括咪 唑基、吡唑基或吡啶基，其中每一個是可任選地由一個或多個獨立地選自以下各項的取代 基取代：?'素、輕基、Ci_ 6燒基、Q_4燒氧基或C3_6環(huán)燒基。
3. -種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一 種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋 劑或載體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，用于用作一種藥劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑化物或多晶型物，或根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，用于在治療其中涉及TLR7調(diào) 節(jié)的病癥中使用。
【文檔編號】A61K31/522GK104066733SQ201280054925
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月9日
【發(fā)明者】J-F.邦范蒂, F.M.M.杜布雷特, W.埃布雷奇特斯, J.M.C.方蒂, D.C.麥戈旺, P.米勒, P.J-M.B.拉博伊斯森 申請人:愛爾蘭詹森研發(fā)公司